5第五章内分泌及代谢性疾病的分子机制课件.ppt
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- 第五 内分泌 代谢 性疾病 分子 机制 课件
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1、第五章第五章 内分泌及代谢疾病的分子机制内分泌及代谢疾病的分子机制 内分泌系统由分泌各种微量化学物质内分泌系统由分泌各种微量化学物质激素的激素的不同细胞群(内分泌腺)构成。不同细胞群(内分泌腺)构成。 激素通过血液循环到达靶细胞,与相应的受体结激素通过血液循环到达靶细胞,与相应的受体结合,经复杂的信号转导过程,影响靶细胞的代谢、分合,经复杂的信号转导过程,影响靶细胞的代谢、分裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。 内分泌细胞功能失常所致激素分泌量改变,均可内分泌细胞功能失常所致激素分泌量改变,均可引起病理生理变化。引起病理生理变化。第一节第一节 内分泌及代
2、谢系统的分子生物学特点内分泌及代谢系统的分子生物学特点一、内分泌代谢系统的进化一、内分泌代谢系统的进化单细胞生物单细胞生物多细胞生物多细胞生物 外环境外环境 变化变化内分泌系统调节内分泌系统调节细胞与细胞间功细胞与细胞间功能上统一能上统一细胞对自身供细胞对自身供能调节,维持能调节,维持生存与繁衍生存与繁衍直接交换信息直接交换信息适应环境改变适应环境改变维持生存与繁殖维持生存与繁殖二、内分泌系统发育的分子调控二、内分泌系统发育的分子调控内分泌细胞群内分泌细胞群 的生长发育的生长发育遗传信息遗传信息环境变化信息环境变化信息 生命体生命体 生长发育生长发育诱导细胞分化诱导细胞分化的信号:的信号:存在
3、于胚胎细存在于胚胎细胞中:胞中:EGF、FGF、TGF等等 对诱导信号对诱导信号产生正确反应产生正确反应转录因子的转录因子的 时空表达程序时空表达程序(一)垂体发育相关的转录因子(一)垂体发育相关的转录因子1. Pax6 ( paired box gene 6 )属于发育同源结属于发育同源结 构域转录因子家族,垂体发育中腹、背侧细胞构域转录因子家族,垂体发育中腹、背侧细胞 分离,形成垂体前叶。分离,形成垂体前叶。 Pax6缺陷的小鼠:垂体的背腹轴发生腹侧化,缺陷的小鼠:垂体的背腹轴发生腹侧化, 生长激素和催乳素分泌细胞减少;生长激素和催乳素分泌细胞减少; 促甲状腺素和促性腺激素细胞增加。促甲状
4、腺素和促性腺激素细胞增加。 2. 垂体特异性转录因子垂体特异性转录因子Pit 1 ( pituitary transcription factor 1, Pit 1 ) 控制垂体发育,调节生长激素、催乳素、控制垂体发育,调节生长激素、催乳素、 促甲状腺素等激素的合成。促甲状腺素等激素的合成。 Pit 1基因突变:病人缺乏生长激素、催乳素、基因突变:病人缺乏生长激素、催乳素、 促甲状腺素促甲状腺素 3. 垂体发育同源垂体发育同源Pitx 1和和 Pitx 2 ( pituitary homeobox 1, Pit 1 ) 4. T- box 转录因子转录因子 T- box 转录因子基因突变转录因
5、子基因突变: 发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素 (ACTH)分泌障碍。)分泌障碍。 (二)(二) 胰腺发育相关基因胰腺发育相关基因 胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌细胞,还有不同的内分泌细胞群。细胞,还有不同的内分泌细胞群。1. 1. 胰腺的分泌细胞:胰腺的分泌细胞: 细胞分泌胰高血糖素细胞分泌胰高血糖素 细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 细胞分泌生长抑素细胞分泌生长抑素 PP细胞分泌胰多肽细胞分泌胰多肽 以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性转录因子控制的基因时空差异性表达所致。
6、转录因子控制的基因时空差异性表达所致。胰胰腺腺发发育育及及关关键键转转录录因因子子内胚层前肠内胚层前肠背、腹胰形成背、腹胰形成上皮内陷上皮内陷管腔前体细胞管腔前体细胞胰岛胰岛腺泡腺泡HIxb9启动启动出现分支出现分支 IPf1、P48IPf1、Pbx1、P48增殖及形态形成增殖及形态形成IPf1、Pbx1HIxb9、Ipf1P48分化分化2.2.与胰腺发育相关的重要转录因子与胰腺发育相关的重要转录因子1)HIxb9 在成人胰腺表达,在成人胰腺表达, HIxb9 基因剔除小基因剔除小 鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍,鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍, 在残余胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少。在残余
7、胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少。2) IPf1 与胰腺发育相关,与胰腺发育相关, IPf1基因剔除小鼠表现基因剔除小鼠表现 胰腺发育障碍。胰腺发育障碍。4)Pbx1 Pbx1基因剔除纯合子小鼠在胚胎基因剔除纯合子小鼠在胚胎1516死亡,胚胎性状可见胰腺严重畸形,杂子小鼠成熟死亡,胚胎性状可见胰腺严重畸形,杂子小鼠成熟个体有胰岛功能不全。个体有胰岛功能不全。3)Ptf1-p48 Ptf1-p48 (胰岛素(胰岛素-十二指肠分化基十二指肠分化基 因),缺乏因),缺乏Ptf1-p48 的胰腺上皮细胞,不再向的胰腺上皮细胞,不再向 胰腺发育,而是返回肠上皮。胰腺发育,而是返回肠上皮。 先天性无胰腺患儿是
8、先天性无胰腺患儿是Ptf1-p48突变纯合子。突变纯合子。(三)肾上腺、性腺发育相关基因(三)肾上腺、性腺发育相关基因三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点1. 氨基末端均有信号肽结构氨基末端均有信号肽结构 信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位点,引导新生肽进入分泌途径。点,引导新生肽进入分泌途径。2. .需经过多层次翻译后修饰需经过多层次翻译后修饰3. .需在细胞内精确定位与分泌需在细胞内精确定位与分泌4. .需激素分泌与合成调节的协调需激素分泌与合成调节的协调(SRP)胰岛素原胰岛素原四、四、 内分泌代谢疾病
9、的分子生物学机制内分泌代谢疾病的分子生物学机制1.1. 激素分子结构和含量异常激素分子结构和含量异常 原因:原因: 1)基因(编码区、调控区)突变)基因(编码区、调控区)突变 mRNA、 蛋白质改变蛋白质改变 2)特异性转录调控因子异常特异性转录调控因子异常3)激素分泌相关因子异常激素分泌相关因子异常2. 2. 激素靶细胞敏感性异常激素靶细胞敏感性异常 1 1)受体数量变化)受体数量变化 2 2)细胞内信号转导分子异常)细胞内信号转导分子异常 蛋白激酶、接头蛋白、蛋白磷酸酶等蛋白激酶、接头蛋白、蛋白磷酸酶等 3 3)细胞效应相关分子)细胞效应相关分子 代谢酶、细胞周期调节因子等代谢酶、细胞周期
10、调节因子等 第二节第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例内分泌代谢疾病的分子机制举例侏儒症的分子机制侏儒症的分子机制 侏儒症(侏儒症(dwarfism )病人大部分是由于生长)病人大部分是由于生长激素(激素(growth hormone, GH)缺乏所致,少部分)缺乏所致,少部分是由于靶细胞对是由于靶细胞对GH不敏感所致。不敏感所致。现累计报道:有现累计报道:有522种不同类型的种不同类型的侏儒症存在。侏儒症存在。表表6-1 6-1 侏儒症部分代表性分子异常侏儒症部分代表性分子异常类型类型 致病基因致病基因 突变类型突变类型 突变效应突变效应型垂体性型垂体性 GH GH基因缺失、基因缺失、 GH
11、水平低下水平低下 侏儒症侏儒症 GH基因剪接位点突变基因剪接位点突变型垂体性型垂体性 GH受体受体 第第8外显子缺失外显子缺失 细胞对细胞对 GH无反应无反应 侏儒症侏儒症 R43X点突变点突变 血中血中IGF水平降低水平降低型垂体性型垂体性 PIT1转录因子转录因子 点突变、移码突变点突变、移码突变 联合垂体联合垂体侏儒症侏儒症 基因剪接位点突变基因剪接位点突变 激素低下激素低下型垂体性型垂体性 GH 不明,可能在不明,可能在17号有突变号有突变 形成多聚体形成多聚体GH侏儒症侏儒症糖尿病的分子机制糖尿病的分子机制 糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代
12、谢疾病,在病因学、病理学和临床诊断治疗都存在极大病,在病因学、病理学和临床诊断治疗都存在极大的异质性。的异质性。一、一、糖尿病类型糖尿病类型1. 型型糖尿病:胰岛糖尿病:胰岛B B细胞在自身免疫机制下发生损细胞在自身免疫机制下发生损 伤和凋亡伤和凋亡 ,与自身免疫反应密切相关,与自身免疫反应密切相关, 血中胰岛素血中胰岛素 水平低下,胰岛素治疗有效。水平低下,胰岛素治疗有效。 2. 糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病):肌和脂肪组糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病):肌和脂肪组 织对胰岛素反应能力降低。织对胰岛素反应能力降低。二、二、胰岛素分泌的遗传缺陷胰岛素分泌的遗传缺陷 大部分大部分型糖尿病并非遗传性
13、疾病。型糖尿病并非遗传性疾病。 对少数具有遗传性的糖尿病家系,即常染色体显对少数具有遗传性的糖尿病家系,即常染色体显 性遗传的青年成年发病型糖尿病(性遗传的青年成年发病型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young,MODY)的致病基因分析,)的致病基因分析,目前至少发现目前至少发现6个基因与胰岛素分泌异常有关。个基因与胰岛素分泌异常有关。三、三、 胰岛素分泌缺陷相关基因胰岛素分泌缺陷相关基因1.1.葡萄糖激酶基因葡萄糖激酶基因 (1 1)基因产物的功能:)基因产物的功能:催化催化G-6-P生成生成 (2 2)突变效应:胰岛素分泌)突变效应:胰岛素分泌 肝糖
14、原储存肝糖原储存 (3)致病性:纯合子发生先天性糖尿病;致病性:纯合子发生先天性糖尿病; 杂合子发生杂合子发生MODY 2. 2.肝细胞核因子(肝细胞核因子(hepatocyte nuclear factor, HNF ) ) HNF-4、 HNF-1、 HNF-1 (1 1)基因产物的功能:转录因子,共同控制胰岛素、)基因产物的功能:转录因子,共同控制胰岛素、 糖转运蛋白、糖酵解酶的合成糖转运蛋白、糖酵解酶的合成 (2 2)突变效应:胰岛)突变效应:胰岛B B细胞中葡萄糖和其他信号诱细胞中葡萄糖和其他信号诱 导的胰岛素分泌减少导的胰岛素分泌减少 (3)致病性:杂合子发生致病性:杂合子发生MO
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