消化系统药物-ppt课件.ppt
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1、1第五章第五章 消化系统药物消化系统药物Digestive System Agents2人体消化系统及其用药人体消化系统及其用药抗溃疡药抗溃疡药助消化药助消化药止吐药止吐药催吐药催吐药3第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcer Agents4各期胃溃疡的形态特征各期胃溃疡的形态特征 皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损5pH2pH7HCO-3H+粘液粘液粘液粘液碳酸氢盐屏障碳酸氢盐屏障保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶胃蛋白酶6各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物一抗酸药一抗酸药7各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡
2、药物二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药 抗胆碱能药物 H2 受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂8胃酸分泌示意胃酸分泌示意HClH+ K+ Cl-K+Ca+ cAMP Ca+Ach His G顶端膜(腔面膜)药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach:乙酰胆碱 His:组胺 G:胃泌素:胃质子泵ss9各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药三粘膜保护药 枸椽酸铋钾 硫糖铝10各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物四抗微生物药物 长期以来,医学界认为: 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因
3、根除该菌可治疗消化性溃疡 11电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌12抗微生物药物抗微生物药物1320052005诺奖诺奖- -马歇尔和沃伦马歇尔和沃伦14一、一、H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-Receptor Antagonist15一,西咪替丁一,西咪替丁 CimetidineCimetidine甲氰咪呱甲氰咪呱泰胃美泰胃美 TagamentTagamentNNHSNNNNHH161 1,发现,发现组胺的作用组胺的作用 在20世纪40年代,发现 涉及变态反应,损伤和胃分泌的生理调节 NNNH2HNNHSNNNNHH17抗组胺药物抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的
4、许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 ONHCl.苯海拉明18H H1 1和和H H2 2受体受体人们猜想:人们猜想: 存在组胺受体的两个亚型 H H2 2受体受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关NNNH2H19组胺的结构改造组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用NNNH2H不变部分不变部分改变部分改变部分NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+NHNNH3+假想的假想的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂21NHNH2NH2NHNKK
5、发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂四年研究四年研究200200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 发现发现N N 胍基组胺胍基组胺有抗有抗H H2 2受体作用受体作用证实了设想证实了设想22第一个第一个H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较N 胍基组胺强100倍,且选择性好 口服无效 NNHNNSHH23动态构效分析方法动态构效分析方法+NNHRHNNR1,4 isomer 1,5 isomerHNNHRCationH+H+24研究方向研究方向假设:假设: 如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同,则拮抗作
6、用可能增强 1,4互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向明确研究方向 通过基的变化,增加1,4互变异构体的量 NNHRNHNNHNHS25HNNHSNNSH得到甲硫咪脲得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链 环的环的5 5位接上的甲基位接上的甲基 使环上电子云密度增加NNHR26甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想生理生理pHpH下,甲硫咪脲的下,甲硫咪脲的11,44异构体占优势异构体占优势 体外试验:拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验:对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用,强 5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到
7、临床试验的要求HNNHSNNSH27甲硫咪脲被枪毙甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中,观察到在初步的临床研究中,观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止试验被迫终止HNNHSNNSH28得到西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性西咪替丁的活性,临床作用和副作用都符合临床西咪替丁的活性,临床作用和副作用都符合临床要求要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH29西咪替丁上市西咪替丁上市第一个第一个H H2 2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 19761976年在英国率先上市年在英国率先上市 NNHS
8、NNNNHH30西咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide31西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。 胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命。革命。 胃溃疡的手术治疗胃溃疡的手术治疗32西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功上市时上市时20美元美元100100粒。粒。药学史上第一个每年的销
9、售额超过十亿美元的药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。药物。1988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖332 2,理化性质,理化性质碱性碱性水解性水解性NNHSNNNNHH34水解产物水解产物NNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍353 3,体内代谢,体内代谢口服吸收良好口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的 70% 70% 药物的大部分以原形随尿排出 12小时排除40-50% NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH364 4,临床作用,临床作用治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡复发治疗活动性十二指肠溃疡,预防溃疡
10、复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高,需维持治疗中断用药后复发率高,需维持治疗 可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能 37副作用副作用与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎,妇女溢乳等副作用 停药后可消失 38二,雷尼替丁二,雷尼替丁 RanitidineRanitidine第二个上市的第二个上市的H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂ONSNHNO2NH39作用作用用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡,术后溃疡,返流性食管炎用于治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡,术后溃疡,返
11、流性食管炎等等 较西咪替丁强较西咪替丁强5-85-8倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高倍,对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效速效和长效 ONSNHNO2NH40雷尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 ONSNHNO2NH41三,其它三,其它H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法 莫 替 丁Famotidine尼 扎 替 丁Nizatidine42H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH
12、2NH2ONSSNNH2H2NNOSHNNHNOO五元杂环五元杂环脒脲基团脒脲基团43罗沙替丁罗沙替丁NONOHOHNNHSNNNNHH44二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor45质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点1 1、作用面广、作用面广2 2、作用最强、作用最强3 3、作用专一,选择性高,副作用较小、作用专一,选择性高,副作用较小46一,奥美拉唑一,奥美拉唑NONHNOSO471 1,奥美拉唑的发现,奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中HNONNNH2SNSNHNNSN
13、HNO482 2,奥美拉唑的理化性质,奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性弱酸弱碱性水溶液中不稳定水溶液中不稳定对强酸对强酸 不稳定不稳定 应低温避光保存 NONHNOSO493 3,作用机制,作用机制 Omeprazol Spiroderivate Sulfenic acidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O +H2ONNNSOONHNONSOSE nzym Sulfenamide(Isomerengemisch)50作用机制作用机制NHNONSOSE nzym514 4,临床作用,临床作用治疗十二指肠溃疡,良性胃溃疡,术后溃疡,返流性食管炎等治疗十二指肠
14、溃疡,良性胃溃疡,术后溃疡,返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 52特点特点比传统的比传统的H H2 2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自自19971997年,销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位年,销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位 NONHNOSO535 5,其它质子泵抑制剂,其它质子泵抑制剂吡啶环,亚磺酰基,苯并咪唑环三个部分。吡啶环,亚磺酰基,苯并咪唑环三个部分。NHNSNOFFFO兰索拉唑兰索拉唑泮妥拉唑泮妥拉唑NHNSNOOOFFNHN
15、SNOOO雷贝拉唑雷贝拉唑54亚砜化合物的光学活性亚砜化合物的光学活性SOR1R2556 6,质子泵抑制剂的缺陷,质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌,会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生,形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合56研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂NNNNH2ONNHOOSCH32651 SK&F9606F57第二节止吐药第二节止吐药Antiemtic58一,呕吐及止吐药的分类一,呕吐及止吐药的分类人体的本能人体的本能 将食入胃内的有害物质排除,保护人
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