肺癌的分子靶向治疗-课件.pptx
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- 关 键 词:
- 肺癌 分子 靶向 治疗 课件
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1、非小细胞肺癌的分子靶向治疗晚期NSCLC的治疗:我们走过的路1970198019902000中位生存(月)12+ 6 2 - 4BSC铂类单药化疗铂类单药化疗双药联合化疗双药联合化疗靶向治疗靶向治疗化疗化疗+靶向治疗靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线顺铂*1978 8 - 102011贝伐单抗*2006埃克替尼2011克唑替尼*201122+晚期NSCLC治疗的演变KRASEGFRBRAFHER2PIK3CAALKMET未知2010以致癌驱动基因为靶点*以腺癌中的突变率为例非鳞癌鳞
2、癌EGFR野生型EGFR突变鳞癌MET+EGFR突变KRAS突变ALK+其他野生型非鳞癌鳞癌NSCLC的治疗演变2008今天1999-2006组织学驱动的选择腺癌鳞癌大细胞癌Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:42324235.NSCLC驱动基因突变谱:欧美人群迄今晚期NSCLC患者中开展的规模最大的生物标志物研究Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Ab
3、stract 7513.首个评估生物标志物配对治疗疗效的前瞻性临床研究NSCLC腺癌基因突变谱:亚洲研究EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.140例日本肺腺癌370例中国肺腺癌BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%KRAS17.6%EGFR43%PIK3CA14.1%MLH14.9%STK116.3%CTNNB15.6%GNAS0.7%PTPN110.7%VHL11.4%SMAD4
4、1.4%根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患者生存期:肺癌突变共同体(LCMC)结果n 明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得到确立的致癌驱动基因的发生率n 评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择治疗或参与临床研究的可能n 评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.目的根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力晚期肺癌患者实现长期生存中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n
5、=361)P0.0001Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.1.00.80.60.40.20.0543210时间(年)生存率ALK (n=73):中位4.3年双重突变(n=32):中位2.0年EGFR其他突变(n=50):中位3.3年EGFR敏感突变(n=140):中位4.0年KRAS (n=231):中位2.4年今天的肺癌治疗已经不是20年的肺癌治疗Reck M, et al. Lancet 2013; 382:709-719.
6、近年来晚期NSCLC治疗模式的变化:2008年不区分组织学类型优先考虑体力状态没有持续或换药维持治疗的推荐一线治疗没有EGFR-TKI没有EGFR基因突变检测的推荐近年来晚期NSCLC治疗模式的变化:2011年无论腺癌鳞癌均推荐先检测EGFR基因突变组织学类型取代体力状态化疗期间检出突变应开始EGFR-TKI治疗EGFR基因突变患者优选EGFR-TKI近年来晚期NSCLC治疗模式的变化:2015年应尽可能先检测EGFR与ALK基因确定组织学类型前优先考虑能否检测基因EGFR M+/ALK阴性应考虑ROS检测多重/新一代测序方法得到推荐晚期非小细胞肺癌进入个体化治疗时代晚期NSCLC & PS
7、0-1EFGR基因突变& ALK阴性&非鳞癌EFGR基因突变& ALK阴性&鳞癌Bevacizumab*适合Bevacizumab*不适合推荐紫杉醇/卡铂+贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类(顺铂或卡铂)或诺维本/顺铂西妥昔单抗*EGFR基因突变阳性EGFR TKI一线推荐Crizotinib一线或二线ELM4-ALK阳性Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类(顺铂或卡铂)或诺维本/顺铂西妥昔单抗*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得S
8、FDA批准用于NSCLC治疗适应症TKTKEGFR signal transduction in tumour cellsSurvival(anti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2酪氨酸激酶抑制剂n 酪氨酸激酶(TK)抑制剂是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质。n 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能竞争性
9、地与ATP结合位点结合,从而阻断配体激活EGFR。他们的小分子结构使其能轻松进入肿瘤并且能通过口服给药。优势人群的选择n 最初应用未检测优势人群n 东方,女性,不吸烟,腺癌n EGFR的相关检测n EGFR的4个外显子的突变检测EGFR突变类型n 突变集中在EGFR基因的18、19、20、21外显子,其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上。n 19外显子上的突变主要是缺失突变(E19del),包括单纯的缺失突变或缺失突变合并错义突变,占EGFR基因突变的45%。n 21外显子上的突变均为错义突变,多数突变为发生在858位的L突变为R(L858R),占EGFR基因突变的40%-45%。吉
10、非替尼(Iressa,Gefitinib,易瑞沙)作用机制:一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)。对于EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长,转移和血管生成,并增加肿瘤细胞的凋亡。分子式:C22H24ClFN4O3分子量:446.9024临床应用:目前Gefitinib主要用于治疗肺腺癌。Text一线应用EGFR-TKI的疗效分析Mok et al, N Engl J Med 2009; 361(3): 947-57.IPASS研究:EGFR野生型患者一线治疗,TKI治疗的有效率仅有1.1%吉非替尼卡铂/紫杉醇EGFR突变OR (95% CI) = 2.
11、75 (1.65, 4.60), p=0.0001EGFR野生OR (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013总体缓解率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%EGFR突变患者EGFR野生患者EGFR-TKI耐药是肿瘤治疗的必然过程疾病分期药物中位TTP参考文献CML原始细胞危象伊马替尼10月Sawyers et al, 2002(缓解持续时间)GIST晚期伊马替尼17月Heinrich et al, 2004(无事件生存时间)肺癌晚期吉非替尼/厄洛替尼9-10月Mitsudomiet al, 2009R
12、osellet al, 2012肺癌晚期克唑替尼10月Camidgeet al, 2011黑色素瘤晚期Vemurafenib7月Sosmanet al, 2012EGFR-TKIs耐药的原因n 药物暴露不理想:未达最佳生物治疗剂量n 新生的EGFR耐药基因:外显子20 (插入/T790M)n 凋亡诱导失败:原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关n 其他可能的机制:n 内在因素:肿瘤内遗传异质性:nALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1n 外生性因素:n29%的原发耐药肺癌有HGF过表达n白介素6/JAK2/STA
13、T3通路的激活Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1070-1080.EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略新药化疗持续EGFR-TKI+化疗局部治疗放疗,手术T790M突变Met扩增PIK3CASCLCHER2扩增MAPK1扩增AXL表达EGFR突变型NSCLC耐药EGFR TKI-T790M-MET扩增-HGF过表达-其他T790M不可逆EGFR-TKI突变特异性TKIMETMET-TKI+EGFR-TKIMET-MAB+EGFR-TKI其他抗HGF AB+EGFR-TKI不可逆EGFR-TKI+C225HSP90抑制剂T790M耐药:第三代EGFR
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