信号传导和肿瘤课件.ppt
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- 信号 传导 肿瘤 课件
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1、资料仅供参考,不当之处,请联系改正。 在长期适应与进化中,真核生物建立起一系列的细胞生物化学网络系统即信号传导系统。 多细胞有机体的进化依赖于细胞之间的互相通讯联系。由于细胞之间存在着精细的分工,一些细胞群体有赖于其他细胞群体,并要求其他的细胞群体对其产生应答反应资料仅供参考,不当之处,请联系改正。 精细的细胞间通讯网络控制着细胞的生长、分裂、分化、死亡及各种其他的生命过程。但是细胞如何与复杂的外界环境保持适时地应变关系,如何维持细胞与细胞间的精细、协调的关系仍不甚清楚。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。 信号传导系统的作用:沟通细胞内外以及细胞之间的联系,保证细胞乃至生物个体的各种生命活动
2、的正常运转,使各种生命在整体上能被高度特化。 如果细胞内与增殖调控有关的信号系统发生紊乱,就会导致生长异常,遗传性能改变、发生肿瘤,甚至死亡。信号传导研究将会是21世纪生命科学研究领域的热点。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。第一节第一节回顾回顾 真核细胞增殖调控是一个多因素,多环节,多步骤,涉及到细胞内外众多分子事件的复杂过程。现认为细胞内多种信号系统及其传导通路相互协调与作用,构成了一个复杂的级联交叉网络(cross-talk)共同精确地调节细胞增殖和分化等多种生理功能。 资料仅供参考,不当之处,请联系改正。基本 组成受体联结蛋白第二信使 G蛋白胞内激酶核受体 细胞外因子刺激细胞增殖的因
3、子其他重要的细胞外因子酪氨酸激酶受体G蛋白联接受体细胞因子受体粘附分子受体经典G蛋白小分子量G蛋白资料仅供参考,不当之处,请联系改正。第二节第二节基本组成基本组成一、细胞外因子(一)刺激细胞增殖的因子1、生长因子(growth factor) 这是一大类种类繁多,以刺激细胞生长为其特征的多肽,因生理作用而命名。共同特点:(1)生长因子受体都具有酪氨酸激酶活性(2)特异性,基本上每一种细胞生长因子都有与之相对应的受体。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。(3)多样性,一种细胞生长因子与受体结合后,大多数都能激活多种不同的传导通路。(4)家族性,许多生长因子因为结构相似,生理功能相近,所以归纳成为
4、一个家族。(5) 交叉性,虽然生长因子与其受体的结合基本上恪守特异专一的原则,但是部分生长因子能与二种以上的不同受体结合,这在同一家族的成员中更为多见。 资料仅供参考,不当之处,请联系改正。2、 细胞因子(cytokine) 细胞因子种类多样,家族亦不少,且功能各异。最主要的家族有白介素、白细胞刺激因子、干扰素等。对于刺激细胞生长,这类因子虽没有生长因子那样重要,但对于特异的细胞(如淋巴瘤等),它们的作用(如白介素)对于细胞生长、活化是极其重要的。 这类因子主要的特点:它们的受体本身都不具有激酶活性。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。3、 激素、神经递质等 最显著的共同特点:通过G蛋白联接受
5、体传递信号。 这是目前所知种类最多的一类可以刺激细胞生长的细胞外因子,种类繁多,结构各异,分子大小相差悬殊,人们熟知的代表有生长激素、乙酰胆碱、肾上腺素等。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。(二)其他重要的细胞外因子1、 抗原 各种外源性或内源性抗原可通过与淋巴细胞膜受体结合,刺激淋巴细胞活化,进一步引起免疫效应。 研究 T细胞、B细胞活化途径和信号传导通路不仅是免疫学的热点,在肿瘤免疫、自身免疫性疾病、器官移植等学科领域,具有重要的理论意义和应用价值。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。2 、 肿 瘤 坏 死 因 子 ( T N F, t u m o r necrosis factor )
6、 人们发现TNF家族成员越来越多,它们的主要生理功能是引起细胞凋亡(Apoptosis)。细胞凋亡的信号传导通路不仅是信号传导领域,而且是细胞生物学,肿瘤生物学研究的重点和热点。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。3、 粘附分子(adhesion molecules) 细胞与细胞,细胞与基质的相互粘附作用不仅是胚胎发育所必需,而且在炎症、伤口愈合以及免疫反应等过程中发挥重要作用。细胞粘附的信号传导过程引起人们重视,是由于它们在肿瘤侵袭、转移中的非同寻常的作用。细胞外基质中主要的粘附分子纤维粘连蛋白(fibronectin,FN)层粘连蛋白(laminin,LN)胶质蛋白(collagen,Co
7、ll)资料仅供参考,不当之处,请联系改正。二、受体受体的概念: 受体是一种蛋白质,或存在于细胞膜上,或存在于细胞核内,它能接受外界的信号并将信号转化为细胞内的一系列生物化学反应,对细胞的结构或功能产生影响。 配体:受体接受的外界信号统称为配体,包括神经递质、激素、生长因子、光子、某些化学物质及其细胞外信号。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。 所有生长因子必须通过一种特殊受体起作用。 受体本质是酪氨酸磷酸化激酶,分子量较大15万-35万,受体分为胞外区、跨膜区和面向细胞质的包膜区,受体和生长因子结合,触发一系列反应,在细胞质中形成第二信使甘油二酯(DAG)三磷酸肌醇(IP3)和C反应蛋白,并最
8、终传入核内,加速核酸代谢和促进细胞有丝分裂。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。(一)、酪氨酸激酶受体 大多数细胞生长因子的受体都含有酪氨酸激酶的肽链序列,这类受体统称酪氨酸激酶受体。这些受体具有极为相似的结构。 细胞外的一段糖基化肽链是与配体(ligand)结合的部位;中间是单一的疏水性的跨膜区;然后是具有酪氨酸激酶活性的膜内区。根据肽链序列的相似性和其他一些结构上的特点,这些受体被分成若干家族资料仅供参考,不当之处,请联系改正。酪氨酸激酶受体结构图糖基化肽链膜内区细胞膜胞浆胞外具激酶活性资料仅供参考,不当之处,请联系改正。特点:受体的膜外部分具有二个以上半胱氨酸富集区。这类受体包括:1、E
9、GFR、 ErbB3、 Erb2、 DER (果蝇表皮生长因子受体)、Let23等2、胰岛素相关受体(insulin-related receptor,IRR),IGF-R(胰岛素样生长因子受体)3、血小板源性生长因子(PDGFR)家族,(PDGF-R、 PDGF-R),克隆刺激因子-1受体(CSF-1R)、c-KIT等。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。4、纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族,其成员FGFR-1,FGFR-2,FGFR-3,FGFR-4和 角化细胞生长因子受体(RGFR)等5、编码跨膜酪氨酸蛋白受体与其他受体不同之处在于其他细胞外结构域的结构不同,它仅含单个半胱氨酸的区域
10、。 其酶促结构域亦与其他受体激酶者不同。包括eph eck elk等。6、神经生长因子受体(NGF-R)资料仅供参考,不当之处,请联系改正。7、HGFR(肝细胞生长因子受体)8、VEGFR 已被发现的酪氨酸激酶受体超过50个,除了结构相似外,这些受体的激活方式和作用机制亦基本相似。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。(二)、G蛋白联接受体G蛋白联接受体包括:大多数激素、神经多肽、神经递质的受体。与酪氨酸激酶受体区别:G蛋白联接受体有7个跨膜区(人称:七次跨膜蛋白受体,R7G)。受体本身没有激酶活性,膜内区与经典G蛋白(即三联体)相偶联。这类受体通过G蛋白传导信号。 G蛋白联接受体通路酪氨酸激酶
11、受体通路是传导细胞生长信号的两条主要通路资料仅供参考,不当之处,请联系改正。 G蛋白: 是指那些结合三磷酸鸟苷酸后才能发挥功能的蛋白。G蛋白联接受体的7个疏水性跨膜区很保守,但膜外区和膜内区(尤其是膜内第三个环)变异较大。自然界中这类受体的配体品种繁多,涵盖面广,结构各异,迄今这类受体的数目已经超过1000个,是最大的受体家族。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。细胞膜核膜第二信使cAMP、cGMP、DAG、PIP3G G 蛋白连接受体蛋白连接受体配体资料仅供参考,不当之处,请联系改正。(三)、细胞因子受体主要有以下几类淋巴细胞表面受体白介素受体诱发细胞凋亡受体资料仅供参考,不当之处,请联系改
12、正。(四)粘附分子受体主要有四大类 钙粘素(Cadherins)整合蛋白(Integrins)免疫球蛋白超家族选凝素(selectin)资料仅供参考,不当之处,请联系改正。三、联结蛋白(联结子,adaptor) 联结蛋白本身不具有任何催化活性联结蛋白的作用: 在细胞的信号传导中,蛋白与蛋白的相互作用是最重要的方式之一:如:生长因子与受体结合,受体与膜内其它蛋白结合,蛋白激酶与蛋白激酶结合形成链激酶等。 资料仅供参考,不当之处,请联系改正。 连接蛋白含有特殊的结构,对于许多蛋白的相互结合,尤其是胞内不同功能的蛋白形成复合体时,发挥重要的作用。 这些与信号传导密切相关的典型的蛋白结合区有: SH2
13、区,SH3区,PH曲, Death Domain (DD)等。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。、SH2区:区:(src-homologyDomain2) 最初从癌基因产物src蛋白鉴定出来,含两个同源的肉瘤区,最初在细胞的src样酪氨酸蛋白激酶中发现的一段保守性氨基酸序列,SH2区结构域功能是特异性结合磷酸酪氨酸蛋白质,其结合点是磷酸化酪氨酸酶附近结构,特别是靠近酪氨酸羧基端的那几个氨基酸所决定。促进分子内及分子间蛋白质蛋白质间的相互作用。 SH2区大约有100个氨基酸左右。与没有磷酸化的酪氨酸结合力很弱。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。SH2区和磷酸化的酪氨酸结合以后所产生的生化效应
14、主要有:1).使酶结合到膜上,以靠近它的底物2).促使底物靠近它的催化酶并定位3).直接调节酶的生物活性 所有这些效应都是使得蛋白与蛋白之间的相互作用能够更有效地进行,从而保证信号顺利地传递下去资料仅供参考,不当之处,请联系改正。、SH3区:(区:(src-homologyDomain3,肉瘤同源肉瘤同源3区)区) 从癌基因产物src蛋白鉴定出来,是保守性氨基酸序列,SH3区能特异识别和结合脯氨酸富集区,该区特征为PXXP的氨基酸序列(P-脯氨酸,X-任一氨基酸),结合后定位蛋白调节激活酶的催化活性。SH3区大约有60个左右的氨基酸。资料仅供参考,不当之处,请联系改正。 SH3区和SH2区的联
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