噻唑烷二酮类药物导致药源性水肿课件.pptx

1、1. 噻唑烷二酮类药物概述噻唑烷二酮类药物概述5. 其他致水肿的药物其他致水肿的药物4. TZD所致水肿的防治所致水肿的防治3. TZD致水肿的机制致水肿的机制内容内容2. TZD致水肿的病例致水肿的病例1. 噻唑烷二酮类药物概述噻唑烷二酮类药物概述v 噻唑烷二酮（thiazolidinediones，TZD）降糖药v 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-受体）激动剂受体）激动剂我院现有的我院现有的TZD制剂制剂罗格列酮 吡格列酮 太罗太罗可成可成艾可拓艾可拓TZD的用法用量及不良反应的用法用量及不良反应罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮商品名商品名太罗艾可拓、可成规格规格4mg/片15mg/

2、片起始剂量起始剂量4mg/日，qd or bid15mg or 30mg/日，qd最大剂量最大剂量8mg/日，qd or bid45mg/日，qd不良反应不良反应水肿、贫血、低血糖、转氨酶升高、血脂异常。水肿、心衰、体重增加、肝功能异常、低血糖、膀胱癌、血压升高、上呼吸道感染、头痛、肌肉痛。禁忌症禁忌症1.心衰病史或有心衰危险因素；2.心脏病病史，尤其是缺血性心脏病病史；3.骨质疏松或发生过非外伤性骨折病史；4.严重血脂紊乱。1.心衰或有心衰病史；2.严重酮症、糖尿病性昏迷或昏迷前期、1型糖尿病；3.严重肝、肾功能障碍；4.严重的感染、手术前后或严重创伤；5.妊娠；6.膀胱癌或肉眼血尿。1.

3、噻唑烷二酮类药物概述噻唑烷二酮类药物概述5. 其他致水肿的药物其他致水肿的药物4. TZD所致水肿的防治所致水肿的防治3. TZD致水肿的机制致水肿的机制内容内容2. TZD致水肿的病例致水肿的病例病例一病例一v 陈某，男，64岁，因“发现血糖升高18年，反复双下肢水肿10年”于5月31日入院。v 入院诊断：入院诊断：1. 2型糖尿病； 2. 双下肢水肿查因：糖尿病肾病？3. 高血压病（3级，极高危组）； 4. 后循环缺血。v 2004年至入院前降糖方案：年至入院前降糖方案：优泌乐25 早餐前32 iu+晚餐前30 iu ih吡格列酮片 1# qn po二甲双胍片 1# bid pov 10年

4、前患者无明显诱因出现双下肢水肿，卧位时减轻，立位时加重，未正规诊治过，水肿反复出现。v 入院查体：双下肢轻度凹陷性水肿，左侧足背动脉搏动明显减弱，右侧足背动脉搏动良好。 入院随机血糖：7.7mmol/L。v 经检查，排除双下肢静脉血栓栓塞、心源性、肝源性、肾源性水肿，考虑水肿与吡格列酮的使用有关，予调整降糖方案为：重组人甘精胰岛素 20iu ih qn+维格列汀片 50mg po bidv 血糖控制平稳后出院，双下肢仍有轻度凹陷性水肿，出院后继续密切观察水肿是否缓解。病例一病例一病例二病例二v 李某，女，64岁，因“多饮、多尿20余年，反复双下肢浮肿8年，再发半月”于5月30日入院。v 入院诊

5、断：入院诊断：1. 2型糖尿病 糖尿病肾病；2. 高血压（3级 高危组）；3. 带状疱疹；4. 胆囊切除术后。v 既往降糖方案：既往降糖方案：20年前 消渴丸、二甲双胍、格列喹酮2007年以后 甘精胰岛素注射液半年前 利拉鲁肽注射液1个月前 二甲双胍+罗格列酮v 近半月来，再次出现颜面部、双下肢水肿，伴头晕。v 入院随机血糖 8.7mmol/L，双下肢无明显浮肿。v 考虑患者水肿可能与服用罗格列酮有关，入院后更改降糖方案为：沙格列汀片 5mg qd + 二甲双胍片 500mg bidv 血糖控制平稳后出院，出院后密切观察是否再发水肿。病例二病例二药物不良反应的判断方法药物不良反应的判断方法v

6、1. 用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？v 2. 反应是否符合该药已知的不良反应类型？v 3. 停药或减量后，反应是否消失或减轻？ v 4. 再次使用可疑药品后是否再次出现同样反应？ v 5. 反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释？ 12345肯定肯定很可能很可能？可能可能？怀疑怀疑？不可能不可能12345肯定肯定很可能很可能？可能可能？怀疑怀疑？不可能不可能项目项目12345结论结论时间关系是否已知有无缓解再次使用其他解释病例一病例一？可能可能病例二病例二？可能可能1. 噻唑烷二酮类药物概述噻唑烷二酮类药物概述5. 其他致水肿的药物其他致水肿的药物4. TZD

7、所致水肿的防治所致水肿的防治3. TZD致水肿的机制致水肿的机制内容内容2. TZD致水肿的病例致水肿的病例TZD致水肿的机制致水肿的机制v 1. 水钠潴留水钠潴留主要原因：钠的正平衡 ( 摄入 排出 ) 肾脏是调节水盐代谢的最主要器官，水肿与局部PPAR-的激活有关n远端小管和集合管远端小管和集合管钠通道（ENaC）Na-K-ATP酶Na-K-2Cl共转运体Na-Cl共转运体水通道蛋白血清糖皮质激素调节激酶-1（Sgk-1）n近端小管近端小管Na-H交换体3n肾小球肾小球滤过率的降低（有争议）v 2. 血管扩张和血管跨壁压增加血管扩张和血管跨壁压增加n不依赖于不依赖于PPAR-的扩血管作用的

8、扩血管作用抑制细胞外钙离子的摄取和内流调节内皮细胞内源性内皮素-1（ET-1）的生成和减少其分泌降低血管平滑肌细胞血管紧张素受体1（AT-1受体）的表达和钙离子对血管紧张素的反应增加内皮细胞一氧化氮合成酶的表达和NO的释放降低血管抵抗性n血管跨壁压增加血管跨壁压增加 血管扩张后毛细血管灌注增多，导致血管静水压升高，血管跨壁压增加，引起水肿 。TZD致水肿的机制致水肿的机制v 3. 血管通透性增加血管通透性增加n提高提高肺肺、脂肪组织脂肪组织和和视网膜视网膜血管的通透性血管的通透性 提高血浆血管内皮生长因子（VEGF）的水平提高二酰甘油（DAG）水平和蛋白激酶 C（PKC）的活性，激活DAG/P

9、KC途径，该途径介导了TZD导致的血管通透性增加和水肿的发生TZD致水肿的机制致水肿的机制v 4.其他其他nPPAR-基因变异水肿的严重程度受PPAR-基因变异的影响Pro12Ala基因型是发生水肿最重要的危险因素n性别女性也是发生水肿的危险因素之一 总发生率8.8%，女性发生率12.3，男性发生率4.4TZD致水肿的机制致水肿的机制1. 噻唑烷二酮类药物概述噻唑烷二酮类药物概述5. 其他致水肿的药物其他致水肿的药物4. TZD所致水肿的防治所致水肿的防治3. TZD致水肿的机制致水肿的机制内容内容2. TZD致水肿的病例致水肿的病例TZD所致水肿的防治所致水肿的防治v 使用前：使用前：确保患

10、者无心力衰竭n心力衰竭病史(气急、疲乏)n体征(水肿、体质量增加)n心动超声检查(左室质量指数、射血分数、舒张末期心室体积)v 起始剂量：起始剂量：从小剂量开始服用n有心衰危险因素的患者n老年患者n女性患者n使用胰岛素制剂的患者v使用过程：使用过程：注意观察是否发生水肿或心衰n服用初期n剂量增加后v 出现水肿：出现水肿：减量或停药n一般为轻度到中度外周性水肿, 多数伴体重增加n大部分患者减少药物剂量或停药后可自行缓解n若水肿持续不缓解，可予髓袢利尿剂（呋塞米、氢氯噻嗪）n如果体质量增加3kg、下肢水肿并确诊为心力衰竭者，则应停药并针对心力衰竭进行治疗。TZD所致水肿的防治所致水肿的防治1. 噻

11、唑烷二酮类药物概述噻唑烷二酮类药物概述5. 其他致水肿的药物其他致水肿的药物4. TZD所致水肿的防治所致水肿的防治3. TZD致水肿的机制致水肿的机制内容内容2. TZD致水肿的病例致水肿的病例v 胰岛素胰岛素n糖尿病的渗透性利尿作用抑制了肾小管对钠的重吸收，血清胰高血糖素水平显著升高抑制了醛固酮作用，故血糖未控制前常有失水和电解质紊乱现象。n使用胰岛素治疗后血糖得到控制，血清胰高血糖素水平下降，抑制醛固酮的作用减弱，致使钠排出减少。n胰岛素可促进了肾小管对钠的重吸收，导致一过性的水钠潴留。v抗甲亢药物抗甲亢药物n引起甲状腺机能减退而引发黏液性水肿v 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAID）

12、n通过抑制COX活性，干扰前列腺素(PG)的生物合成发挥作用。n肾脏中的PG与水盐代谢有关，药物致PG分泌不足可使肾血流量减少，肾小球滤过率下降，钠重吸收亢进而引发水肿。其他致水肿的药物其他致水肿的药物v 钙拮抗药（钙拮抗药（CCB）nCCB使小动脉和毛细血管前括约肌选择性扩张，从而使毛细血管滤过压升高或血管扩张，引起血液再分配而导致水肿。n老年人血管致密性差，较易发生。v -受体阻滞剂受体阻滞剂n使心排出量、肾血流量、肾小球滤过率降低，肾素、醛固酮分泌增多，导致水钠潴留。v-受体阻滞剂受体阻滞剂(哌唑嗪哌唑嗪)、血管扩张剂、血管扩张剂(米诺地尔米诺地尔)n血管扩张可引起体液潴留v 血管紧张素

13、受体拮抗剂（血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 血管紧张素转换酶抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）n增强缓激肽的作用，可引起血管扩张和增加血管的通透性。其他致水肿的药物其他致水肿的药物其他致水肿的药物其他致水肿的药物v 皮质激素类药物皮质激素类药物n糖皮质激素有较弱的盐皮质激素样作用n通过促进蛋白质分解，降低血浆胶体渗透压而引发水肿v 性激素、口服避孕药及蛋白同化剂性激素、口服避孕药及蛋白同化剂n雌激素使肝脏合成血管紧张素原增加，肾素-血管紧张素-醛固酮活性增强，还可直接作用于肾脏使肾小球滤过率降低、肾小管钠重吸收增加而引发水肿。n雄激素可致水、钠、钙、磷潴留n口服避孕药中含有雌激素n蛋白

14、同化剂具有弱雄激素样作用v 氯化钠、碳酸氢钠、乳酸钠、水杨酸钠、青霉素钠氯化钠、碳酸氢钠、乳酸钠、水杨酸钠、青霉素钠n输入过多可直接引发高钠血症和水肿。v 中草药中草药n甘草中含有的甘草甜素和甘草次酸等具有肾上腺皮质激素样作用，导致机体水钠潴留而引发水肿。n板蓝根、当归、马鞭草引起变态反应而引发血管神经性水肿。v 其他其他n损害肾脏功能：损害肾脏功能：镇静药、抗凝药、利尿剂、-内酰胺类（青霉素、头孢菌素）、氨基糖苷类、磺胺类、抗病毒类（阿昔洛韦）等；n损害肝脏功能而引发腹水、水肿：损害肝脏功能而引发腹水、水肿：抗结核病药（异烟肼、利福平）等；n损害心脏功能致心功能不全：损害心脏功能致心功能不全：抗肿瘤药（阿霉素）、抗精神失常药（氯丙嗪）等；n引起变态反应而引发血清病或血管神经性水肿：引起变态反应而引发血清病或血管神经性水肿：-内酰胺类（青霉素、头孢菌素)、氨基糖苷类（庆大霉素）、磺胺类、喹诺酮类（环丙沙星）、大环内酯类（红霉素）等。其他致水肿的药物其他致水肿的药物