阿奇霉素作为免疫调节剂的机制（重症医学科）-p课件.ppt

1、阿奇霉素作为免疫调节剂的机制和最新临床应用文献复习1ppt课件内容阿奇霉素作为免疫调节剂的机制；阿奇霉素对肺炎中的炎症模式的影响；阿奇霉素预防COPD的急性加重；阿奇霉素预防支气管扩张的进行加重；阿奇霉素预防哮喘的进行加重；阿奇霉素在慢性肺部疾病中长期使用的不良反应；总结。2ppt课件阿奇霉素：作用机制和临床应用的联系Pharmacology &Therapeutics (2014)3ppt课件阿奇霉素对细胞信号通路的影响Pharmacology &Therapeutics (2014)阿奇霉素渗透进入细胞膜的双分子层，稳定细胞膜，减少细胞膜的流动性；脂质重构导致信号通路的调整，特别是MAPK

2、 激酶，例如 ERK1/2（可能涉及Rac-1) 随后导致转录因子包括AP-1和NFB活性的抑制；抑制溶酶体酶释放和最初中性白细胞的氧化爆发；阿奇霉素连接到VCP ，聚集在溶酶体中，调节MPR酶和脂质运输；高浓度的阿奇霉素诱导细胞凋亡。4ppt课件阿奇霉素的免疫调节、抗菌和抗病毒特性的总结Lancet Respir Med 20145ppt课件阿奇霉素对感染和慢性炎症的可能时间过程Pharmacology &Therapeutics (2014)6ppt课件肺炎中的炎症模式和抗生素治疗Lorenzo et al. Respiratory Research (2015) 16:157ppt课件在

3、NCAP 组中用和不用大环内酯治疗时，BAL中的细胞因子水平差异Lorenzo et al. Respiratory Research (2015) 16:158ppt课件在NCAP和CAP组中用和不用大环内酯治疗时血液中的细胞因子水平差异Lorenzo et al. Respiratory Research (2015) 16:159ppt课件阿奇霉素预防COPD的急性加重N Engl J Med 2011;365:689-9810ppt课件筛选、随机和随访N Engl J Med 2011;365:689-9811ppt课件患者基线的临床和人口学特征N Engl J Med 2011;36

4、5:689-9812ppt课件1年中患者从急性加重事件中脱离出来的比率N Engl J Med 2011;365:689-9813ppt课件COPD患者每人-年的急性加重比率N Engl J Med 2011;365:689-9814ppt课件结果和结论结果：1577例患者被筛选，1142例(72%)被随机分到阿奇霉素组570例（每天250mg）和对照组572例观察1年；在阿奇霉素组1年的随访率89%，对照组是90%；接受阿奇霉素治疗组第一次急性加重的中位时间 是266天(95% CI, 227 to 313) ，对照组是174天 (95% CI, 143 to 215) (P0.001)；阿

5、奇霉素组每人-年急性加重的频率是1.48，对照组是1.83 (P = 0.01), 阿奇霉素组每人-年急性加重的风险比0.73 (95% CI, 0.63 to 0.84; P0.001)；圣乔治呼吸问卷评分 (在0-100范围耐,分数越低提示有较好的功能)提示阿奇霉素组比对照组有较好的改善 (SD减少2.812.8 vs.0.611.4, P = 0.004)，阿奇霉素组超出4单位最低临床重要差异的百分比是 43%，对照组是 36% (P = 0.03)；阿奇霉素组心脏事件比对照组更多 (25% vs. 20%, P = 0.04)。结论：在选择性COPD患者中，阿奇霉素作为常规治疗1年，减

6、少了急性加重的频率，改善了生活质量，但是在较小范围内增加了心脏事件。N Engl J Med 2011;365:689-9815ppt课件在COPD和气管切开患者中长期阿奇霉素的使用Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 200207目的：COPD患者和气管切开患者是急性加重和住院的高危人群，大环内酯治疗已经显示减少了中-钟COPD的急性加重。本研究评估长期阿奇霉素治疗门诊重度COPD和气道切开患者的安全性和疗效方法：多中心、随机、不控制、先导试验评估阿奇霉素500 mg ，每周3次持续6个月御标准治疗在门诊重度COPD和气道切开患者的安

7、全性和疗效。患者6个月治疗期间和6个月的跟踪期间被监测。主要结果为急性加重和住院率的减少。16ppt课件两组在3、6、9、12月后的急性加重的平均数比较两组在3、6、9、12月后的住院的平均数比较Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 200207同对照组比较，阿奇霉素组治疗3个月后显著降低了急性加重的累计数量 (p0.001)和住院率 (p0.02)；17ppt课件两组间第一次急性加重的KM存活曲线对时间比较两组间第一次因急性加重住院的KM存活曲线对时间比较虚线：标准组虚线：标准组实线：阿奇霉素组实线：阿奇霉素组虚线：标准组虚线：标准组

8、实线：阿奇霉素组实线：阿奇霉素组Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 200207同对照组比较，阿奇霉素组第一次急性加重和第一次住院的时间 K-Meier生存曲线显示显著性的减少 (log rank tes=12.14, p 0.001)(log-rank =4.09, p0.04)；18ppt课件随时间变化的活性指标改变（负数指示改善，正数指示恶化）Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 23 (2010) 200207同对照组比较，阿奇霉素组显著性的改善了生活质量19ppt课件结果和结论结果：22

9、例患者被随机分为11例阿奇霉素组和11例常规对照组。同对照组比较，阿奇霉素组治疗3个月后显著降低了急性加重的累计数量 (p0.001)和住院率 (p0.02)；同对照组比较，阿奇霉素组第一次急性加重和第一次住院的时间 K-Meier生存曲线显示显著性的减少 (log rank tes=12.14, p 0.001)(log-rank =4.09, p0.04)；同对照组比较，阿奇霉素组显著性的改善了生活质量；阿奇霉素组没有发现严重的不良反应。结论：长期阿奇霉素治疗门诊重度COPD和气道切开患者，在减少急性加重和住院率中视乎是安全和有效的，同时提高了患者的生活质量Pulmonary Pharma

10、cology & Therapeutics 23 (2010) 20020720ppt课件每天阿奇霉素的治疗反应是COPD急性加重减少的预测因素Am J Respir Crit Care Med 2014；189：1503150821ppt课件基本原理：每天阿奇霉素的使用减少了基本原理：每天阿奇霉素的使用减少了COPDCOPD的急性加重，但是长期用药的的不良反应仍不知道；的急性加重，但是长期用药的的不良反应仍不知道；目的：探讨阿奇霉素每天目的：探讨阿奇霉素每天250mg250mg加入到日常的治疗中，对加入到日常的治疗中，对COPDCOPD急性加重的那些亚型极有可能被减少和急性加重的那些亚型极有

11、可能被减少和临床的那些亚组极有可能获益临床的那些亚组极有可能获益方法：入组标准包括不可逆的气流受限和需要激素的方法：入组标准包括不可逆的气流受限和需要激素的AECOPD AECOPD 、急诊科急诊、或前一年住院治疗或需、急诊科急诊、或前一年住院治疗或需要额外氧的吸氧；要额外氧的吸氧；两组的复发事件和两组的复发事件和 累积发生率和亚组分层被分析，在亚组中复合的比例风险模型预计的治疗效果根据累积发生率和亚组分层被分析，在亚组中复合的比例风险模型预计的治疗效果根据年龄、性别、吸烟的状态、年龄、性别、吸烟的状态、 FEV1% FEV1%预计值、伴随的预计值、伴随的COPDCOPD使用的药物和氧气的使用

12、进行调整使用的药物和氧气的使用进行调整 Am J Respir Crit Care Med 2014；189：1503150822ppt课件仅用抗生素，仅用激素或同时用抗生素和激素，通过随机分组和急性加重的类型分层，在不同亚组中第一次累积发生率的差异比较阿奇霉素对预防需要抗生素和激素治疗的阿奇霉素对预防需要抗生素和激素治疗的COPDCOPD的急性加重具有最大的疗效的急性加重具有最大的疗效,P = 0.0002.,P = 0.0002.Am J Respir Crit Care Med 2014；189：1503150823ppt课件亚组中第一次急性加重的时间风险比(阿奇霉素/安慰剂)Am J

13、Respir Crit Care Med 2014；189：1503150824ppt课件测量值和主要的结果：测量值和主要的结果：阿奇霉素在减少需要抗生素和激素的阿奇霉素在减少需要抗生素和激素的AECOPDAECOPD患者的急性加重中具有最大的疗效患者的急性加重中具有最大的疗效 (n = 1,113; (n = 1,113; 累计事件累计事件分析，分析，P = 0.0002; P = 0.0002; 复发事件分析复发事件分析, P = 0.002), P = 0.002)；在性别；在性别(P = 0.75) (P = 0.75) 、慢性支气管炎的存在、慢性支气管炎的存在(P = 0.19),

14、(P = 0.19), 、相、相伴的吸入治疗伴的吸入治疗(P = 0.29), (P = 0.29), 、或氧气的使用、或氧气的使用(P = 0.23)(P = 0.23)没有差异被观察到；没有差异被观察到；年龄较大和较轻的年龄较大和较轻的COPD GOLDCOPD GOLD疾病分期同较好的治疗反应相联系疾病分期同较好的治疗反应相联系 ( (分别的分别的P = 0.02P = 0.02和和 0.04) 0.04)；在治疗和当前的吸烟间的一个显著相互作用被看见在治疗和当前的吸烟间的一个显著相互作用被看见 (P=0.03) (P=0.03) ，阿奇霉素不能减少当前吸烟者的急性加，阿奇霉素不能减少当

15、前吸烟者的急性加重重 ( (风险比率，风险比率，0.99; 95% 0.99; 95% 信任期间信任期间0.711.38; P = 0.95)0.711.38; P = 0.95)；结论：阿奇霉素对预防需要抗生素和激素治疗的结论：阿奇霉素对预防需要抗生素和激素治疗的COPDCOPD的急性加重具有最大的疗效，对于混合因素的调的急性加重具有最大的疗效，对于混合因素的调整后，在性别整后，在性别(P = 0.75)(P = 0.75)、慢性支气管炎的存在、慢性支气管炎的存在(P = 0.19)(P = 0.19)、相伴的吸入治疗、相伴的吸入治疗(P = 0.29)(P = 0.29)、或氧气的使用、或

16、氧气的使用(P (P = 0.23)= 0.23)没有差异被观察到；年龄较大和较轻的没有差异被观察到；年龄较大和较轻的COPD GOLDCOPD GOLD疾病分期的患者中较好的治疗反应被看见；疾病分期的患者中较好的治疗反应被看见；在当前吸烟患者中，我们发现几乎没有发现的治疗有效的证据。在当前吸烟患者中，我们发现几乎没有发现的治疗有效的证据。临床试验注册号临床试验注册号 (NCT0011986 and NCT00325897). (NCT0011986 and NCT00325897).Am J Respir Crit Care Med 2014；189：1503150825ppt课件阿奇霉素对

17、成人稳定的中性粒细胞性COPD的影响：双盲随机、安慰剂对照试验PLoS ONE 2014；9(8)26ppt课件背景：COPD是一个渐进性的气道炎症性疾病，其特征嗜中性粒细胞的气道炎症或支气管炎，嗜中性粒细胞的支气管炎同细菌的定植和肺功能的下降相联系，COPD的急性加重常见。尽管当前可获得的控制炎症的治疗，嗜中性粒细胞的支气管炎依然常见；本研究将阿奇霉素添加到标准治疗中，测验阿奇霉素是否能够显著性的减少气道嗜中性粒细胞、嗜中性粒细胞趋化因子 (CXCL8)的水平和细菌的负荷量；随机、双盲、安慰剂控制在稳定的嗜中性粒细胞的支气管炎的COPD患者中进行。方法：合格的患者30例被随机分到阿奇霉素每天

18、250mg组或安慰剂组共持续12周，同时进行他们标准的呼吸药物治疗；痰中的不同细胞计数、 CXCL8 和中性粒细胞弹性蛋白酶量被评估，定量细菌学被采用；严重急性加重在12周治疗期间和随后随访的14周被记录；PLoS ONE 2014；9(8)27ppt课件试验流程图PLoS ONE 2014；9(8)28ppt课件阿奇霉素中和安慰剂组痰中中性粒细胞%, IL-8 ng/mL 和总的细菌负荷比较PLoS ONE 2014；9(8)29ppt课件K-M曲线显示不同时间COPD患者没有急性加重的比率PLoS ONE 2014；9(8)30ppt课件治疗期间的不良反应PLoS ONE 2014；9(8

19、)31ppt课件结果和结论结果和结论结果：9个嗜中性粒细胞的支气管炎COPD患者有潜在的致病菌的分离和所有参加者的中位总细菌负荷量是5.226 107 cfu/mL，阿奇霉素治疗引起痰中嗜中性粒细胞的比率 、CXCL8的水平和细菌的负荷量非显著性的减少；在阿奇霉素治疗组，每人每26周平均严重急性加重率是0.33 ，安慰剂组是0.93 (发生率比 (95%CI): 0.37 (0.11,1.21), p = 0.062)；结论：在稳定嗜中性粒细胞的支气管炎COPD,添加阿奇霉素治疗显示减少了急性加重；较低了痰中嗜中性粒细胞的比率 、CXCL8的水平和细菌的负荷量。PLoS ONE 2014；9(

20、8)32ppt课件在COPD频繁急性加重的患者中阿奇霉素的维持治疗：随机、双盲、安慰剂对照试验Lancet Respir Med 2014;2: 36168背景：大环内酯耐药是一个逐渐增加的问题；那么落实用大环内酯维持治疗背景：大环内酯耐药是一个逐渐增加的问题；那么落实用大环内酯维持治疗COPDCOPD就成了一个争论性的问题。就成了一个争论性的问题。我们目标是调查上一年有我们目标是调查上一年有3 3次或更多急性加重的次或更多急性加重的COPDCOPD患者，用阿奇霉素添加到标准治疗中维持治疗时，急性患者，用阿奇霉素添加到标准治疗中维持治疗时，急性加重的频率是否有所减少；加重的频率是否有所减少；方

21、法：随机、双盲、安慰剂对照、单中心的荷兰方法：随机、双盲、安慰剂对照、单中心的荷兰2010年5月19日-20136月18日期间,1818岁明确诊断岁明确诊断COPD,COPD, 且且上一年有上一年有3 3次或更多急性加重的次或更多急性加重的COPDCOPD患者，由计算机随机随机分到接受阿奇霉素患者，由计算机随机随机分到接受阿奇霉素500mg500mg每周每周3 3次组或接受安次组或接受安慰剂组共慰剂组共1212个月；同时按照长期，低剂量强的松个月；同时按照长期，低剂量强的松(10 mg (10 mg 天天) )量被随机化分层；患者和研究者在组的分配上被量被随机化分层；患者和研究者在组的分配上被

22、掩蔽；主要终点是治疗；主要终点是治疗1212个月中个月中COPDCOPD的急性加重发生率；的急性加重发生率；临床试验注册号临床试验注册号 NCT00985244 NCT0098524433ppt课件试验流程Lancet Respir Med 2014;2: 3616834ppt课件基本特征Lancet Respir Med 2014;2: 3616835ppt课件患者从COPD急性加重事件中脱离出来的比率Lancet Respir Med 2014;2: 3616836ppt课件12个月的次要结果变量Lancet Respir Med 2014;2: 3616837ppt课件副作用的比较Lan

23、cet Respir Med 2014;2: 3616838ppt课件发现：发现：9292个患者随机分到阿奇霉素组个患者随机分到阿奇霉素组4747例，安慰剂组例，安慰剂组4545例，阿奇霉素中例，阿奇霉素中4141例例(87%) (87%) ，安慰剂组中，安慰剂组中3636例例(80%) (80%) 完成了完成了试验；试验；阿奇霉素组记录到阿奇霉素组记录到8484次，安慰剂组次，安慰剂组129129次急性加重；次急性加重；未调整的急性加重每例患者每年在阿奇霉素组是1 194 (95% CI 194 (95% CI 150250252)52)在安慰剂组是在安慰剂组是 3 322 (222 (26

24、2362397) 97) ；在校正后，与安慰剂组比较，阿奇霉素导致在校正后，与安慰剂组比较，阿奇霉素导致COPDCOPD急性加重率显著性的降低急性加重率显著性的降低 (0 (058, 95% CI 058, 95% CI 042042079; 79; p=0p=0001)001)； 阿奇霉素组中阿奇霉素组中3 3例例 (6%) (6%)和安慰剂组中和安慰剂组中5 5例例(11%)(11%)出现严重不良反应；在随访期间，最普遍的不良反应出现严重不良反应；在随访期间，最普遍的不良反应腹泻在阿奇霉素组中9例19% 19% 患者，在安慰剂组中患者，在安慰剂组中1 1例例2%2%患者患者 (9 (9vs

25、 1vs 1; p=0; p=0015).015).解释：同安慰剂比较，阿奇霉素维持治疗显著性的减少了解释：同安慰剂比较，阿奇霉素维持治疗显著性的减少了COPDCOPD的急性加重比率，因此，对于频繁急性加重亚的急性加重比率，因此，对于频繁急性加重亚型和标准治疗疗效不佳的型和标准治疗疗效不佳的COPDCOPD患者应该考虑给予阿奇霉素维持治疗。患者应该考虑给予阿奇霉素维持治疗。39ppt课件阿奇霉素用于需要住院的COPD急性加重的比利时试验（BACE） ：多中心、随机、双盲、对照试验International Journal of COPD 2016:11 68769640ppt课件方法方法/ /

26、设计：设计：COPD患者，因急性加重住院，有 每年10包的吸烟史和在前面的一年中有1次急性加重将入组在多中心、随机、双盲试验中 (NCT02135354)；在全身性激素和抗生素的标准治疗基础上，受试者将随机接受阿奇霉素或安慰剂3个月，最初每天500mg3天，然后250mg维持剂量每2天一次；主要终点是在治疗期间中治疗失败的时间 (即,随机化到最后时刻的干预)；治疗失败是一个异常的复合终点，定义为或者死亡、入住ICU或需要添加另外的全身激素或因为呼吸系统的原因增加新的抗生素，或出院后一个新的急性加重的诊断讨论：讨论：调查是否阿奇霉素在严重急性发作开始，在有限的期间和低剂量，在最高的危险间期和急性

27、事件后立即使用可能是否有效和安全；如果证明是有效和安全的，这种目标性的治疗方式可能改善严重急性加重的治疗和在最高未满足治疗需要的亚组中，将阿奇霉素在预防COPD急性发作的使用成为一种短暂干预方式。International Journal of COPD 2016:11 68769641ppt课件需要住院的COPD急性加重标准治疗方案International Journal of COPD 2016:11 68769642ppt课件排除标准International Journal of COPD 2016:11 68769643ppt课件BACE 试验研究设计International J

28、ournal of COPD 2016:11 68769644ppt课件（循证医学）执行概要AECOPD的预防：美国胸部内科医师学院和加拿大胸科协会指南CHEST 2015; 147 (4): 883 - 89345ppt课件CHEST 2015; 147 (4): 883 - 89346ppt课件26. 26. 对于中到重度对于中到重度COPDCOPD患者，在前面的患者，在前面的1 1年中尽管优化维持吸入治疗，仍有年中尽管优化维持吸入治疗，仍有1 1次或多次中度或次或多次中度或严重的严重的COPDCOPD急性加重，我们建议长期使用大环内酯维持治疗预防急性加重，我们建议长期使用大环内酯维持治疗

29、预防COPDCOPD的急性加重的急性加重 (Grade (Grade 2A) 2A) 潜在的价值和参数选择：潜在的价值和参数选择：这个推荐在这个推荐在COPDCOPD急性加重的预防上放置了高的价值；急性加重的预防上放置了高的价值；然而，临床医师处方大环内酯时需要考虑他们的个性化病人是否有可能引起然而，临床医师处方大环内酯时需要考虑他们的个性化病人是否有可能引起QT QT 间期的延间期的延长、听力的丧失和细菌耐药的可能；长、听力的丧失和细菌耐药的可能；大环内酯治疗的持续时间和正确剂量是不清楚的。大环内酯治疗的持续时间和正确剂量是不清楚的。CHEST 2015; 147 (4): 883 - 89

30、347ppt课件阿奇霉素预防非囊状纤维化支气管扩张急性加重：一个随机、双盲、安慰剂对照试验Lancet 2012; 380: 66067背景：阿奇霉素是具有抗炎和免疫调节性质的大环内酯抗生素。测验阿奇霉素减少非囊状纤维化支气管扩张患者急性加重的频率、增加肺功能和改善健康-相关的生活质量的假设；方法：在在新西兰3个中心2008年2月12日-2009年10月15日期间，采取随机、双盲、安慰剂对照试验；入组患者18岁以上, 高分辨CT定义的支气管扩张的诊断，过去一年中至少有一次需要抗生素治疗的肺部急性加重；患者1:1随机分配到接受500 mg每周3次，持续6个月的阿奇霉素组和安慰剂对照组；复合主要终

31、点是6个月治疗期间急性加重事件的发生率，支气管扩张前的FEV1的改变， St Georges呼吸问卷(SGRQ)上总分数的改变澳大利亚新西兰临床试验注册，注册号ACTRN12607000641493.48ppt课件试验方案Lancet 2012; 380: 6606749ppt课件患者从急性加重事件中脱离出来的比率Lancet 2012; 380: 66067在6个月的治疗期间中，阿奇霉素组基于基础急性加重的比率在每个患者是 059，安慰剂组每个患者是157 (率比038, 95% CI 026054; p00001)50ppt课件痰微生物在基线和治疗6月后比较Lancet 2012; 380

32、: 6606751ppt课件不良事件Lancet 2012; 380: 6606752ppt课件发现和解释发现：71例患者在阿奇霉素组,71例患者在安慰剂组；在6个月的治疗期间中，阿奇霉素组基于基础急性加重的比率在每个患者是 059，安慰剂组每个患者是157 (率比038, 95% CI 026054; p00001)支气管扩张前的FEV1与基线值比较，阿奇霉素组没有改变，安慰剂组减少004 L ，但两组间没有显著性差异 (004 L, 95% CI 003 to 012; p=0251)；SGRQ总分数的改变在阿奇霉素组 (517 units) 和安慰剂组 (192 units; diffe

33、rence 325, 95% CI 721 to 072; p=0108)间没有显著性差异。解释：阿奇霉素对预防非囊状纤维化支气管扩张患者急性加重是一个新的选项。Lancet 2012; 380: 6606753ppt课件阿奇霉素维持治疗在非囊状纤维化支气管扩张感染急性加重的影响：BAT随机对照试验JAMA. 2013;309(12):1251-1259目的：探讨阿奇霉素维持治疗成人非囊状纤维化支气管扩张的效率设计、安排和参加者：在2008年3月-2010年9月，荷兰14家医院采用随机、双盲、安慰剂对照试验，83例门诊非囊状纤维化支气管扩张的患者，在前一年中，3次或以上的下呼吸道感染干预措施：

34、阿奇霉素每天250 mg 或安慰剂治疗12个月主要结果：在治疗12个月期间，感染急性加重的数量；次要结果：包括肺功能、痰细菌学、炎症标志物、不良反应、症状积分和生活质量54ppt课件研究流程JAMA. 2013;309(12):1251-125955ppt课件治疗组治疗1年后急性加重频率和次要结果JAMA. 2013;309(12):1251-1259在阿奇霉素组中急性加重的中位数是0 (四分位差 IQR, 0-1),在安慰剂组中是2 (IQR, 1-3) (P.001)，32例 (80%)组vs 20 (46%)阿奇霉素组中个人至少有1次急性加重 (风险比, 0.29 95% CI, 0.1

35、6-0.51)。56ppt课件患者从支气管扩张急性加重事件中脱离出来的比率JAMA. 2013;309(12):1251-125912个月治疗期间，阿奇霉素组有较低的感染性急性加重发生率。57ppt课件结果和结论结果：43例患者Results (52%)接受阿奇霉素， 40例患者 (48%)减少安慰剂 ；研究的折点，在阿奇霉素组中急性加重的中位数是0 (四分位差 IQR, 0-1),在安慰剂组中是2 (IQR, 1-3) (P.001)，32例 (80%)组vs 20 (46%)阿奇霉素组中个人至少有1次急性加重 (风险比, 0.29 95% CI, 0.16-0.51)；在一个混合模型模型分

36、析中， 2组间随着时间的不同FEV1 改变不同 (F1,78.8 =4.085, P=.047), 阿奇霉素组每3个月增加1.03%，安慰剂组每3月 0.10% ；胃肠道不良反应发生在40%的阿奇霉素组和5% 安慰剂组中； (相对风险, 7.44 95% CI, 0.97-56.88 对于腹痛）和8.36 95% CI, 1.10-63.15对于腹泻)，但是不需要中断研究治疗 ；在阿奇霉素治疗的个体中，大环内酯的耐药率是88%，安慰剂组中是26% 。结论：在成人非囊状纤维化支气管扩张患者中，同安慰剂组比较，每天使用阿奇霉素12个月有较低比率的感染性急性加重，有较好的生活治疗和可能影响生存率，尽

37、管抗生素耐药的影响需要被考虑。JAMA. 2013;309(12):1251-125958ppt课件阿奇霉素对严重哮喘中急性加重的预防：多中心、随机、双盲对照组试验Brusselle GG, et al. Thorax 2013;68:322329背景：背景：严重哮喘患者增加了急性加重和下呼吸道感染的风险严重哮喘患者增加了急性加重和下呼吸道感染的风险 (LRTI) (LRTI)；严重哮喘具有异质性，包含嗜酸性和非嗜酸性严重哮喘具有异质性，包含嗜酸性和非嗜酸性 ( (主要是嗜中性粒细胞主要是嗜中性粒细胞) ) 粒细胞表型，具有嗜中性粒细胞气道粒细胞表型，具有嗜中性粒细胞气道疾病的患者可能会得益于

38、大环内酯抗生素；疾病的患者可能会得益于大环内酯抗生素；方法：方法：在易发生严重哮喘急性加重的患者中进行随机、双盲、安慰剂对照试验，受试者接受低剂量的阿奇霉素在易发生严重哮喘急性加重的患者中进行随机、双盲、安慰剂对照试验，受试者接受低剂量的阿奇霉素250mgqd (n=55) 250mgqd (n=55) 或接受安慰剂或接受安慰剂(n=54) (n=54) 作为吸入激素和长效作为吸入激素和长效22受体激动剂的添加治疗受体激动剂的添加治疗6 6个月；个月；主要结果是在主要结果是在2626周治疗期间，严重急性加重和需要抗生素治疗周治疗期间，严重急性加重和需要抗生素治疗LRTILRTI的比率；第二的疗

39、效结果包括肺功、哮的比率；第二的疗效结果包括肺功、哮喘控制问卷喘控制问卷(ACQ)(ACQ)和哮喘生活质量问卷的得分和哮喘生活质量问卷的得分(AQLQ)(AQLQ)；59ppt课件入组病人的数量和流程Brusselle GG, et al. Thorax 2013;68:32232960ppt课件在研究期间的主要终点按照亚组（阿奇霉素或安慰剂）分析，摆按照亚组（阿奇霉素或安慰剂）分析，摆脱了脱了2626周主要终点的非嗜酸性粒细胞严重周主要终点的非嗜酸性粒细胞严重哮喘患者的比例哮喘患者的比例 ( (定义为呼出气中一氧化氮定义为呼出气中一氧化氮水平低于正常人的上限和血嗜酸性粒细胞水平低于正常人的上

40、限和血嗜酸性粒细胞200/ml)200/ml) 在非嗜酸性粒细胞哮喘中，阿奇霉素显著在非嗜酸性粒细胞哮喘中，阿奇霉素显著性的减少至少一个主要终点的患者数量，性的减少至少一个主要终点的患者数量，阿奇霉素治疗患者阿奇霉素治疗患者(9 of 27 (33%) (9 of 27 (33%) 对着安慰对着安慰剂治疗患者剂治疗患者18 of 29 (62%)18 of 29 (62%) ，相对风险，相对风险0.54, 0.54, 95% CI 0.29 to 0.98, p=0.037)95% CI 0.29 to 0.98, p=0.037)。Brusselle GG, et al. Thorax 20

41、13;68:32232961ppt课件结果：结果：在在6 6个月期间主要终点个月期间主要终点(PEPs)(PEPs)在两个治疗组间没有显著性差异，阿奇霉素组中每人在两个治疗组间没有显著性差异，阿奇霉素组中每人 0.75 PEPs (95% CI 0.75 PEPs (95% CI 0.55 to 1.01) 0.55 to 1.01) 对着安慰剂组中每人对着安慰剂组中每人0.81 PEPs (95% CI 0.61 to 1.09) (p=0.682)0.81 PEPs (95% CI 0.61 to 1.09) (p=0.682)；按照炎症表型进行预先定义的亚组分析，按照炎症表型进行预先定义

42、的亚组分析，非嗜酸性粒细胞严重哮喘的患者中，同安慰剂组比较，阿奇非嗜酸性粒细胞严重哮喘的患者中，同安慰剂组比较，阿奇霉素组同显著低的霉素组同显著低的PEPsPEPs比率相联系比率相联系 ( (血中嗜酸性粒细胞血中嗜酸性粒细胞200/ml): 0.44 PEPs (95% CI 0.25 to 0.78) 200/ml): 0.44 PEPs (95% CI 0.25 to 0.78) 对着对着1.03 PEPs (95% 1.03 PEPs (95% CI 0.72 to 1.48) (p=0.013)CI 0.72 to 1.48) (p=0.013)；阿奇霉素显著性的改善阿奇霉素显著性的改

43、善AQLQ AQLQ 评分，评分，但两组间但两组间ACQACQ评分和肺功能没有显著性差异；评分和肺功能没有显著性差异；阿奇霉素耐受性良好，但是同口咽部增加的大环内酯耐药的链球菌状况相联系。阿奇霉素耐受性良好，但是同口咽部增加的大环内酯耐药的链球菌状况相联系。结论：阿奇霉素不减少严重哮喘急性加重和严重哮喘患者中结论：阿奇霉素不减少严重哮喘急性加重和严重哮喘患者中LRTILRTI的比率；然而阿奇霉素治疗的比率；然而阿奇霉素治疗 非嗜酸性粒细胞严重哮喘的患者中显著性减少了非嗜酸性粒细胞严重哮喘的患者中显著性减少了PEPPEP比率。比率。Brusselle GG, et al. Thorax 2013

44、;68:32232962ppt课件阿奇霉素对1-3岁儿童中哮喘样症状发作的作用：随机、双盲、安慰剂对照试验Lancet Respir Med 2016;4: 192663ppt课件背景：背景：细菌和病毒等同的幼儿中哮喘样症状的急性发作的危险相联系，提示抗生素可能作为治疗哮喘样症状的急性发作的一种方细菌和病毒等同的幼儿中哮喘样症状的急性发作的危险相联系，提示抗生素可能作为治疗哮喘样症状的急性发作的一种方式；式；目标是评估阿奇霉素在幼儿中哮喘样症状的急性发作期间的疗效，假设阿奇霉素减少有症状期间的持续时间；目标是评估阿奇霉素在幼儿中哮喘样症状的急性发作期间的疗效，假设阿奇霉素减少有症状期间的持续时

45、间；方法：方法：随机、双盲、安慰剂对照试验；招募年龄随机、双盲、安慰剂对照试验；招募年龄1-31-3岁幼儿，这些幼儿曾经在哥本哈根前瞻性哮喘研究被诊断为反复发生哮喘样岁幼儿，这些幼儿曾经在哥本哈根前瞻性哮喘研究被诊断为反复发生哮喘样症状；至少持续症状；至少持续3 3天的哮喘样症状的每个片段被随机分派到天的哮喘样症状的每个片段被随机分派到3 3天过程，每天天过程，每天10 mg/kg10 mg/kg阿奇霉素口服溶液或安慰剂阿奇霉素口服溶液或安慰剂 ；每个片段被计算机随机分派，独立于前面的治疗，在儿童每个片段被计算机随机分派，独立于前面的治疗，在儿童3 3岁之前，研究者和儿童被双盲，贯穿数据验证和

46、分析阶段；岁之前，研究者和儿童被双盲，贯穿数据验证和分析阶段；主要结果是在治疗后呼吸片段的持续时期，通过每天的日记和普瓦松回归分析复核；主要结果是在治疗后呼吸片段的持续时期，通过每天的日记和普瓦松回归分析复核；临床试验注册号临床试验注册号NCT01233297.NCT01233297.Lancet Respir Med 2016;4: 192664ppt课件试验流程Lancet Respir Med 2016;4: 192665ppt课件在干预和临床相关措施的影响改变后，麻烦肺症状发作的持续时间Lancet Respir Med 2016;4: 192666ppt课件阿奇霉素治疗后麻烦肺症状发

47、作的持续时间比较阿奇霉素不同治疗时间后对麻烦症状发作的持续时间影响Lancet Respir Med 2016;4: 192667ppt课件发现：发现：20102010年年11 11月月1717日日-2014-2014年年1 1月月2828日期间，在日期间，在7272例儿童中例儿童中158158例哮喘样发作片段，随机分派例哮喘样发作片段，随机分派7979次次（50%50%）到阿奇霉素，）到阿奇霉素，7979次（次（50%50%）到安慰剂；）到安慰剂；在治疗后这个片段的平均持续时间，在接受阿奇霉素的儿童是在治疗后这个片段的平均持续时间，在接受阿奇霉素的儿童是3 34 4天，接受安慰剂的天，接受安

48、慰剂的 7 77 7天；天；阿奇霉素引起发作片段阿奇霉素引起发作片段63633% (95% CI 563% (95% CI 560690693; p03; p00001)0001)显著性缩短；显著性缩短；治疗越早这个效应量随之增加，如果治疗开始在发作片段的治疗越早这个效应量随之增加，如果治疗开始在发作片段的6 6天前，可减少发作片段持续时间的天前，可减少发作片段持续时间的83% 83% ，如果治疗开始在发作片段的第，如果治疗开始在发作片段的第6 6天或天或6 6天后，仅可减少发作片段天后，仅可减少发作片段36% (p036% (p00001)0001)；阿奇霉素和安慰剂间临床不良反应没有差异，

49、阿奇霉素阿奇霉素和安慰剂间临床不良反应没有差异，阿奇霉素18 /7818 /78（23%23%）发作片段，包括最后的分）发作片段，包括最后的分析，安慰剂析，安慰剂24/79 (30%) (p=024/79 (30%) (p=030)30)；但是我们没有调查治疗后的细菌耐药模式；但是我们没有调查治疗后的细菌耐药模式 。解释：阿奇霉素减少了幼儿哮喘样症状发作片段的持续时间，提示阿奇霉素在急性加重的急性管解释：阿奇霉素减少了幼儿哮喘样症状发作片段的持续时间，提示阿奇霉素在急性加重的急性管理中有一定作用。理中有一定作用。Lancet Respir Med 2016;4: 192668ppt课件评估呼吸

50、道呼吸道合胞病毒毛细支气管炎的婴幼儿中阿奇霉素对血浆和上气道IL-8水平和反复发生哮喘作用的随机试验J Allergy Clin Immunol. 2015 ; 135(5): 1171117869ppt课件背景：婴儿中呼吸道合胞病毒背景：婴儿中呼吸道合胞病毒 (RSV) (RSV)细支气管炎是经常发生喘呜和哮喘的一个细支气管炎是经常发生喘呜和哮喘的一个主要危险因素，因为在鼠科病毒性细支气管炎模型中，阿奇霉素能够减弱中主要危险因素，因为在鼠科病毒性细支气管炎模型中，阿奇霉素能够减弱中性粒细胞性的气道炎症在人类中是否有相似的效果，可能为细支气管炎后经性粒细胞性的气道炎症在人类中是否有相似的效果，