刘章锁-狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考课件.ppt

1、郑大一附院肾脏病中心郑大一附院肾脏病中心 郑州大学肾脏病研究所郑州大学肾脏病研究所河南省肾脏病防治中心河南省肾脏病防治中心狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考刘章锁刘章锁自自1845年年,在认识在认识SLE/LN的路上从未停止的路上从未停止第一部分第一部分: 认识认识SLE/LN发现发现LE细胞细胞糖皮质激素的应用糖皮质激素的应用系统性红斑狼疮认识简史系统性红斑狼疮认识简史 From King Richard IIIWilliam Shakespeare (1592William Shakespeare (1592) ) ） ）名人眼中的系统性红斑狼疮名人眼中的系统性红

2、斑狼疮系统性红斑狼疮不是罕见病系统性红斑狼疮不是罕见病估计患病率6.5/10万48/10万之间黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万p I-II型3838例例p 型148148例例p 型297297例例p V型8585例例郑州大学肾脏病理室 Data 20142011.01.01-2014.6.30p 总标本例数8614例例p 狼疮性肾炎568例例p 狼疮性肾炎占 6.59%2011-20142011-2014年病理构成年病理构成2011-20142011-2014年年LNLN病理类型构成病理类型构成郑大一附院SLE患病率从从1986年年, LN诱导治疗的策略已几经更迭诱导治疗的策

3、略已几经更迭第二部分第二部分: LN诱导治疗的变迁诱导治疗的变迁认识的深入带动治疗策略的变迁认识的深入带动治疗策略的变迁 1986年年 NIH方案方案AustinNIH欧洲改良方案欧洲改良方案2002年年 1999年年 首次证实首次证实MMF疗效疗效KDIGO指南及指南及ACR指南指南确立确立MMF在在LN治疗地位治疗地位2012年年2008年年多靶点疗法多靶点疗法生物制剂生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普贝利单抗、阿巴西普2012年年EULAR/ERA-EDTA 指南指南T2T达标治疗达标治疗2014年年 LN诱导治疗之诱导治疗之NIH方案方案NIH方

4、案方案1986-2001年年NIH方案之一方案之一大剂量激素（大剂量激素（n=30) (1mg/kg.d)n=30) (1mg/kg.d)口服口服CTXCTX组组(n=18) (n=18) (4mg/kg.d)4mg/kg.d)AZAAZA组组(n=20) (n=20) (4mg/kg.d)4mg/kg.d)口服口服CTX+AZA(n=23)(CTX+AZA(n=23)(均均1mg/kg.d)1mg/kg.d)静脉静脉CTXCTX组组(n=20) (0.5-1g/m(n=20) (0.5-1g/m2 2Q3m)Q3m)试试验验分分组组（0.5mg/kg.d0.5mg/kg.d）小剂量激素小剂量

5、激素AustinAustinAustin HA et al .NEJM 1986研究结论研究结论 CTXCTX治疗治疗LNLN疗效显著疗效显著 静脉优于口服静脉优于口服Austin HA et al .NEJM 1986NIH方案之一方案之一 非肾衰存活率非肾衰存活率 (%) (%) NIH方案方案 之二之二试验分组试验分组Lancet 1992;340:741-45 MP-6个月个月(n=25) 甲强龙甲强龙 1.0g/m2/d3天天,每月每月1次次 CTX-6个月个月 (n=20) CTX 0.5-1.0g/m2 每月一次每月一次CTX-30个月个月 (n=20) CTX 0.5-1.0g

6、/m 2每月一次，每月一次，6月月 后改为后改为 0.5-1.0g/m2每每3月一次月一次所有病人应用强的松所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量周后减量(-5mg/2w),至至0.25mg/kg/2d维持维持PLancet 1992;340:741-45 P研究结论研究结论 应用应用CTXCTX优于优于单用激素单用激素 长期应用长期应用CTXCTX优于短期应用优于短期应用NIH方案方案 之二之二ScrScr未翻倍未翻倍 (%) (%) 病情稳定病情稳定 (%) (%) Ann Intern Med. 1996;125:549-557试试验验分分组组MP组组(n=27):甲强龙甲强

7、龙 1.0g/m2/d3天天 每月一次每月一次 至少至少12个月个月CTX组组(n=27): CTX 0.5-1.0g/m2 每月一次每月一次 半年后半年后 每三月一次每三月一次 共共2年年联合组联合组(n=28) :MP + CTX所有病人应用强的松所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量周后减量(-5mg/2w),至至0.25mg/kg/2d维持维持NIH方案方案 之三之三P=0.057P=0.028Ann Intern Med. 1996;125:549-557研究结论研究结论 CTXCTX优于优于MPMP 联合效果更好联合效果更好NIH方案方案 之三之三ScrScr未翻倍未翻

8、倍 (%)(%)持续缓解持续缓解 (%)(%)pNIH 的一系列研究奠定了的一系列研究奠定了CTX治疗狼疮肾治疗狼疮肾炎的地位，延用至今炎的地位，延用至今.p不良反应发生率高，尤其是感染不良反应发生率高，尤其是感染p对于重症对于重症LN和严重肾功不全者效差和严重肾功不全者效差p.NIH方案启示方案启示LN诱导治疗之诱导治疗之欧洲方案欧洲方案欧洲欧洲方案方案1986-2001年年2002-2009年年欧洲方案欧洲方案 Arthritis & Rheumatism 2002,46,2121-2137 大剂量大剂量CTX CTX 0.5-1.0g/m2每月一次每月一次6 次，每三月一次次，每三月一次

9、2次次 AZA（2mg/kg/d）维持）维持2年以上年以上小剂量小剂量CTX CTX 0.5g 每每2周一次周一次6 次，次， AZA (2mg/kg/d）维持）维持2年以上年以上试试验验分分组组甲强龙甲强龙0.75g/d3天天，强的松强的松0.5mg/kg/d，4周后减量周后减量(-5mg/月月),5-7.5mg/d维持维持Arthritis & RheumatismP=0.80Arthritis & Rheumatism 2002,46,2121-2137 P=0.36 缓解率缓解率 (%) (%) 非肾脏复发非肾脏复发 (%) (%) 研究结论研究结论 两组疗效无差异两组疗效无差异欧洲方

10、案欧洲方案 Arthritis & RheumatismAnn Rheum Dis 2009两组间死亡两组间死亡,ESRD,肌酐翻倍的发生率无统计学差异肌酐翻倍的发生率无统计学差异欧洲方案十年结果欧洲方案十年结果 p欧洲方案是改良的欧洲方案是改良的NIH方案方案p小剂量小剂量CTX与大剂量与大剂量CTX疗效相当疗效相当p长期安全性可能较好长期安全性可能较好p病例选择主要为白人病例选择主要为白人、病情轻，在其他人种中、病情轻，在其他人种中的疗效有待论证的疗效有待论证p临床应用不甚广泛临床应用不甚广泛p.欧洲方案启示欧洲方案启示LN诱导治疗之诱导治疗之MMF方案方案1986-2001年年2002-

11、2009年年1999年年-曾经的预言曾经的预言MMF问世对狼疮治疗具有划时代意义问世对狼疮治疗具有划时代意义未来必将成为狼疮治疗的一个里程碑！未来必将成为狼疮治疗的一个里程碑！中国工程院黎磊石院士MMF方案方案1NEJM ,2000.343:1156-1162研究结论：研究结论：随访随访1年，年，MMF与与CTX诱导疗效相当诱导疗效相当 随访随访5年，两组疗效依然无差异年，两组疗效依然无差异J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-1084NEJM 353.2005 激素激素(1.0mg/kg/d)+ MMF(0.5 bid 至至 1.0 tid)共共24周周 激素激素(1.

12、0mg/kg/d)+ CTX (0.5-1.0/m2每月每月1次次 )共共24周周MMF组组CTX组组试试验验分分组组MMF 方案方案2研究结论：诱导缓解，研究结论：诱导缓解，MMF优于优于CTXMMF方案方案-序贯疗法序贯疗法NEJM Mar 4,2004 vol.350 NO 10诱导治疗诱导治疗 CTX（0.5-1.0 g/m2/m)+激素激素CTX(0.5-1g/m2/3月月) + 激素激素AZA()1-3mg/kg/d +激素激素MMF(0.5-3g/d) +激素激素 无复发生存率无复发生存率MMFCTX累积生存率累积生存率AZACTX7m2012年年 MMF被写入被写入三大指南三大

13、指南1986年年 NIH方案方案AustinNIH欧洲改良方案欧洲改良方案2002年年 1999年年 首次证实首次证实MMF疗效疗效KDIGO指南及指南及ACR指南指南确立确立MMF在在LN治疗地位治疗地位2012年年2008年年多靶点疗法多靶点疗法生物制剂生物制剂利妥昔单抗、依帕珠单抗、利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普贝利单抗、阿巴西普2012年年EULAR/ERA-EDTA 指南指南 初始治疗推荐初始治疗推荐激素联合环磷酰胺或激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯霉酚酸酯维持治疗推荐维持治疗推荐小剂量激素联合小剂量激素联合AZA或或霉酚酸酯霉酚酸酯或IV型为代表的弥漫增殖性LN治疗： 分为初

14、始治疗和维持治疗 2012年年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南肾小球肾炎临床实践指南主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案抗抗CD20单抗单抗或加用钙调蛋或加用钙调蛋白抑制剂白抑制剂交叉治疗交叉治疗MMF或或CTX+静脉激素静脉激素建议对或IV型LN进行诱导治疗ACR狼疮性肾炎诊治指南狼疮性肾炎诊治指南Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(6):797-808.IV(A)或或IV(A/C)及伴有及伴有(V型型)病变患者，病变患者，推荐采用推荐采用MMF或或CTX作为初始治疗首选作为初始治疗首选V型型LN伴大量蛋白尿患者，可采用伴大量蛋白尿患者，可采用MM

15、F联合激素治疗联合激素治疗初始治疗有效患者建议使用初始治疗有效患者建议使用MMF或或AZA维持治疗维持治疗3年年EULAR/ERA-EDTA LN治疗指南治疗指南Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1771-82.MMF方案方案 ALMS试验试验J Am Soc Nephrol 20:1103-1112,2009试试验验分分组组 MMF 3.0g/d+激素激素 24周周(n=185) CTX 0.5-1.0g/m2 +激素激素24周周(n=185)MMF组组CTX组组研究结论：研究结论：退组率、感染率、退组率、感染率、死亡率显著高于死亡率显著高于CTX研究对象：56例

16、不同肾功能状态LN患者分组：Group1 (n=38)：eGFR60ml/(min*1.73m2) Group2 (n=18) ：eGFR 60ml/(min*1.73m2)Am J Nephrol 2013;37:509517新新的循证的循证1: MMF治疗不同肾功治疗不同肾功LN研究结果研究结果复发率比较：组1 vs 组2 6个月: 20.6% vs 23.5% P=0.81 12个月: 25.0% vs 17.6% P=0.72Am J Nephrol 2013;37:509517不良事件发生率比较无差异不良事件发生率比较无差异P=0.85不良事件发生率无差异结论：结论：无论肾功能正常或

17、肾功能不无论肾功能正常或肾功能不全的全的LNLN，接受，接受MMFMMF治疗是安治疗是安全、有效的。全、有效的。肾功能变化反应时间无差异Am J Nephrol 2013;37:509517分组： MMF组20例： MMF 3 g/d CTX 组12例： CTX 0.5-1 g/m2结果：治疗反应无差异：MMF组 vs CTX组：20.0% vs 16.7%(P = 0.9)MMF组 eGFR 改善快： 1.51 mL/min/ week (P 0.001). 不良事件无差异： MMF组 vs CTX组： 9 (45.0%) vs 7 (63.6%) (P = 0.5)结论：结论：与与CTX组

18、相比，组相比，MMF组组eGFR改善更快，严重不良事件发生率低改善更快，严重不良事件发生率低 MMF组CTX组eGFR变化Am J Kidney Dis. 2013 May;61(5):710-5.新新的循证的循证2: MMF治疗肾功较差的治疗肾功较差的LN 2013年3月，香港学者发表于风湿病学(Rheumatology)杂志的一项回顾性研究，分析了经激素联合MMF诱导与维持治疗增殖性LN的远期疗效Rheumatology (Oxford). 2013 Mar;52(3):480-6新新的循证的循证3: MMF与与增殖性增殖性LN诱导诱导和维持和维持研究对象与分组 研究对象: 65例经激素联

19、合MMF诱导后增殖性LN患者 分组: MMF-MMF组(n=31)： MMF维持治疗 MMF -AZA组(n=23)： MMF换为AZA维持治疗 MMF - CNI组(n=11)： MMF换为CNI维持治疗Rheumatology (Oxford). 2013 Mar;52(3):480-665例激素联合MMF诱导治疗MMF-MMF组(n=31)MMF -AZA组(n=23)MMF - CNI组(n=11)研究结果与结论 MMF-MMF组 vs MMF -AZA组vs MMF - CNI组 5年无复发生存率: 76% vs 56% vs 43% P 0.05 10年无复发生存率: 69% vs

20、 32% vs 0% P 24个月vs MMF疗程24个月 5年无复发生存率: 88% vs 48% P 0.001 10年无复发生存率: 81% vs 28% P 0.001 MMF-MMF组患者的10年肾功能水平优于其他两组 3组间不良事件无差异 结论：激素联合结论：激素联合MMF诱导及长期维持治疗显著降低诱导及长期维持治疗显著降低 LN的复发率的复发率, 并改善肾功能并改善肾功能Rheumatology (Oxford). 2013 Mar;52(3):480-6pMMF疗效相当疗效相当或优于或优于CTXpMMF不受肾功能影响不受肾功能影响pMMF对肾功能改善较对肾功能改善较CTX迅速迅

21、速pMMF副作用较副作用较CTX减少减少p远期预后和不良反应仍需长期随访远期预后和不良反应仍需长期随访p.MMF方案启示方案启示LN诱导治疗之诱导治疗之多靶点方案多靶点方案1986-2001年年2002-2009年年1999年年-2008年年-多靶点诱导治疗问世多靶点诱导治疗问世2008年年 JASN多靶点诱导治疗多靶点诱导治疗+ LN疗效显著疗效显著不良反应小不良反应小安全性较高安全性较高黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案Th0Th1BMacTh2T细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞IgG1+ IgG3IgG4免疫沉积免疫沉积IL-12IL-4增殖增殖IL-4IL-10IFN-Th1及及Th2淋巴细

22、胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应淋巴细胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应Th1占优势：新月体形成占优势：新月体形成 Th2占优势：膜性病变占优势：膜性病变膜性膜性MMF（-）FK506（-）多靶点方案机制多靶点方案机制黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案实验分组实验分组多靶点组多靶点组CTXCTX组组甲强龙甲强龙0.5g强的松强的松(0.6mg/kgd)FK506 (4mg/d）MMF (1g/d)强的松强的松 (0.6mg/kgd )CTX针针 (1g/月月6次次)对对+型型LN多靶点多靶点明显优于静脉用明显优于静脉用CTX结论结论全国多中心研究全国多中心研究- -多靶点多靶点多靶点治疗组

23、多靶点治疗组(n=30)0 05 5101015150 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9随访时间随访时间尿蛋白定量尿蛋白定量0 05 5101015150 01 12 23 34 45 56 67 78 89 9随访时间随访时间尿蛋白定量尿蛋白定量CTXCTX治疗组治疗组(n=28)（月）（月）（g/d）（g/d）郑州大学肾脏病中心共入组郑州大学肾脏病中心共入组58例患者，排名第二例患者，排名第二未发表p2008年我国两院士率先提出用于年我国两院士率先提出用于LN诱导治疗诱导治疗p多中心研究已经证实了该方案的疗效和优势多中心研究已经证实了该方案的疗效和优势p多靶点维持治

24、疗研究结果拭目以待多靶点维持治疗研究结果拭目以待p肾脏及死亡肾脏及死亡远期预后正在长期随访远期预后正在长期随访p.多靶点方案启示多靶点方案启示LN诱导治疗之诱导治疗之生物制剂方案生物制剂方案1986-2001年年2002-2009年年1999年年-2008年年-利妥昔单抗利妥昔单抗联合联合静脉激素静脉激素 2013年8月，发表在风湿病年鉴(Ann Rheum Dis)杂志的一项研究尝试采用利妥昔单抗诱导和MMF维持治疗LNAnn Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6 研究对象研究对象 研究对象：50例、和型LN患者。 用药方法：第1及第15天静脉使用1g利妥昔单抗及

25、500mg甲泼尼龙诱导，MMF维持治疗，不使用口服激素的治疗方案Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6 研究结果36例(72%) 完全缓解,中位缓解时间为36周(1158周)9例(18%)获部分缓解,中位缓解时间为32周(1958周)11例复发,中位复发时间为65.1周(20112周) Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6 研究结论与启示研究结论与启示p利妥昔单抗诱导联合利妥昔单抗诱导联合MMF维持，具有较高的缓解率维持，具有较高的缓解率p此研究此研究LN的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激素的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激

26、素p如该结论被进一步证实，如该结论被进一步证实，LN治疗策略将有巨大进步治疗策略将有巨大进步副反应不常见总体发生率18%其中10%为感染 Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6 达标治疗的发布让未来达标治疗的发布让未来LN的预后可期的预后可期第三部分第三部分: LN诱导治疗的思考诱导治疗的思考 思考一思考一: : 免疫抑制剂的未来与免疫抑制剂的未来与LNLN 免疫抑制剂的发展丰富了 LN 诱导治疗 让狼疮性肾炎诱导治疗有了更多的选择？ 多靶点多靶点MMF欧洲欧洲方案方案NIH思考二思考二: : 循证依据的未来与循证依据的未来与LNLN？思考三思考三: 治疗变迁

27、将进一步改善治疗变迁将进一步改善LN预后？预后？ 491 例LN患者 随访时间：2003-2010年 47 (10.3%) 患者到达死亡终点 5, 10, 15 和20 年生存率分别为88%, 77%, 53% 和和 45%.Lupus .2012, 21, 10491056.T2T/SLE 初现端倪Ann Rheum Dis 2014;00:110T2T/SLE “坚持四项基本原则” 1：尊重患者的自主权，由患者和医生共同抉择制订治疗方案 2：治疗目的是提高长期生存、保护器官功能、提高生活质量 3：认识到SLE多器官多样化损伤特征，多学科共同参与治疗 4：定期监测病情和调整治疗方案，平衡病情

28、控制与治疗毒性Ann Rheum Dis 2014;00:110Ann Rheum Dis 2014;00:11011 recommendations in T2T/SLE建议:SLE的治疗目标应是完全缓解,如不能达到缓解，尽可能降低疾病活动预防复发(尤其是严重复发)在SLE是一个现实的目标,更是治疗的目的对于临床无症状患者，不推荐仅根据血清学活动而给予升级治疗防治器官损伤是一个主要的治疗目标解决负面因素影响健康相关的生活质量(HRQOL),如疲劳、疼痛和抑郁等强烈推荐早期发现与治疗系统性红斑狼疮患者肾损伤对于狼疮肾炎，推荐诱导治疗后至少给予3年的免疫抑制维持治疗狼疮维持治疗的目标是应用最低剂

29、量激素控制疾病,如果可能,应完全撤掉抗磷脂抗体综合征(APS)的预防和治疗是系统性红斑狼疮的一个治疗目标着重考虑使用抗疟药物1. 综合考虑相关的辅助治疗方法控制系统性红斑狼疮患者的合并症T2T/SLE 尊重“十一条目标推荐”-(中文)Ann Rheum Dis 2014;00:110小小 结结 从最初的激素独奏独演从最初的激素独奏独演到后来的到后来的CTX演绎经典演绎经典再至再至MMF成功晋级一线成功晋级一线乃至多靶点的闪耀世间乃至多靶点的闪耀世间生物制剂将是未来焦点生物制剂将是未来焦点关于变迁关于变迁疾病认知在深入疾病认知在深入药物发展在继续药物发展在继续循证依据在增加循证依据在增加指南更新在加速指南更新在加速预后改善更可期预后改善更可期关于思考关于思考