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1、 肺动脉高压肺动脉高压 肺动脉高压定义与分类?肺动脉高压的病理生理学?肺动脉高压的诊断与评估?肺动脉高压的治疗有哪些?血压的形成血压的形成血压:血管内流动的血液对血管壁的侧压力。生理学密闭的心血管系统内有血液充盈心脏的射血功能.肺动脉与肺动脉压力肺动脉与肺动脉压力右心室右心室肺动脉肺动脉肺毛细血管网肺毛细血管网肺静脉肺静脉左心房左心房正常的肺循环是一个低阻力、低压力、高顺应性的血管床。由于这些特征, 静息状态下正常的心输出量伴随较低的肺动脉压力, 在中度活动时仅会轻度增加。常人静息状态下的mPAP 为143mmhg,正常上限为20mmhg.肺动脉高压的历史肺动脉高压的历史 1891,德国医生

2、E. 伯格通过尸检报道了一例“肺血管 硬化”（无法解释的肺动脉高压）进行了病理学描述。1951年，美国医生Dresdale 对这种疾病首次提出了原发性肺动脉高压的概念。但该类疾病发病率低，未引起学术界广泛关注。1967年到1973年间，含阿米雷司成分减肥药的上市导致欧洲肺动脉高压的发病人数猛增十倍，使世界卫生组织对此类疾病开始关注。1973年召开了第一届肺动脉高压大会，制定了首个肺高血压病的诊疗规范。Romberg E. Ueber Sklerose der Lungen arterie. Dtsch Archiv Klin Med 1891;48:197206Dresdale et al.

3、Primary pulmonary hypertension: I. Clinical and hemodynamic study. Am J Med 1951;11:686.Primary pulmonary hypertension: report on a WHO meeting, Geneva, 1517 October, 1973.流行病学资料流行病学资料 肺动脉高压是少见病，但涉及诸多学科，实际处于危险因素中的人群广 全球不同地区的流行病学特点有所差异 我国目前缺乏准确的流行病学数据 肺动脉高压患者人群被大大低估中国医学前沿杂志（电子版）2011 年 第 3 卷 第 2 期流流行病

4、学资料行病学资料: : 法国注册登记研究法国注册登记研究39%15%11%10%9.5%6%4%特发性肺动脉高压结缔组织病相关性肺动脉高压先天性心脏病相关性肺动脉高压门脉高压相关性肺动脉高压减肥药相关性肺动脉高压HIV感染相关肺动脉高压家族性肺动脉高压Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med.2006;173:1023-1030.肺高血压的定义肺高血压的定义肺高血压肺高血压(肺高压)是一个血流动力学和病理生理状态,可见于多种临床情况.目前资料不支持将运动状态下右心导管测定的平均动脉压力30mmhg定义为肺动脉高压 诊断标准：在海平面、静息状态下，经

5、导管测定肺动脉平均压 (mPAP) 25 mm Hg； ESC/ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 24932537肺动脉高压（肺动脉高压（PAH）定义是什么）定义是什么?ESC;ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 24932537肺动脉高压(PAH,group1)是以毛细血管前肺高压(pre-capillary PH)为特点的临床疾病,而排除其他原因引起的毛细血管前肺动脉高压,如肺部疾病,慢性血栓栓塞或其他罕见原因引起的肺高压.它

6、包括不同的类型,但是都有相似的临床表现和本质上一致的肺循环病理改变. 关于肺动脉高压的中文译名关于肺动脉高压的中文译名pulmonary hypertension肺高压/肺高血压pulmonary arterial hypertension肺动脉高压/动脉型肺(动脉)高压肺动脉高压（肺动脉高压（PAH）根据病因分类）根据病因分类(2008年年Dana Point 会议会议)1.动脉性肺动脉高压1.1特发性肺动脉高压1.2遗传性肺动脉高压1.3药物和毒物诱导1.4相关因素所致1.4.1结缔组织病1.4.2HIV感染1.4.3门脉高压1.4.4先天性心脏病1.4.5血吸虫病1.4.6慢性溶血性贫血

7、1.5新生儿持续性肺高压1. 肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤2. 左心疾病相关性肺高压2.1收缩功能障碍2.2舒张功能障碍2.3心脏瓣膜疾病3. 与呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高压3.1慢性阻塞性肺疾病3.2间质性肺疾病3.3其他同时存在限制性和阻塞性通气功能障碍的肺疾病3.4睡眠呼吸障碍3.5肺泡低通气综合征3.6慢性高原病3.7肺泡毛细血管发育不良4.慢性血栓栓塞性肺高压5.不明原因或多种因素所致肺高压5.1血液系统疾病：骨髓增生性疾病，脾切除5.2全身性疾病：结节病，肺朗罕氏组织细胞增多症，淋巴管肌瘤病，多发性神经纤维瘤，血管炎5.3代谢性疾病：糖原累积病，高雪氏病，甲状腺疾病5.4其他：

8、肿瘤性阻塞，纤维性纵隔炎，长期透析的慢性肾衰竭ESC/ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 24932537 肺动脉高压定义与分类?肺动脉高压的病理生理学?肺动脉高压的诊断与评估?肺动脉高压的治疗有哪些?肺动脉高压的病理生理学肺动脉高压的病理生理学1.Gali N, Torbicki A, Barst R, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension: The Task Force on Diagno

9、sis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25(24): 2243-2278.肺动脉高压的病理生物学特点至今尚未完全阐明。目前认为肺血管阻力增加的机肺动脉高压的病理生物学特点至今尚未完全阐明。目前认为肺血管阻力增加的机制包括：血管收缩、肺动脉增殖和闭塞、炎症和血栓形成制包括：血管收缩、肺动脉增殖和闭塞、炎症和血栓形成肺动脉高压的病理生理学中涉及的肺动脉高压的病理生理学中涉及的3个重要生化途径个重要生化途径Humbert

10、 M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2004; 351(14): 14251436. 肺动脉高压定义与分类?肺动脉高压的病理生理学?肺动脉高压的诊断与评估?肺动脉高压的治疗有哪些?PH/PAH血液动力学诊断标准血液动力学诊断标准肺高血压mPAP 25 mm Hg肺动脉高压 mPAP 25 mm Hg PCWP 15 mm Hg肺动脉压力 mPAP 143mmhg, 正常上限为20mmhg.肺高血压的诊断流程（肺高血压的诊断流程（1）否否是是否否否否是是肺高压的

11、病史及症状肺高压的病史及症状是否适合无创检查是否适合无创检查考虑肺高压常见病因考虑肺高压常见病因病史、症状、体征、病史、症状、体征、ECG、X线、线、TTE、PFT、HRCT分类分类2、3：确诊：确诊通气通气/血流检查血流检查部分灌注缺失部分灌注缺失考虑其他病因考虑其他病因或重新检查或重新检查分类分类3：肺疾：肺疾病和病和/或缺氧或缺氧是：是：PH与严与严重程度不符重程度不符考虑其他不考虑其他不常见病因常见病因（见下页）（见下页）分类分类2：左心疾病左心疾病是：是：PH与严与严重程度相符重程度相符分类分类4：CTEPH考虑考虑PVOD/PCHESC;ERS;ISHLT,Gali N, et a

12、l. European Heart Journal (2009) 30, 24932537肺高血压的诊断流程（肺高血压的诊断流程（2）BMPR2、ALK1、ENG(HHT)家族史家族史mPAP=25mmHgPWP500m15 ml/min/kg2cm15 mm Hg 心指数(CI)2.5 L/min/m2CI2.0 L/min/m2症状恶化表现水肿加重需加大利尿剂用量，新出现心绞痛或原心绞痛频率增多及程度加重，新出现晕厥或次数增多，出现室上性心律失常等。ESC/ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 24932537

13、I 级 (轻度)II级 (轻度)III级 (中度)IV级 (重度)体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般的体力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥。体力活动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或晕厥不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任何体力活动几乎都可以加重这些症状。WHO WHO 肺动脉高压肺动脉高压心心功能分级功能分级ESC/ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Jour

14、nal (2009) 30, 249325376MWD6MWD试验简介试验简介 在平坦的地面划在平坦的地面划30m30m直线直线, ,两端各置一把座椅两端各置一把座椅, ,受试者沿直线尽可能快速行走受试者沿直线尽可能快速行走, ,直到直到6min6min停止停止, ,测量步行距离测量步行距离没有交通障碍的连续的跑道没有交通障碍的连续的跑道最小直线长度以最小直线长度以2525米为限，可以米为限，可以3030米米距离标记（每距离标记（每3 3米一处醒目标记），米一处醒目标记），掉转方向标志掉转方向标志舒适的环境舒适的环境6 6MWD试验的适应症及意义试验的适应症及意义1病情稳定的慢性心衰患者心功能

15、评价病情稳定的慢性心衰患者心功能评价2心肌缺血患者运动耐量的评价心肌缺血患者运动耐量的评价3慢性肺部疾病患者肺功能评价慢性肺部疾病患者肺功能评价临床意义临床意义:1评估心衰患者的心功能评估心衰患者的心功能2评价心衰患者的预后评价心衰患者的预后3指导心衰患者的治疗指导心衰患者的治疗6 6MWD的参考范围的参考范围6min6min步行距离越长提示运动耐量越大步行距离越长提示运动耐量越大, ,心功能越好心功能越好. .当步行距离为当步行距离为150-425m150-425m时时,6min,6min步行距离与最大通步行距离与最大通气耗氧量的相关性最好气耗氧量的相关性最好. .分级步行距离(m)I 45

16、0Borg scale分级0级没有任何呼吸困难症状0.5级呼吸困难症状非常非常轻微(刚刚能觉察到)1级呼吸困难症状非常轻微2级呼吸困难症状轻微(轻)3级有中等程度的呼吸困难症状4级呼吸困难症状稍微有点重5级呼吸困难症状严重(重)6级7级呼吸困难症状非常重8级 9级 10级呼吸困难症状非常非常重（最重） 肺动脉高压定义与分类?肺动脉高压的病理生理学?肺动脉高压的诊断与评估?肺动脉高压的治疗有哪些?肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗基础治疗靶向药物治疗外科和介入治疗肺动脉高压的肺动脉高压的一般治疗一般治疗一般处理与基础治疗 原发病和致病因素的治疗 健康教育 氧疗：保证休息及运动时血氧饱和度90% 抗

17、凝 利尿 地高辛：用于PAH合并房颤心室率增快的患者2009 ESC/ERS 指南：治疗流程ESC;ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 249325372009 ESC/ERS 指南：治疗流程ESC;ERS;ISHLT,Gali N, et al. European Heart Journal (2009) 30, 24932537起始治疗推荐等级WHO心功能II级WHO心功能III级WHO心功能IV级I-A安立生坦、西地那非、伐地那非、波生坦安立生坦、波生坦、西地那非、伐地那非、吸入伊洛前列腺素静脉泵入伊洛前列

18、腺素II a-C静脉泵入伊洛前列腺素、法舒地尔安立生坦、吸入伊洛前列腺素、西地那非、伐地那非、波生坦、法舒地尔II b-B贝前列素起始治疗推荐等级WHO心功能II级WHO心功能III级WHO心功能IV级I-A安立生坦、西地那非、伐地那非、波生坦安立生坦、波生坦、西地那非、伐地那非、吸入依前列醇钠静脉泵入依前列醇钠II a-C静脉泵入依前列醇钠、法舒地尔安立生坦、吸入依前列醇钠、西地那非、伐地那非、波生坦、法舒地尔II b-B贝前列素肺动脉高压靶向治疗肺动脉高压靶向治疗PDE5内皮素内皮素安立生坦波生坦西他生坦前列环素前列环素NO伊洛前列素西地那非依前列醇伐地那非曲前列素他达那非Humbert

19、M, et al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36PAH中的内皮素及其受体内皮素内皮素-1（ET-1）作为重要的内皮源性因子，是）作为重要的内皮源性因子，是一种强力的血管收缩剂和血管重塑的调节因子一种强力的血管收缩剂和血管重塑的调节因子，阻断内皮素系统是，阻断内皮素系统是PAH治疗的关键靶点。治疗的关键靶点。Masaki T. Trends Pharmacol Sci. 2004;25(4):219-24.Barst RJ. Vasc Health Risk Manag. 2007;3(1):11-22.ET-1，内皮素-1；BIG-ET-1：内皮素前体-1；EC

20、E：内皮素转化酶；NO：一氧化氮；PGI2：前列环素；人体不同ET-1受体介导的作用不同ETA血管收缩血管收缩增殖增殖ETB血管扩张（通过介导血管扩张（通过介导NO/前列环素的释放）前列环素的释放）抗增殖抗增殖清除循环清除循环ET-1保持肝脏血窦的直径和血流保持肝脏血窦的直径和血流53Alberts GF, et al. Constitutive endothelin-1 overexpression promotes smooth muscle cell proliferation via an external autocrine loop. J Biol Chem. 1994;269:1

21、011210118 Fukuroda T, et al. Clearance of circulating endothelin-1 by ETB receptors in rats. Biochem Biophys Res Commun. 1994;199:14611465安立生坦：高选择性内皮素受体拮抗剂 为何我们只需要阻断一个受体？凡瑞克凡瑞克是高选择性是高选择性ETA受体拮抗剂：受体拮抗剂： 减少ETA介导的血管收缩和平滑肌细胞增殖，增加肺动脉血流量 保留了ETB介导的血管扩张剂一氧化氮和前列环素的生成 保留了ETB 介导的循环ET-1的清除 保留了ETB对肝血窦的作用 Greene

22、S, Nunley K, Weber S, et al. Chest 2006; 47: 936191: Abstract 307A凡瑞克 （安立生坦）ETA:ETB=4000:1ET-1：内皮素-1；NO：一氧化氮；PGI2：前列环素 肺动脉高压治疗药物的使用方法和优劣势肺动脉高压治疗药物的使用方法和优劣势内皮素受体拮抗剂安立生坦成人：5mg-10mgqd优势肝功能损害轻；药物相互作用少劣势价格昂贵；下肢浮肿波生坦成人：62.5-125mgbid儿童：31.25mg-62.5mgbid优势循证医学证据最充分；长期疗效确定；价格相对低劣势肝功能损害肺动脉高压治疗药物的使用方法和优劣势肺动脉高压

23、治疗药物的使用方法和优劣势PDE5抑制剂西地那非：成人：20-80mgtid；儿童：5-20mgtid优势循证医学证据多；价格低劣势无适应证；不良反应：头痛，肌肉痛，视物模糊，异常勃起伐地那非：成人：5-10mgbid；儿童：1.25-5mgbid优势有国人循证医学证据；价格低劣势无适应证；不良反应：头痛；异常勃起他达拉非：成人：20-40mgqd；儿童：5-20mgqd优势使用方便；价格低劣势无适应证；不良反应：头痛；异常勃起肺动脉高压药物治疗的使用方法和优劣势肺动脉高压药物治疗的使用方法和优劣势前列环素药物伊洛前列素雾化吸入10g6-9次/天优势起效快适合重症患者和围术期治疗劣势适用不便；

24、长期疗效不佳；药物不良反应多：咳嗽，头晕，低血压；慈善计划申领步骤繁杂贝前列素20-120gqid优势价格低有部分抗血小板作用劣势短期及长期效果有限；不良反应多：头痛，腹泻外科手术治疗外科手术治疗-经皮球囊房间隔造口术经皮球囊房间隔造口术1经皮球囊房间隔造口术经皮球囊房间隔造口术(balloon atrial septostomy，BAS) BAS是一种侵袭性的手术，是通过建立心房内缺损使产生从是一种侵袭性的手术，是通过建立心房内缺损使产生从右到左的分流，达到减轻症状的目的。右到左的分流，达到减轻症状的目的。 通过产生分流，患者的血流动力学指标得到改善，如：右心通过产生分流，患者的血流动力学指

25、标得到改善，如：右心房压力降低，左心室收缩期输出量增加，活动能力改善。房压力降低，左心室收缩期输出量增加，活动能力改善。 BAS手术可延长患者的生存时间，但也有一定风险。病情严手术可延长患者的生存时间，但也有一定风险。病情严重的患者采用该方法治疗后，死亡的危险性很高重的患者采用该方法治疗后，死亡的危险性很高 目前认为只适用于那些在接受最佳血管扩张药物治疗方案前目前认为只适用于那些在接受最佳血管扩张药物治疗方案前提下仍出现发作性晕厥和或严重有心衰竭的患者。提下仍出现发作性晕厥和或严重有心衰竭的患者。BAS可作可作为肺移植治疗前的一种过渡治疗。为肺移植治疗前的一种过渡治疗。外科手术治疗外科手术治疗

26、-肺移植和联合心肺移植肺移植和联合心肺移植2肺移植和联合心肺移植肺移植和联合心肺移植 1982 年美国首先成功将肺移植用于治疗年美国首先成功将肺移植用于治疗IPAH，血流动力学和功能，血流动力学和功能的恢复较满意，右心室功能损害可以逆转，但迄今为止远期疗效尚的恢复较满意，右心室功能损害可以逆转，但迄今为止远期疗效尚不太理想。不太理想。 1 年存活率约年存活率约70%，2 年存活率约年存活率约62%，平均存活时间，平均存活时间4年。年。 采用单肺移植还是双肺移植，患者的存活时间长短无明显差别。采用单肺移植还是双肺移植，患者的存活时间长短无明显差别。 (NYHA 分级为分级为级或级或级级)的的IP

27、AH 患者尽管进行了最大程度的内患者尽管进行了最大程度的内科和科和(或或)外科治疗，疾病仍然有症状且呈进展性，是进行移植的候外科治疗，疾病仍然有症状且呈进展性，是进行移植的候选对象。选对象。 对于合并左心室功能不全的药物治疗无效的严重对于合并左心室功能不全的药物治疗无效的严重IPAH 患者也可行患者也可行心肺联合移植。心肺联合移植。相相 关关 指指 南南ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary HypertensionESC-2009 Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension2004 ACCP Evidence-Based Clinical Practice GuidelinesScreening, Early Detection, andDiagnosis of Pulmonary Arterial Hypertension2010年中国肺高血压诊治指南