痉挛肉毒素注射治疗课件.ppt
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- 痉挛 肉毒素 注射 治疗 课件
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1、痉挛肉毒素注射治疗1肉毒毒素注射治疗技术痉挛肉毒素注射治疗2主要内容 肉毒毒素概述 临床应用 痉挛治疗中的应用研究 痉挛治疗视频痉挛肉毒素注射治疗3什么是肉毒毒素? 是肉毒梭菌( Clostridium botulinum)在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素 一种厌氧菌,其孢子常规在土壤中,与产生破伤风毒素的细菌属同一科 在合适的条件下(10oC,无氧,合适的酸度)孢子生长为梭菌 细菌继续产生大量的孢子或自溶将毒素释放出来 不同的菌株(如Hall株,Bean株)产生不同亚型的神经毒素(分为 A、B、C、D、E、F、G等7个抗原型), 其中A型毒力最强 是导致肉毒中毒(Botulism)的原因
2、痉挛肉毒素注射治疗4历史和发展19781984与与Schantz合作在猴合作在猴子身上进行子身上进行A型肉毒型肉毒毒素治疗斜视的试毒素治疗斜视的试验验Scott 获得获得FDA批准在批准在人身上进行试验(眼睑人身上进行试验(眼睑痉挛,半面肌痉挛)痉挛,半面肌痉挛) 1960s 1970sMF Brint 用于治疗眼用于治疗眼睑痉挛,半面肌痉挛睑痉挛,半面肌痉挛 斜颈,喉部肌张力障斜颈,喉部肌张力障碍,书写痉挛等碍,书写痉挛等1980首次报道眼外肌注射首次报道眼外肌注射A型肉毒素替代斜视型肉毒素替代斜视手术的可能性手术的可能性Scott从肉毒中毒患从肉毒中毒患者累及眼外肌,引起者累及眼外肌,引起
3、眼睑下垂等症状并缓眼睑下垂等症状并缓慢恢复的过程得到启慢恢复的过程得到启示示痉挛肉毒素注射治疗5历史和发展199820062009FDA 批准低批准低蛋白剂型蛋白剂型 每每100单位单位 5ng19891997Allergan获得获得FDA批批准以准以 BOTOX 商品名商品名上市;用于治疗眼睑上市;用于治疗眼睑痉挛,斜视和第痉挛,斜视和第VII神神经功能紊乱经功能紊乱Allergan 公司公司获得对获得对A型肉型肉毒素的所用权毒素的所用权1998年年6月中国药品监月中国药品监督管理局批准保妥适督管理局批准保妥适用于治疗眼睑痉挛、面用于治疗眼睑痉挛、面肌痉挛及相关病灶肌张肌痉挛及相关病灶肌张力
4、障碍。力障碍。 2006年年6月月GSK在中国在中国上市保妥适上市保妥适2002FDA批准美批准美容适应症容适应症83个国家个国家22个适应症个适应症2月月11日获中日获中国国SFDA批准批准用于皱眉纹用于皱眉纹痉挛肉毒素注射治疗6肉毒毒素的特性 雾状的毒素,很不稳定 温度、湿度,空气和光照都会使毒素降解 常规的消毒方法就能使其灭活 使用氯气消毒或加热85C5分钟以上 人与人不能传播 存在肉毒素抗毒素 (但对已经存在的症状无效)痉挛肉毒素注射治疗7肉毒素制品的特性 生物制品,没有仿制品的概念 每种制品都有独特的配方和生物学特性,不同的效价和剂量范围,并直接影响临床效果和不良反应。 产品本身没有
5、专利,生产工艺专利 用单位(Unit)衡量,单位之间不能换算 很容易得到,很难提纯,很难恒定FDA 最新通告:最新通告: 痉挛肉毒素注射治疗8前体毒素前体毒素900 KD 复合体复合体HA (Haemagglutinin) ,血凝素血凝素NTNH non-toxic non-haemagglutinins 非血凝素蛋非血凝素蛋白白COOHNH2NH2COOHS-SSSHeavyChain重链重链LC轻链轻链肉毒毒素结构150 KD100 KD50 KD与靶位受体与靶位受体结合,促轻结合,促轻链内转链内转以锌肽链内切以锌肽链内切酶实施毒效酶实施毒效血凝素维持毒素三维结构稳定血凝素维持毒素三维结构
6、稳定影响结构因素:影响结构因素:热变性,碱性条件热变性,碱性条件空气空气/液体介面形成的气泡改变毒素液体介面形成的气泡改变毒素形态,氮气形态,氮气/二氧化碳二氧化碳稀释至过低浓度稀释至过低浓度痉挛肉毒素注射治疗9 肉毒素是有效的肌肉松弛剂,它通过对乙酰胆碱肉毒素是有效的肌肉松弛剂,它通过对乙酰胆碱突触囊泡膜蛋白的裂解阻断,抑制神经肌肉接头突触囊泡膜蛋白的裂解阻断,抑制神经肌肉接头乙酰胆碱释放。乙酰胆碱释放。 肌肉的肌肉的 化学性去神经支配化学性去神经支配药理作用药理作用对运动神经肌肉接头的作用对运动神经肌肉接头的作用痉挛肉毒素注射治疗10 A A型肉毒毒素还能改变传入中枢的感觉反馈环。型肉毒毒
7、素还能改变传入中枢的感觉反馈环。 有研究确认局部注射有研究确认局部注射A A型肉毒毒素能直接减少型肉毒毒素能直接减少IaIa类纤维传输,间类纤维传输,间接影响中枢神经系统,因而对感觉反馈发挥调节作用。接影响中枢神经系统,因而对感觉反馈发挥调节作用。药理作用药理作用对传入神经的作用对传入神经的作用痉挛肉毒素注射治疗11 A A型肉毒毒素可作用于感觉神经元,通过抑制乙酰胆碱释放类似型肉毒毒素可作用于感觉神经元,通过抑制乙酰胆碱释放类似的机制抑制的机制抑制P P物质和其它潜在神经调节剂如谷氨酸、降钙素基因物质和其它潜在神经调节剂如谷氨酸、降钙素基因相关肽的释放,从而阻止疼痛信号从外周向中枢神经系统的
8、传导相关肽的释放,从而阻止疼痛信号从外周向中枢神经系统的传导 A A型肉毒毒素还能抑制周围三叉神经血管系统肽类的释放,并对型肉毒毒素还能抑制周围三叉神经血管系统肽类的释放,并对偏头痛发生器产生适当的反馈,使偏头痛过程的激活和启动受到偏头痛发生器产生适当的反馈,使偏头痛过程的激活和启动受到抑制,从而治疗偏头痛。抑制,从而治疗偏头痛。药理作用药理作用对感觉神经的止痛效果对感觉神经的止痛效果痉挛肉毒素注射治疗12 作用于节后副交感神经突触作用于节后副交感神经突触汗腺过量分泌,多汗症,多涎症汗腺过量分泌,多汗症,多涎症药理作用药理作用对副交感神经元的作用对副交感神经元的作用痉挛肉毒素注射治疗13作用机
9、理(1)正常神经递质释放过程正常神经递质释放过程神经肌肉接头神经肌肉接头神经末梢神经末梢肌肉细胞肌肉细胞肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维收缩肌肉纤维收缩突触间隙突触间隙乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体神经终点神经终点SNARE蛋白蛋白突触囊泡蛋白突触囊泡蛋白 突触融合蛋白突触融合蛋白 突触相关蛋白突触相关蛋白 突触囊泡突触囊泡SNARE 蛋白蛋白形成复合体形成复合体突触融合突触融合复合体复合体囊泡和终板囊泡和终板膜融合膜融合神经递质释放神经递质释放痉挛肉毒素注射治疗14当有神经肉毒素时当有神经肉毒素时肌肉细胞肌肉细胞肌肉纤维瘫痪肌肉纤维瘫痪肉毒素肉毒素轻链水解特异轻链水解特异SNARE蛋白蛋白
10、轻链轻链SNARE 复合复合体不能形成体不能形成膜没有膜没有融合融合神经递质神经递质不能释放不能释放肉毒素以肉毒素以胞饮方胞饮方式进入式进入重链重链B,D,F,G型型A,C,E 型型C 型型尚有其它作用机理尚有其它作用机理 如疼痛如疼痛痉挛肉毒素注射治疗15作用过程主要步骤: 结合(Binding) : A型肉毒素的重链与运动神经终板上的乙酰胆碱受体高亲和结合 摄入(Internalization): 毒素通过受体介导的胞饮作用进入细胞内。这一过程中神经末端细胞膜将毒素包裹,在神经末梢内形成毒素囊泡。摄入后,肉毒素的轻链从囊泡中被释放到胞浆内,现在已非常明确轻链具有阻断神经递质的功能结构。 阻
11、断 (Blocking) A型肉毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放。SNAP-25是一种在细胞膜上促使神经末梢内囊泡与突触前膜顺利融合并释放乙酰胆碱的必需蛋白质。这过程阻止肌肉收缩,但并不影响神经递质的分泌和储存,也不影响电信号沿神经纤维传导。 神经芽生 (Sprouting) 充分证据表明肉毒素介导的神经肌肉接头的化学去神经化作用并没有影响终板区域,也没有影响轴突的生长,芽神经与终板结合连接释放神经递质 神经再生“芽生”是暂时的,会逐渐消退,原始的神经肌肉接头恢复功能。痉挛肉毒素注射治疗16乙酰胆碱的作用颅神经 骶神经 胸腰神经 节前节前 神经节神经节 节
12、后节后CNS副交感神经副交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经交感神经躯体运动神经躯体运动神经AchAchAchAchAchAchAchNM交感神经交感神经NE NNNNAchMDNEpiAch胆碱能性神经:运动神经全部植物神经节前纤维大多数副交感神经节后纤维支配小汗腺和血管肌肉的交感神经节后纤维痉挛肉毒素注射治疗17SNAP-25Ca+ ChannelsSyntaxinVAMP/ synaptobrevin还阻滞其它物质的释放 对疼痛的作用GlutameatcGRPSubstance P痉挛肉毒素注射治疗18躯体运动神经元躯体运动神经元 -梭外肌-收缩减少 梭内肌-传入信号减弱 内
13、脏运动内脏运动神神经经元元- -内脏平滑肌收缩减少内脏平滑肌收缩减少腺体分泌减少腺体分泌减少痛觉感受器痛觉感受器肉肉毒毒毒毒素阻素阻滞滞位点位点作用机理的临床意义痉挛肉毒素注射治疗19 临床应用临床应用 适应症失失驰驰缓缓症症多汗多汗症症*偏头偏头痛痛斜斜视视*痉痉挛挛性性斜斜颈颈*脑瘫脑瘫眼眼睑睑痉痉挛挛*神神经经肌肌肉肉自自主主神神经经感感觉觉神神经经美容美容*膀胱膀胱痉挛肉毒素注射治疗20临床应用临床应用肢体软瘫、神经肌肉接头传递障碍性疾病(如重肢体软瘫、神经肌肉接头传递障碍性疾病(如重症肌无力)、妊娠及哺乳期,发热期或正使用氨症肌无力)、妊娠及哺乳期,发热期或正使用氨基糖苷类抗生素,有
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