地西他滨治疗MDSAML的探讨-ppt课件.pptx

1、地西他滨治疗地西他滨治疗MDS/AML的探讨的探讨1ppt课件u 疗效不够理想疗效不够理想u 价格偏高价格偏高u 骨髓抑制严重骨髓抑制严重u 后续治疗，复发后续治疗，复发问题问题u 剂量如何优化剂量如何优化u 达珂机制不明达珂机制不明 。达达珂珂的的困困惑！惑！u差异化优势差异化优势 u特殊作用特殊作用u经验，预防经验，预防u更大的探索空更大的探索空间间 。2ppt课件 达珂治疗达珂治疗MDS现状和优势现状和优势MDS要点回顾要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！ 达珂治疗白血病的方向达珂治疗白血病的方向AML治疗- unmet达珂治疗AML的方向3ppt课件骨髓增生

2、异常综合征骨髓增生异常综合征 ( (Myelodysplastic Syndrome, MDS)MDS) MDS : 源于造血干细胞水平损伤造血干细胞水平损伤的克隆性疾病。 疾病特征：骨髓无效造血骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功能异常。外周血中血细胞数量减少以及功能异常。 约有50% MDS患者存在因干细胞损伤导致的染色体结构异常染色体结构异常。 30%30%的患者会最终进展为AMLAML（急性髓细胞性白血病） 发病率：MDSAMLMMNHL发病率发病率5/10万万70y 22-45/10万万2.8/10万万3.24.7/10万万9.3/10万万亚太地区占有全球50% 以上MDS人口

3、！4ppt课件MDS常见常见细胞遗传学细胞遗传学异常异常细胞遗传学异常较常见细胞遗传学异常较常见 ( 50%), 有助于有助于MDS指导治疗和预后指导治疗和预后Dsseldorf Registry: 1080例例MDS 患者染色体异常的发生率患者染色体异常的发生率goodintermediatepoor5ppt课件MDSMDS如何如何诊断诊断？血细胞血细胞减少，减少， 疑似疑似MDS?* EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白，可以刺激骨髓中红细胞的产生。初始评估检查初始评估检查：病史和体格检查 全血细胞计数,网织 红细胞计数外周血涂片检查EPO*（RBC输注前） 红细

4、胞叶酸和B12 血清铁蛋白铁，总铁结合力（TIBC） 骨髓穿刺:涂片+活检+细胞遗传学检查输血史详细记录 可选择检查可选择检查： HSCT候选者，须行HLA配型提示PLT支持治疗，须行HLA配型HLA-DR15配型临床需要可行HIV检测评价CMML患者是否存在5q31-33易位和/或PDGFR基因重组 对伴有PLT增多的患者行JAK2突变的分子检测 应用流式细胞术评价是否存在PNH克隆或大颗粒淋巴细胞(LGL)疾病 对家族性血细胞减少患者附加遗传学检查根据形态根据形态学和临床学和临床诊断标准诊断标准确诊确诊MDS法、美、英法、美、英MDSMDS分型系统分型系统 FAB 1982 FAB 198

5、2世界卫生组织世界卫生组织 MDSMDS分型系统分型系统 WHO 2001 WHO 2001和和20082008国际预后评分系统国际预后评分系统 IPSS 1997 IPSS 1997世界卫生组织预后评分系统世界卫生组织预后评分系统 WPSS 2005WPSS 2005MDACCMDACC预后评分模型预后评分模型 20082008MDSMDS疾病分型疾病分型7ppt课件FAB分型分型MDS 亚型外周血细胞中原始细胞%骨髓中原始细胞%环形铁粒幼细胞外周血中单核细胞骨髓中Auer小体 MDS诊断%中位生存中位生存时间时间 年年难治性贫血难治性贫血 (RA)1%5%15%无10-40%4难治性贫血难

6、治性贫血伴伴* *环铁粒幼细环铁粒幼细胞胞增多增多(RARS)1%15%无10-35%4.5难治性贫血伴难治性贫血伴原始细胞增多原始细胞增多 (RAEB)5%21-29%有/无10-30%6月慢性粒慢性粒- -单核单核细胞白血病细胞白血病(CMML)5%1109/L无10-20%3* *环状铁粒幼细胞(含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形)应含铁粒10个，绕核周1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率。亚型亚型外周血外周血骨髓骨髓难治性贫血伴单系难治性贫血伴单系异常异常 (RCUD)*单系或双系血细胞减少1个细胞系中10%的细胞发育不良；原始细胞 5%难治性贫

7、血伴环形难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多铁粒幼细胞增多(RARS)贫血；无原始细胞环形铁粒幼细胞/红系前体细胞15%仅红系发育不良；原始细胞5%难治性贫血伴多系难治性贫血伴多系异常（异常（RCMD）血细胞减少，单核细胞1x109 /L2个以上髓细胞系10%的细胞发育不良；环形铁粒幼细胞15%；原始细胞 5%难治性贫血伴原始难治性贫血伴原始细胞增多细胞增多-1 (RAEB-1)血细胞减少；原始细胞2-4%；单核细胞1x109 /L单系或多系发育不良；原始细胞5%-9%；无Auer小体难治性贫血伴原始难治性贫血伴原始细胞增多细胞增多-2 (RAEB-2)血细胞减少；原始细胞5-19%；单核细胞1x1

8、09/L单系或多系发育不良；原始细胞10%-19%；Auer小体（）骨髓增生异常综合骨髓增生异常综合症，未分类症，未分类（MDS-U）血细胞减少单系发育不良或发育正常，但是符合MDS细胞遗传学特征，原始细胞5%#MDS伴单纯伴单纯del(5q)贫血；血小板正常或升高红系单系发育不良；单纯del(5q)，原始细胞1x109/L，原始细胞5%1种造血细胞系发育不良，原始细胞1x109/L，原始细胞5-19%或有Auer小体1种造血细胞系发育不良，原始细胞10-19%或有Auer小体非典型慢性髓细胞白非典型慢性髓细胞白血病（血病（CML），），Bcr-Abl 1阴性阴性WBC 13x109/L，中性

9、粒细胞前体10%，原始细胞20%细胞过多，原始细胞1x109/L，原始细胞1x109/L，原始细胞20%lMDS/MPN，未分类，未分类（重叠综合症）（重叠综合症）发育异常+骨髓增殖性特征m。无MDS或MPN病史（no prior MDS or MPN）发育异常+骨髓增殖性特征10ppt课件国际预后积分系统国际预后积分系统 IPSSIPSS危险度评分危险度评分危险度分组评分进展为AML比率25%转化为AML的中位时间,年中位生存时间，年低危低危019%9.45.7中危中危-1-10.5 1.030%3.33.5中危中危-2-21.5 2.033%1.11.2高危高危2.545%0.20.4预后

10、参数预后参数00.51.01.52.0骨髓原始细胞骨髓原始细胞 （% %）5%5-10%11-20%21-30%染色体核型染色体核型* *良好良好中间中间不良不良血细胞减少血细胞减少# #0 1 系系2 3 系系 注: *预后良好核型: 正常核型, - Y, 5q -， 20q - ;* 预后不良核型:复杂核型异常( 3种异常) , 7号染色体异常; *预后中间核型: 除上述2类以外的其他核型异常#血细胞减少：中性粒细胞计数1,800/mcL，血小板 100,000/mcL，血红蛋白 10g/dL一项覆盖北京及上海一项覆盖北京及上海13家家top医院的调研显示：医院的调研显示：50的的MDSM

11、DS为为Int-2及高危及高危以以WHO分型为基础的预后积分系统分型为基础的预后积分系统-世界卫生组织分型系统世界卫生组织分型系统（WPSS系统）系统）预后变量预后变量标准标准积分积分WHO分型分型RA、RAS、5q-0RCMD、RCMD-RS1.0RAEB2.0RAEB3.0染色体核型染色体核型好正常，-Y，del（5q），del（20q）0中度（其余异常）1.0差复杂（3个异常）或7号染色体异常2.0RBC输血输血无0依赖*1.0*RBC输血依赖：超过4个月每8周至少RBC输注一次。输血非依赖：至少8周不需要进行输血WPSS 分类分类 WPSS 评分评分 中位生中位生存期存期(月月) 极低

12、危极低危0 138 低危低危1 63 中危中危2 44 高危高危 3-4 19 极高危极高危 5-6 8 WPSS积分对生存期的影响积分对生存期的影响12ppt课件方案选择可方案选择可采取针对不同目的的采取针对不同目的的个体化治疗计划个体化治疗计划 对IPSS中低危和中危低危和中危-1，提高生活质量，血液学的改善血液学的改善和延长生存仍然是重点。 中危中危-2和高危和高危，进展为急性白血病或者因疾病进展而死亡的风险很高，治疗目标包括疾病自然病程的改变疾病自然病程的改变，细胞遗传学细胞遗传学的缓解的缓解和生活质量和生活质量的提高。的提高。MDS 治疗策略治疗策略（NCCN2011)13ppt课件

13、n 支持治疗支持治疗： 输血，抗生素，生长因子等（40%MDS是输血依赖）n 低强度治疗低强度治疗 低甲基化治疗低甲基化治疗-地西他滨，阿扎胞苷地西他滨，阿扎胞苷：根除病态造血克隆并恢复正常造血；根除病态造血克隆并恢复正常造血； 免疫调节药（IMiDs ）沙利度胺，雷那度胺： 刺激正常残存造血干/祖细胞和(或)改善病态造血克隆的造血效率； 免疫抑制剂治疗抗胸腺细胞球蛋白（ATG），环孢素 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，替匹法尼, 氯法拉滨, 高三尖杉酯碱，伊马替尼等。n 高强度治疗高强度治疗： 干细胞移植 ：有治愈MDS的可能，但老龄和供者限制以及HSCT伴随的风险使大多数患者不适于这项

14、治疗。达珂移植前桥接，移植复发后应用。达珂移植前桥接，移植复发后应用。化疗药物 ：但对老年患者不能耐受，易复发 国内化疗现状： 如小剂量Ara-C为基础化疗方案（CAG,HAG),有效患者维持1年左右，无后续治疗。小剂量Mel,2mg Qd,针对老年人。AML样化疗如蒽环类，去甲柔红霉素联合阿糖胞苷，拓扑替康等，针对50岁以下。 MDS治疗选择治疗选择14ppt课件 达珂治疗达珂治疗MDS现状和优势现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！ 达珂治疗白血病的方向达珂治疗白血病的方向AML治疗- unmet达珂治疗AML的方向15ppt课件 改变

15、疾病进程，延缓转白 疗效与生存优势 摆脱输血依赖 细胞遗传学缓解 16ppt课件地西他滨可延缓转白进程！地西他滨可延缓转白进程！2-sided Log-rank p = 0.010DACOGEN: 11.1 months(95%CI: 8.6-13.4) BSC 6.2 months(95%CI: 3.5-8.7) D-0007 高危患者高危患者进展为进展为AMLAML或死亡的时间或死亡的时间 17ppt课件地西他滨地西他滨5天方案治疗天方案治疗MDS地西他滨5 天方案(20 mg/m2 IV 1h x 5d q 4 weeks)临床试验Kantarjian II期ADOPT II期DIVA，

16、韩国病例数，例9399101疗程数，程5+ (1-18)5 (1-17) 5 (1 - 18+)ORRCRmCRPRHI81%39%-51%17%15%0%18%55.4%11.9%22.8%1.0%19.8%按IPSS 评分亚组ORR比率，例（%）中危-110(71%)26(50%)26 (50.0%)中危-219(70%)14(61%)29 (60.5%)高危8(62%)10(43%)OS中位，20m中位，19.4m1-年OS，74.8%中位达到AML的时间30 月-18ppt课件地西他滨地西他滨 vs 强化疗的生存优势强化疗的生存优势 MDACC MDACC回顾性研究回顾性研究标准标准地

17、西他滨地西他滨强化疗强化疗P值值CR43%46%6周死亡率周死亡率3%13%P=0.0063月死亡率月死亡率7%23%P=0.001中位生存时间中位生存时间22个月个月12个月个月 P0.0012年生存率年生存率所有患者所有患者47%24%/21%60岁岁63%32%/28%60岁岁40%20%/17%CR率没有显著性差异6周和3个月死亡率都有显著性差异中位生存期有显著性差异（各患者群，各年龄段）Kantarjian, Cancer. 2007 Mar 15;109(6):1133-7 患者：患者：385例，于1992.7-2010.3就诊诊 Asan 医院，诊断为医院，诊断为MDS 治疗方案

18、分组：治疗方案分组：支持治疗支持治疗* (SC, n=278)去甲基化治疗去甲基化治疗# (HMT, n=92)高强度化疗高强度化疗(IC, n=15)* SC包括低剂量阿糖胞苷和免疫抑制治疗.# Decitabine (5天IV方案), Azacitidine (7天方案)去甲基化药物去甲基化药物vs强化疗强化疗vs支持治疗支持治疗 生存优势生存优势 韩国回顾性研究韩国回顾性研究Park YH et al. will be presented at ASH 201020ppt课件总数总数 (n=83) Decitabine (n=28)Azacitidine (n=55)中位中位MDS持续持

19、续,月月1.5 (0-186.4)1.0 (0.1-69.6)2.6 (0-186.4)中位疗程数中位疗程数4.1 (1-20)4 (1-12)5 (1-20)缓解率缓解率 CR/PR/mCR NR16 (19.3%)67 (80.7%)11 (39.3%)17 (60.7%)5 (9.1%)50 (90.9%)血液学缓解血液学缓解 HI No HI33 (39.8%)50 (60.2%)15 (53.6%)13 (46.4%)18 (32.7%)37 (67.3%)总缓解率总缓解率 CR/PR/mCR/HI NR39 (47.0%)44 (53.0%)19 (67.9%)9 (32.1%)2

20、0 (36.4%)35 (63.6%)中位达缓解疗程数中位达缓解疗程数2 (1-15)2 (1-4)3 (1-15)去甲基化药物去甲基化药物vs强化疗强化疗vs支持治疗支持治疗韩国回顾性研究韩国回顾性研究 疗效及生存优势疗效及生存优势Park YH et al. will be presented at ASH 2010HMTICSC中位中位OS(月）月）62.516.721中位中位PFS(月）月）37.713.817.821ppt课件去甲基化药物去甲基化药物vs强化疗强化疗vs支持治疗支持治疗韩国回顾性研究韩国回顾性研究 time-updated Cox model 去甲基化药物治疗去甲基化

21、药物治疗MDS高危（中危高危（中危-2及高危）患者有显著生存获益（及高危）患者有显著生存获益（OS和和PFS)。OS, HR (95% CI)P-valuePFS, HR (95% CI)P-value总数总数SCHMTIC 1.0001.029 (0.670 1.582)1.470 (0.668 3.234)0.6580.8950.339 1.0000.539 (0.362 0.803)0.904 (0.433 1.887)0.0070.0020.789IPSS Low/INT-1 SC HMT IC 1.0001.570 (0.906 2.720)3.512 (0.459 28.860)0

22、.1880.1080.226 1.0000.880 (0.522 1.486)1.452 (0.192 10.969)0.8270.6330.718 IPSS INT-2/High SC HMT IC 1.0000.289 (0.087 0.961)1.140 (0.244 5.336)0.0570.0430.868 1.0000.154 (0.062 0.377)0.611 (0.173 2.159)0.00120-30次红细胞输注，考虑每天予铁螯合剂去铁胺皮下注射或地拉罗司（deferasirox）口服以降低铁负荷。 优点优点：改善铁负荷过高对脏器的损害，可解除高铁对造血的抑制，可能减低患

23、者无白血病生存； 缺点缺点：价格昂贵，剂量太高可能会导严重的副作用，如听力和视力问题。地西他滨！地西他滨！（40%MDS是输血依赖是输血依赖！）治疗现状？治疗现状？24ppt课件MDACC II: 46%患者HB水平提高了1g/dl 或者达到非输血依赖！ 60%患者达到血小板缓解！地西他滨治疗后减少输血依赖，改善地西他滨治疗后减少输血依赖，改善QoL*至少56天未接受输血才定为不依赖输血地西他滨改善输血依赖D0007:100%缓解的患者都达到红细胞或者血小板非输血依赖！ADOPT研究研究: 33%（22例例）患者达到患者达到RBC非输血依赖非输血依赖！ 40%（ 6例）例）达到血小板达到血小板

24、非输血依赖非输血依赖！25ppt课件地西他滨治疗低危地西他滨治疗低危/IPSS-1 MDS-摆脱输血依赖摆脱输血依赖A A组：组：DAC 20 mg/mDAC 20 mg/m2 2 x 3dx 3d，qd, SC, qd, SC, 4ws/1cycles;4ws/1cycles; B B组：组：DAC 20 mg/mDAC 20 mg/m2 2 x 3x 3 ，qw, SC, qw, SC, 4ws/1cycles;4ws/1cycles;缓解率方案A (每天) n=32(%)方案B (每周)n=22(%) ORR7 (22)2 (9) CR3 (9)0 PR2 (6)1 (5) mCR01

25、(5) HI2 (6)0出现缓解中位时间, 天93 1 36585 1 337 摆脱输血依赖方案A(每天) (%)方案 B(每周) (%)摆脱RBC 输注依赖20 (63%)15 (68%)摆脱PLT输注依赖22 (69%)18 (82%)摆脱RBC/PLT输注依赖20 (63%)13 (59%)Garcia-Manero. Blood 114:abst 119, 200926ppt课件 改变疾病进程，延缓转白 疗效与生存优势 摆脱输血依赖 细胞遗传学缓解 27ppt课件按照IWG 标准的缓解按细胞遗传学标准的缓解CRPR无CR (n=21)1461PR(n=0)m CR (n=11)416m

26、 CR 和HI(n=9)216HI(n=8)233SD/ PD(n=18)2115总数 (n=69)24123118个月OS87%54%37%14 Kantarjian II期 DAC 5天方案： 52% (36例）出现细胞遗传学缓解，35%（24例）出现完全细胞遗传学缓解D0007 III期 DAC 3天方案 ：38%患者出现细胞遗传学缓解细胞遗传学缓解与临床获益细胞遗传学缓解与临床获益CG缓解与疗效？观察到DAC疗效通常和疗效通常和CG缓解并存缓解并存，表明表观遗传学药效会最表明表观遗传学药效会最 终引起终引起MDS克隆消失克隆消失，改变疾病进程；，改变疾病进程；但是，一些获得HI的受试者

27、并未出现CG缓解，这可能是由于更为恶性克隆的异质性和克隆消除，或者这种区别本身也是DAC发挥药效过程中的一部分。28ppt课件高危高危CG异常异常MDS/AML明显获益明显获益!地西他滨治疗伴CG异常MDS/AML临床试验DAC治疗5、7号染色体异常的高危MDS/AML Cancer 2009;115:574651，Blum et al.PNAS,2010, II期去甲基化（DAC,5-AZA)大剂量化疗（Ara-C等）病例数8115153缓解率CR 41%CR 35%CR 47%CG复杂核型 CR50%7q- CR 82%中位OS9ms5ms12.8msP值：0.01929ppt课件 达珂治

28、疗达珂治疗MDS现状和优势现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！达珂临床应用：一线、足量、足程、维持、预防！ 达珂治疗白血病的方向达珂治疗白血病的方向AML治疗- unmet达珂治疗AML的方向30ppt课件地西他滨治疗初治地西他滨治疗初治MDS vs 复治复治MDSDAC0-007 3天与天与DACO-020 5 天方案回顾性研究天方案回顾性研究2010ASH ,Publication Number: 2936 (Poster Board II-816) , Elias Jabbour, MD, M.D. Anderson Cancer Center

29、,DACO-007 Study (N=89) DACO-020 Study (N=99) PT* (n=27) NPT *(n=72) Chi Square PT (n=) NPT (n=) Chi Square ORR, % (CR+PR) 11.1 (n=3) 19.3 (n=12) NS 25.9 (n=7) 36.1 (n=26) NS ORI, % (CR+PR+HI) 22.2 (n=6) 32.3 (n=20) NS 44.4 (n=12) 54.2 (n=39) NS Median OS, days (95% CI) 334 (183-583) 462 (319-513) NS

30、 548 (184-802) 582 (447-760) NS *PT：既往治疗( n=54) NPT:无既往治疗(n=134)地西他滨地西他滨 一线治疗一线治疗 MDS可获得更佳疗效！可获得更佳疗效！对既往接受过化疗对既往接受过化疗MDS患者给予地西他滨治疗也可取得疗效患者给予地西他滨治疗也可取得疗效！ 31ppt课件DAC治疗疗程数对疗效的影响治疗疗程数对疗效的影响 MDACC2Kantarjian et al. Cancer 2006;106:1794, 3KantarjianH, et al. Blood, 2007; 110: 42a-43a Abstract 115, 4Steen

31、sma et al. ASH 2007 (Abstract 1450), Issa, ASH 2008Complete ResponseMedian Survival3个疗程后32%（33例）达到CR，6个疗程后41.5%（42例）的患者达到CR; 提示最佳疗效一般要3个疗程后才可获得 , CR也可能之后出现 (甚至9个疗程)；缓解患者应持续治疗直至最大缓解;3个疗程后进行疗效评价，达到mCR的患者继续治疗获得CR的可能（P=0.02） 足量，足程！32ppt课件地西他滨治疗地西他滨治疗MDS何时何时DD/DR? 达最佳缓解后达最佳缓解后DAC减量不影响疗效减量不影响疗效 2010ASH Pu

32、blication Number: 1858 (Poster Board I-838), A. Megan Cornelison, MSPA 方案及疗效（方案及疗效（N=124例）例）比率比率年龄，岁年龄，岁65 (3790)化疗方案，化疗方案， 例例DAC10 mg/m2 IV daily x 10 ds20 mg/m2 SC daily x 5 ds20 mg/m2 IV daily x 5 ds171493缓解率，缓解率， 例（例（%）CRmCR临床获益7654 (44%) 5 (4%) 17 (14%) 中位中位TFS*， 月月中位中位OS， 月月1320DD或或DR比率比率DD* 或

33、或DR*, 例（例（%）DD 和和DR65(53%) 25中位中位DD发生，疗程发生，疗程中位中位DR发生，疗程发生，疗程27（2-24）中位中位DD, 疗程数疗程数中位中位DR, 疗程数疗程数4（1-22)6（1-18）DD/DR原因原因骨髓抑制骨髓抑制感染感染48 (74%) 10 (15%)*TFS:Transformation free survival 无转化生存 DD: dose delay， beyond 5 weeks between cycles DR：dose reduction， at least 25% 回顾性分析回顾性分析II期临床试验期临床试验124例例MDS患者：

34、患者：DAC作为一线治疗作为一线治疗33ppt课件地西他滨治疗地西他滨治疗MDS何时何时DD/DR? 达最佳缓解后达最佳缓解后DAC减量不影响疗效减量不影响疗效 DAC治疗治疗MDS取得最佳缓解（尤其取得最佳缓解（尤其CR)后再减量或延迟给药不会影响疗效和生存！后再减量或延迟给药不会影响疗效和生存！ 提示提示: 取得最缓解前维持地西他滨给药间隔和剂量很关键！取得最缓解前维持地西他滨给药间隔和剂量很关键！ 取得最佳缓解后可考虑地西他滨减量的维持治疗！取得最佳缓解后可考虑地西他滨减量的维持治疗！2010ASH Publication Number: 1858 (Poster Board I-838

35、), A. Megan Cornelison, MSPA 参数参数最佳缓解后最佳缓解后DD/DR最佳缓解前最佳缓解前DD/DRP值值例数（例数（%）35(54%) (包括包括CR 27例）例）46%中位缓解持续时中位缓解持续时间，月间，月未达到未达到18ms0.5中位中位2年年OS，月，月30ms22ms0.15中位中位TFS，月，月27ms18ms0.12DAC治疗取得最佳缓解前或缓解后给予治疗取得最佳缓解前或缓解后给予DD/DR差异差异： 足量，足程！34ppt课件 DAC治疗出现缓解的患者，建议用DAC可耐受剂量进行维持治疗 ISSa教授认为DAC标准4周方案维持治疗可耐受，无药物累积毒

36、性，可开始可予DAC 6周维持，以后可8周维持！ MDACC目前最长治疗维持可超过4年！ MDS不能完全治愈； 所有缓解者可能会在5-6年后复发，即使DAC治疗后缓解2年以上者； 复发患者预后较差 (中位生存期4个月) 复发后治疗：如果在非维持阶段复发，可使用原方案换用另一种低甲基化药物如果可能，尝试诱导化疗和干细胞移植其它药物 氯伐拉滨, 低剂量阿糖胞苷等后续治疗后续治疗35ppt课件DAC不良反应管理骨髓抑制为常见AE，前2-3疗程约25-50%患者出现ANC减少性发热； 回顾性研究提示对比强化疗，DAC 6周和3个月死亡率都有显著性降低。耐心等待恢复！原始细胞和PLT的中位达缓解时间为1

37、-2个疗程；粒系和红系的中位达缓解时间3-4个疗程.骨髓抑制随疾病缓解会减轻。 建议前3程不需调整DAC剂量，3程后骨髓抑制明显者, DAC可减低25%！预防药物疗程 感染前兆 (%) 死亡 (%)无预防20245 (22%) *12 (5.9%) #细菌和真菌预防17138 (18%) *1 (0.6%) #细菌预防20631 (15%)6 (2.9%)真菌预防40 (0%)0 (0%)建议在前2-3个疗程使用抗生素预防。发热事件发热事件MDACCMDACC经验经验韩国经验韩国经验36ppt课件 达珂治疗达珂治疗MDS现状和优势现状和优势MDS要点回顾达珂推广优势达珂临床应用：一线、足量、足

38、程、维持、预防！ 达珂治疗白血病的方向达珂治疗白血病的方向AML治疗治疗- unmet达珂治疗AML的方向37ppt课件AMLAML治疗治疗 (unmet ) 白血病是由细胞增殖和分化成熟失衡引起的一种常见的造血系统恶白血病是由细胞增殖和分化成熟失衡引起的一种常见的造血系统恶性疾病性疾病, ,占肿瘤发病率第占肿瘤发病率第6位位； 世界范围罹患急性白血病每年世界范围罹患急性白血病每年将将近近4/100 0004/100 000人人, , 急性白血病发病急、急性白血病发病急、发展快、病死率高。发展快、病死率高。 急急性髓性白血病性髓性白血病(AML)(AML)占新诊断急性白血病的占新诊断急性白血病

39、的70%70%。 AMLAML是以克隆性髓细胞前体发生异常突变和增殖为特征的疾病，如果是以克隆性髓细胞前体发生异常突变和增殖为特征的疾病，如果不治疗往往在不治疗往往在几周到几月之间几周到几月之间发生骨髓衰竭或者死亡。发生骨髓衰竭或者死亡。 AMLAML诊断时的中位年龄诊断时的中位年龄6767岁。近岁。近3030年来年来AMLAML的治疗取得了长足的进步的治疗取得了长足的进步, , 但但难治、复发、老年难治、复发、老年AMLAML仍是当前临床治疗的难点仍是当前临床治疗的难点。 近年来研究发现近年来研究发现, , DNADNA甲基化是人类白血病中普遍存在的现象甲基化是人类白血病中普遍存在的现象,

40、,与其与其发病密切相关。发病密切相关。 -unmet-unmet？- DAC- DAC的可能性！的可能性！38ppt课件复发难治性复发难治性AMLAML治疗现状治疗现状成人成人AMLAML治疗水平：治疗水平： CR CR率率 ，低危，低危 80-90%80-90%，高危，高危40-60%40-60% 5 5年年PFS, PFS, 低危低危 50-70%50-70%，高危，高危 10-20%10-20% 诱导期死亡率诱导期死亡率 10-20%10-20%， 随年龄增长随年龄增长 CR CR患者复发率患者复发率 50-80%50-80% 初治难治率初治难治率 10-20%10-20% 难治复发者难

41、治复发者OSOS率率 10%10%难治复发难治复发AMLAML挽救治疗：挽救治疗：目前目前无统一治疗方案，疗效不理想。无统一治疗方案，疗效不理想。常用常用 SDSD或或 HD HD AraAra-C-C联合蒽环类，或加入联合蒽环类，或加入 VP-16, VP-16, FludarabineFludarabine, 2-CDA, L-asp, 2-CDA, L-asp等等 CR CR率率 25-70%25-70% PFS PFS 一般一般 =61合并症指数合并症指数=1中位既往中位既往MDS维持，月维持，月725.200/l279U/l31.2%82.6%80.7%8 患者：患者： 00331多

42、中心II期临床试验中109例初治、继发于MDS的sAML；方案：诱导方案：诱导 DAC，超过 72 hours, 1程/6周, 超过4程 维持维持 DAC 20 mg/m2 *3 日，1小时输注， 1程/4-6周 * s AML: 继发性AML48ppt课件地西他滨治疗地西他滨治疗sAML * (继发于继发于MDS)的疗效的疗效既往既往MDS持续时间的影响持续时间的影响*P值：test for heterogeneity p=0.29, test for trend p=0.06 #P值：test for heterogeneity p=0.17, test for trend p=0.16.

43、 2010ASH, Publication Number: 2185 (Poster Board II-65), Michael Lubbert, University Hospital Freiburg,ORR*P值值1年年OS#P值值总数总数26/109例例 (24%)31% (94例死亡例死亡)既往既往MDS持持续时间，月续时间，月=254/25 (16%)5/29 (17%)7/27 (26%)10/28 (36%)0.0623%28%26%46%0.16既往既往MDS持续时间较长持续时间较长s AML患者的疗效和生存获益患者的疗效和生存获益：既往既往MDS持续时间较长的持续时间较长的

44、sAML 患者接受地西他滨治疗提示患者接受地西他滨治疗提示更好的预后和生存！更好的预后和生存！可作为治疗的预后影响因子！可作为治疗的预后影响因子！49ppt课件Clo + LD Ara-C序贯序贯DAC治疗老年初治治疗老年初治AML研究研究 诱导诱导:Clo 20mg/m2 IV qd x 5 ds+Ara-C 20mg SC 2次次/d x 10 ds 巩固巩固:Clo 20mg/m2 IV qd x 3dsAra-C 20mg SC 2次次/d x 5 ds DAC 20 mg/m2 IV qd x 5ds 目前达目前达CR/CRp 患者巩固治疗中位疗程：患者巩固治疗中位疗程： 4 (0-

45、14)； 15例至少接受例至少接受6 程。程。交替使用交替使用疗程疗程:1-2, 6-8, 12-14疗程：疗程：3-5, 9-11, 15-17 Faderl. Blood 114:abst 2058, 200950ppt课件Clo + LD Ara-C序贯序贯DAC治疗老年初治治疗老年初治AML研究研究 Faderl. Blood 114:abst 2058, 2009疗效及生存疗效及生存(57例可评估例可评估)比率比率 %（例）（例）CR 61% (35) CRp7% (4) ORR细胞遗传学细胞遗传学二倍体二倍体异常异常FLT3突变（突变（7例）例）AML种类种类 继发继发MDS 非继

46、发非继发MDS68%79% 57%100%46% 82% 复发（中位随访复发（中位随访11.6月）月）16例例死亡（死于骨髓抑制相关死亡（死于骨髓抑制相关的感染）的感染）10%（6）中位中位OS（月）（月）中位达缓解患者中位达缓解患者OS(月）月）18.1 月月 (0.8-20.2+)未达到未达到中位中位CR持续时间（月）持续时间（月）14.1月月(1.8-16.4)AE2级级2级级皮疹皮疹64%-恶心恶心61%-转氨酶升高转氨酶升高58%14%胆红素血症胆红素血症51%5%腹泻腹泻32%-黏膜炎黏膜炎12%-肌酐升高肌酐升高12%-头痛头痛12%-疗效及生存疗效及生存不良反应不良反应1例65

47、岁患者诱导后短期出现肾衰和肺水肿。骨髓抑制和中性粒细胞减少性发热很常见，延长性骨髓抑制少见。51ppt课件Clo + LD Ara-C序贯序贯DAC治疗老年初治治疗老年初治AML研究研究 Faderl. Blood 114:abst 2058, 2009Clo + LD Ara-C序贯序贯DAC治疗老年初治治疗老年初治AML取得高缓解率，毒性取得高缓解率，毒性可控且死亡率低可控且死亡率低! Clo+Ara-C与与DAC交替交替对治疗老年对治疗老年AML/高危高危MDS值得期待值得期待!需长需长期随访生存优势！期随访生存优势！Ida AraC40DAC31-42Clofarabine25-41C

48、LOF + LD AraC49CLOF+AraC/DAC78MDACC治疗老年 AML/高危 MDS 的中位生存期 (周)对比：52ppt课件2010 ASH Publication Number: 3293 (Poster Board III-72), William Blum, et al.患者：患者： 19例，复发难治性、老年初治例，复发难治性、老年初治AML患者患者,中位年龄：中位年龄：69岁（岁（32-83） 给药：给药：DAC 20mg/m2 IV D1-10, Vel 3+3 0.7mg/m2 D5,8 , 1.3mg/m2 D5, 8, 12, 15 4周周/程程 结果：结果：

49、 MTD : DAC 20mg/m2 IV D1-10, Vel 1.3mg/m2 D5, 8, 12, 15, 4周周/程程 DLT: 败血症败血症 缓解率：缓解率： 3 CR, 1 CR i（老年初治患者）（老年初治患者） 8-周死亡率：周死亡率： 4（21%） 结论：地西他滨联合硼替佐米治疗高危结论：地西他滨联合硼替佐米治疗高危AML患者有活性且毒性可耐受。患者有活性且毒性可耐受。 II期期临床试验设临床试验设 计可考虑硼替佐米周方案治疗以减低计可考虑硼替佐米周方案治疗以减低PN发生发生。 地西他滨联合硼替佐米治疗高危地西他滨联合硼替佐米治疗高危AML IAML I期研究期研究53ppt

50、课件2010 ASH ublication Number: 867 ), Guillermo Garcia-Manero, et al.患者：患者： 13例例(5 MDS, 7 AML, 8例接受既往治疗）例接受既往治疗）中位年龄：中位年龄：67岁（岁（24-77） 给药：给药： DAC 20 mg/m2 IV D1-5, 4周周/程，程， As2O3 0.1 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.3 mg/kg IV D1-5 ，周，周*15周（周（3+3) 同时给予同时给予Vit C 1000 mg IV 结果：结果：MTD : As2O3 0.2 mg/kg IV D1-5 DLT: