免疫治疗的最佳时机：晚期、局晚、早期课件.pptx

1、免疫治疗的最佳时机免疫治疗的最佳时机内容可能含有未在中国批准的临床适应症晚期、局晚、早期？ 从免疫学角度，目前免疫治疗的时机主要用在免疫平衡和免疫逃逸状态从免疫学角度，目前免疫治疗的时机主要用在免疫平衡和免疫逃逸状态免疫清除免疫平衡免疫逃逸根据免疫编辑假说：有效的免疫治疗将是从免疫逃逸状态“恢复”到免疫清除状态。免疫清除状态：由固有免疫和适应性免疫对特定肿瘤相关抗原产生免疫应答并完全清除肿瘤细胞。在临床上可能表现为CR状态Nat Rev Clin Oncol. 2019 Mar;16(3):151-1671.5%（95%CI0.8-3.0)2031名患者中仅出现31名CRNSCLC经IO治疗后

2、CR罕见，现实离理论还很远Cancer Management and Research 2019:11 16231629目前免疫治疗的时机主要在免疫稳态和免疫逃逸状态晚期肺癌的免疫治疗时机局晚肺癌的免疫治疗时机 早期肺癌免疫治疗时机CheckMateCheckMate 017 0171 1ITT人群 (n=272)CheckMateCheckMate 057 0571 1ITT人群(n=582)KEYNOTE-010KEYNOTE-0102 2ITT人群*(n=1033)OAKOAK3 3ITT人群(n=850)CheckMateCheckMate 078 0784 4ITT人群 (n=504

3、)病理类型鳞癌非鳞癌所有病理类型所有病理类型所有病理类型PD-L1PD-L1选择未选择未选择选择 (TPS 1%) (TPS 1%)未选择未选择ORR, %ORR, %NivoNivo 20% 20% vs doc 9%vs doc 9%NivoNivo 19% 19% vs doc 12%vs doc 12%PembroPembro (2mg/kg) (2mg/kg) 19%19% vs doc 10%vs doc 10%AtezoAtezo 14% 14% vs doc 13%vs doc 13%NivoNivo 16.6% 16.6% vs doc 4.2%vs doc 4.2%随访时间

4、至少24.2个月至少24.2个月中位19.2个月至少19个月至少8.8个月二线适应症有有有有有抗PD-1/L1单药已成为NSCLC二线标准治疗 5个III期临床研究支持3个药物拿到二线治疗适应症：对比多西他赛，Nivo，Pembro和Atezo均能显著延长OS。 Avelumab(JAVELIN Lung 200)和Durvalumab(ARCTIC)二/三线治疗NSCLC的III期临床研究失败5,6。1.Barlesi, et al. ESMO 2016 (Abstr 1215PD)2.Herbst, et al. ESMO 2016 (Abstr LBA48) 3.Barlesi, et

5、al. ESMO 2016 (Abstr LBA44) 4. Yi-Long Wu, et al. AACR 2018 5. Fabrice Barlesi, et al. WCLC 2018 6. Dariusz Kowalski, et al. ESMO 2018HR 0.62HR 0.75HR 0.73HR 0.720481216中位 OS OS ()()NivoDocNivoDocAtezoDocPembroDoc13.89.69.26.09.512.210.58.612.09.6HR 0.68NivoDoc抗PD-1/L1单药/联合化疗也已成为NSCLC一线标准6晚期NSCLC驱动基

6、因阴性联合治疗PDL150%非鳞鳞癌培美曲塞+铂类+PembrolizumabAtezolizumab+贝伐+紫杉醇+铂类鳞癌（白蛋白）紫杉醇（白蛋白）紫杉醇+铂类铂类+PembrolizumabPD1单药非鳞癌Pembrolizumab任何PDL1状态2019 NCCN Guide NSCLC v4晚期NSCLC用药问题，仍然需要探讨先用免疫治疗是否比后用免疫治疗更好？PD1抑制剂多长时间起效，需要用药多久？PD1抑制剂停药后，再次启动PD1抑制剂是否有效？间断治疗与持续治疗哪种获益更大？先用免疫治疗是否比后用免疫治疗更好？8 KEYNOTE-001 研究设计： （NSCLC 扩展队列）（n

7、=550）一线免疫单药101名后线免疫单药449名非随机化(n=38)PDL1+2线治疗随机化(n=285)PDL1+1线治疗Pembro10mg/kgQ3WPembro10mg/kbQ2W非随机化(n=33)PDL1未知2线治疗Pembro10mg/kgQ2WPembro10mg/kgQ3WPembro2mg/kgQ3W随机化(n=103)PDL1+初始治疗Pembro10mg/kgQ3WPembro10mg/kgQ2W非随机化非随机化（n=55）PDL1+1线治疗Pembro2mg/kgQ3W非随机化（n=43）PDL1未知1线治疗Pembro2mg/kgQ3WLancet Respir

8、Med. 2019 Apr;7(4):347-357. 9两组入组人群基线状态基本相似KEYNOTE-001基线特征 初治患者(N = 101)经治患者(N = 449)年龄, 中位数 (范围), 年68 (59-74)62 (54-69)男性, 60（59%）229（51%）ECOG评分1分57（56%）299（67%）稳定的脑转移73（17.8%）35（17.0%）既往/当前吸烟90（89%）324（72%）鳞癌19（19%）76（17%）非鳞癌79（78%）367（82%）病理不能确定3（3%）6（1%）EGFR突变3/98 (3%)74/429 (17%)KRAS突变12/44（27%

9、）74/283 (26%)ALK重排1/94（1%）8/392 （2%）Lancet Respir Med. 2019 Apr;7(4):347-357. 10Lancet Respir Med. 2019 Apr;7(4):347-357.初始持续使用免疫治疗OR率（41%）,高于预先化疗后续行免疫治疗（23%）;KEYNOTE-001:先用IO组获益更大 初始持续使用免疫治疗生存获益高于后续行免疫治疗组 （ 22.3m vs 10.5m）。初治患者(N = 101)经治患者(N = 449)ORR41(41%)102(23%)95% CI30.9-50.818.9-26.9KEYNOTE-

10、024:探索二线治疗的无进展生存PFS2M Reck, et al. ESMO 2016 Abstract LBA8a 交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准主要入组标准初治IV期NSCLCPD-L1 TPS50%ECOG PS 0-1EGFR突变/ALK基因重排阴性无未经治的脑转移无需要系统治疗的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）含铂双药化疗（46周期）R (1:1)N=305Pembrolizumab200mg IV Q3W（2年）PDa关键终点主要终点：PFS（RECIST v1.1，以盲法通过独立的研究中心进行审核）次要终点：O

11、S、ORR、安全性探索性终点：PFS2、 DOR、a非鳞状细胞NSCLC可使用培美曲塞进行维持治疗b仅适用于非鳞状细胞NSCLCc为满足交叉治疗的条件，疾病进展（PD）必须以盲法通过独立的研究中心进行影像学审核，且必须满足所有安全性标准治疗方案治疗方案2治疗方案治疗方案1不治疗不治疗PFS2OSPFS死亡死亡EMA 2012年首次定义的1：在后线治疗时，从随机分组至客观肿瘤进展或因任何原因死亡的时间，以先出现者为准使用推荐1-4当由于临床或经济原因而无法对OS进行衡量时用于评价无法实现诱导缓解的药物的临床获益用于评价维持治疗疗效用于评价交叉治疗对OS的影响用于评价一线治疗是否对后线治疗的疗效有

12、积极或消极的影响60%患者患者后线后线交叉交叉接受接受免疫免疫治疗治疗KEYNOTE-024：一线IO的PFS2和OS均获益更大12a名义P值研究者按RECIST v1.1进行评估数据截止日期：2017年1月5日时间（月）化疗存在风险的患者例数事件数，n中位值（95% CI）18.3个月（12.7-NE）8.4个月 （6.8-9.8）HR（95% CI）JR Brahmer, et al. ASCO 2017 Abstract No. 9000事件, nHR (95% CI)Pembrolizumaba730.63(0.470.86)P =0.002 b化疗化疗96a由化疗交叉至抗PD-1治疗

13、的患者比例为62.3%（82例患者在研究期间交叉至Pembrolizumab组，另有12例患者在非交叉的情形下接受了抗PD-1治疗）. bNominal P值数据截止日期：2017年1月10日中位OS (95% CI)30.0个月 (18.3个月NR)14.2个月 (9.8个月19.0个月)70.3%54.8%51.5%34.5%时间（月）期待INSIGNA Study III期确定的结果指导临床13https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03793179?term=INSIGNA&rank=1PD1抑制剂PD1抑制剂卡铂+培美曲塞+PD1抑制剂培美

14、曲塞+PD1抑制剂卡铂+培美曲塞卡铂+培美曲塞+PD1无特殊处理 晚期非鳞非小细胞肺癌TPS1% 阳性患者随机化诱导期维持期1线治疗2线治疗进展后Arm AArmBArm C主要终点指标：OS主要目的：确定晚期非鳞非小细胞肺癌(PDL11%）那种初始治疗有最佳获益晚期NSCLC用药问题，仍然需要探讨先用免疫治疗是否比后用免疫治疗更好？PD1抑制剂多长时间起效，需要用药多久？PD1抑制剂停药后，再次启动PD1抑制剂是否有效？间断治疗与持续治疗哪种获益更大？PD1抑制剂持续治疗多长时间？PD1抑制剂的起效时间?关于免疫治疗用药时长的问题PD1抑制剂停药后，再次启动PD1抑制剂是否有效？ 间断治疗与

15、持续治疗那种获益更大？免疫治疗时间线起效时间：IO治疗起效并不晚于化疗PembrolizumabN = 154ChemotherapyN = 151ORR, n7045ORR, %(95% CI)45.5(37.453.7)29.8(22.637.8)中位反应时间中位反应时间, 月月 (范围范围)2.1 (1.414.5)2.2 (1.810.3)仍在持续获益的仍在持续获益的患者患者, n5216aNominal P value.; b“+” indicates the response duration is censored.NR, not reached.Data cutoff: Jul

16、y 10, 2017.Pembro组 应答人群 N=118Chemo组 应答人群N=96中位反应时间, 月 (范围)2.1(1.48.2)2.1(1.812.2)中位DOR, 月 (范围)20.2(16.6至NR)10.8(6.1至13.4)KEYNOTE-024KEYNOTE-042Lancet. 20192017. WCLC再次给药: 重新接受治疗的患者，依然能够获益172018 ESMO IO晚期NSCLC既往经1线化疗后疾病进展无活动性脑转移ECOG PS 0-1PD-L1 TPS 1%无严重自身免疫病无ILD或需全身糖皮质激素治疗的肺炎R 1：1：1帕博利珠单抗（2 mg/kg，q3

17、w）共24个月帕博利珠单抗（10 mg/kg，q3w） 共24个月多西他赛（75 mg/m2，q3w） 根据当地指南研究设计KEYNOTE-010：选择性中断治疗后重新接受IO治疗的人群在应用Pembro两年后停药的患者中，32%出现了PD,这其中的52%（N=14）再次接受了Pembro治疗: PR=43% SD=36% PD=29%18a: 治疗1年的患者被随机分组，不考虑治疗反应状态；主要入选标准晚期/ 转移性 NSCLC1线系统性治疗ECOG PS 02经治疗的 CNS 转移中止 nivolumab持续 nivolumab Nivolumab3 mg/kg IV Q2W治疗一年后RcP

18、D之后继续行nivolumab治疗David R. Spigel, MD, Sarah Cannon Research Institute, US ESMO 2017Checkmate 153：持续治疗vs 给药1年+进展后再用 探索性终点探索性终点d: 对比持续治疗和给药对比持续治疗和给药1年的安全性和有效性年的安全性和有效性随机随机a19终止抗PD1 治疗继续抗PD1 治疗1,245 患者 治疗a220 名患者治疗一年后在随机化时76名患者有应答或处于SD在随机化时86名患者有应答或处于SD随机随机b有效性分析43 例患者(49%)例患者随后发生PD34 例患者(79%)再次使用PD1抑制

19、剂Spigel, ESMO 2017主要入选标准晚期/ 转移性 NSCLC1线系统性治疗ECOG PS 02经治疗的 CNS 转移探索性终点探索性终点c: 对比持续治疗和给药对比持续治疗和给药1年年的安全性和有效性。的安全性和有效性。再次使用Nivolumab治疗总览Checkmate 153：持续治疗vs 给药1年+进展后再用 a,队列研究；1025名患者因进展、死亡、退出研究、毒性或其他原因在1年内停止治疗；b. 220名患者在1年后继续治疗，不论应答状态如何，均随机分组；其中57名患者PD，并根据方案进行随机分组；安全性分析基于所有220名患者。持续组107例，停药组113例；c.12患

20、者因要求或同意退出而停止治疗。相比给药1年，持续用药PFS获益更好20困惑：大多数临床试验是用药时长不止一年，跟持续给药相比，会有疗效差别吗？是否持续给药：停药患者似乎也可以长期存活CA209-003研究显示：共有16例患者生存超过5年以上（接受Nivolumab治疗2年 ），其中12例在停用Nivolumab以后未进行其他治疗。21J Clin Oncol. 2018 Jun 10;36(17):1675-1684持续给药 vs 间断给药依然没有定论在没有更进一步证据前，更倾向于持续给药。22CM153大多数指南建议CA209-003间断给药持续给药根据目前研究所总结用药持续时间1线给药研究

21、总览2线给药总览KN-024 2 年年 (35周期周期)KN-010 2 年年KN-189 2 年年CM-057未限制未限制KN-407 2 年年CM-017未限制未限制KN-042 2 年年OAK未限制未限制CM 227 2 年年IM150未限制未限制IM132未限制未限制Reck, NEJM 2016Herbst, Lancet 2015Gandhi, NEJM 2018Borghaei, NEJM 2015Paz-Ares, ASCO 2018Brahmer, NEJM 2015Lopes, ASCO 2018Rittmeyer, Lancet 2017Hellman, NEJM 201

22、8Socinski, NEJM 2018Cancer Immunol Immunother. 2019 Mar;68(3):341-352.24目前免疫治疗后长期生存结果研究研究分期N人群免疫检查点抑制剂生存率 (%)CA209-003I129前期接受其他治疗Nivolumab16%（5年）Checkmate 017III222鳞癌 NSCLCNivolumab16%(3年）Checkmate 057III240非鳞 NSCLCNivolumab18%（3年）Keynote 001I101初始免疫治疗Pembrolizumab26.4%(3年）449前期接受其他治疗19%（3年）Keynote

23、 010II/III47前期接受其他治疗Pembrolizumab30.1%（2年）Pembrolizumab37.5%（2年）POPLARII144前期接受其他治疗Atezolizumab19%（3年）OAKIII425前期接受其他治疗Atezolizumab28%（2年）ATLANTICII265前期接受其他治疗Durvalumab22%（2年）目前免疫治疗的时机主要在免疫稳态和免疫逃逸状态晚期肺癌的免疫治疗时机局晚肺癌的免疫治疗时机 早期肺癌免疫治疗时机PACIFIC：同步放化疗后IO巩固治疗成为新标准26分层因素：年龄、性别和吸烟史 关键次要终点关键次要终点 ORR（BICR评估） D

24、oR（BICR评估） 安全性和耐受性 PRO主要复合终点主要复合终点 BICR采用RECIST v1.1标准*对PFS进行评估 OScCRT后1-42天 根治性含铂cCRT（2个周期）后未进展的III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者 18岁 WHO PS为0或1 预期寿命12周 对存档组织样本进行了收集Durvalumab10 mg/kg q2w治疗长达12个月N=476安慰剂安慰剂10 mg/kg q2w治疗长达12个月N=237研究设计：1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Probability of Overall Survival3691215182

25、12427303336453942Time from Randomization (months)75.3%75.3%66.3%66.3%83.1%83.1%55.6%55.6%OS HR = 0.68 99.73% CI, 0.4690.997P=0.00251研究结果：EC批准Durvalumab用于PD-L11%的III期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗Scott J. Antonia WCLC 2018PACIFIC进一步提示：IO治疗前移似乎是有意义的同步放化疗后巩固免疫治疗，14天之内加用Durva，疗效更佳TTDM ：Time to Death or Distant Metast

26、asis Corinne F F, et al. ESMO 2018IO联合同步放化疗模式一：序贯PACIFIC研究，III期巩固治疗中位中位PFS中位中位OS24个月个月OS率率17.2mNR66.3%5.6m28.7m55.6%cCRT后28-56天评估未进展根治性含铂cCRT（2个周期）的III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者Pembro至12个月N=93同步放化疗巩固治疗中位中位PFS中位中位OS24个月个月OS率率15mNR61.5%cCRT后1-42天根治性含铂cCRT（2个周期）后未进展的III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者Durvalumab 至12个月N=476

27、安慰剂 至12个月N=237同步放化疗LUN 14-179研究，II期RTOG研究，III期巩固治疗根治性EP cCRT（2个周期）后未进展的III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者N=660Nivo至12个月安慰剂 至12个月同步放化疗主要研究终点PFS，OS结果尚未公布1. Scott J. Antonia, et al. WCLC 2018, 2. Greg Durm, et al. WCLC 2018, 3. NCT02768558未知IO联合同步放化疗模式二：同步巩固治疗联合cCRT治疗Median PFS1 yr PFSMedian OS1 yr OSPart 120.1 mo

28、s60%20.1 mos60%Part 2NR66%NR77%PACIFIC2研究，III期BGB-A317-NSCL-001研究，III期巩固治疗III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者N=300Durvalumab+放化疗 安慰剂 +放化疗Durvalumab安慰剂联合cCRT治疗主要终点：PFS，ORR次要终点OS结果尚未公布DETERRED研究，II期巩固治疗联合cCRT治疗主要终点：PFS次要终点：mOS, 24个月时的OS,ORR, DOR1. Steven H. Lin, et al. WCLC 2018, 2. NCT03519971, 3. WCLC. 2018替雷利珠单

29、抗加CRT, 序贯替雷利珠单抗至12个月安慰剂加CRT, 序贯安慰剂至12个月安慰剂加CRT, 序贯替雷利珠单抗至12个月初治的局部进展，无法切除的III期NSCLC N = 8401:1:1 IO联合同步放化疗：最佳联合时机？证据充足，RT结束后今早开始免疫治疗获益更大早期数据提示安全，可行，主流探索模式可能有进一步疗效的提升早期探索中目前免疫治疗的时机主要在免疫稳态和免疫逃逸状态晚期肺癌的免疫治疗时机局晚肺癌的免疫治疗时机早期肺癌免疫治疗时机LCMC3：Atezo用于可切除NSCLC的新辅助治疗32l此项研究为II期开放多中心单臂研究（NCT02927301），评估atezolizumab

30、用于IB到经选择的IIIB期NSCLC患者接受根治性切除手术的新辅助和辅助治疗的疗效和安全性治疗术前评估第1部分（主要）主要疗效和安全性分析术后评估/随访第2部分（探索性）DFS和OS随访AtezolizmabAtezolizmab手术标准辅助治疗Atezolizumab q3w治疗12maD1D22D40-45D80-200D200-575评估胸部CT+PET/CT+头颅MRI+PFT胸部CT+PET/CT+头颅MRI+PFT生物标志物肿瘤活检+血液标本肿瘤活检+血液标本Pathologic Regression (%)Pathologic Regression (%)l研究结果提示：影像学

31、缓解和病理学缓解结果不一致 （MPR:主要病理缓解）Valerie W. Rusch, WCLC 2018影像学缓解病理学缓解无7%7%22%(MPR)93%71%(CR)部分缓解 (PR)病情稳定(SD)病例数N=45NADIM：Nivo+化疗新辅助治疗IIIA期NSCLCNSCLCIIIA N2可切除患者新辅助治疗Nivo 360mg+紫杉醇200mg/m2+卡铂 AUC 6IV，Q3W3 周期 随访随访（3年）年）辅助治疗Nivo 240mgQ2W(4个月)+ Nivo480mgQ4W(8个月)1年血液标本第1周期血液标本每6个月血液标本第3周期手术肿瘤组织肿瘤组织手术后3-8周开始辅助

32、治疗研究终点：24个月的PFS率（主要），降期率，完全切除率和反应率；M. Provencio, WCLC 2018研究设计：46 例合格入组病人(ITT人群)3例患者治疗后未行手术切除130 例患者接受了切除手术3 例患者仍在进行新辅10例患者在等待手术研究结果：影像学缓解N%完全缓解(CR)310.0部分缓解 (PR)1860.0病情稳定(SD)930.0总和30100.0病理学缓解N%完全病理缓解1875.0主要病理缓解22480.0少于 90%620.0总和30100.01 2名患者决定不接受手术，1名患者未达到手术切除标准；2 主要病理缓解（Major pathological re

33、sponse MPR ）定义为在切除标本中存活的肿瘤细胞少于10%。IMpower030可切除/A或部分B期NSCLCR=1:1CheckMate 816组织学确认可a除的b- a期NSCLC无EGFR/ALK变异ECOG PS0-1R=1:1KEYNOTE-671可切除B或 A期NSCLCR=1:1Atezo+含铂两药 Q3W* 4周期安慰剂+含铂两药 Q3W* 4周期 NIvo+基于组织学选择的含铂两药化疗 Q3W 3次 研究者选择的含铂两药化疗 Q3W 3 次 Pembro+含铂两药 Q3W* 4周期 安慰剂+含铂两药 Q3W* 4周期 手术 手术（6周内）手术 Atezo Q3W* 16周期安慰剂 Pembro Q3W* 13周期 安慰剂正在进行的化疗联合免疫新辅助的临床研究总结晚期治疗：1.IO已成为晚期NSCLC一二线标准治疗不可缺少的部分，初治使用似乎比后线获益更大；2.免疫治疗起效似乎并不慢，持续用药时长仍需探索，但长期用药比用药一年获益更多；3.对于PD-1获益后停药患者，进展后推荐再次使用，仍可获益。局晚期治疗：1.局部晚期NSCLC患者同步放化疗后IO巩固治疗成为新标准；2.IO联合同步放化疗的最佳时机仍需探索。早期治疗：早期NSCLC肺癌新辅助免疫治疗效果惊艳,期待III期临床试验进一步验证。35THANK YOU for your attention！