（资料）阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展汇课件.ppt

1、阿尔茨海默病的发病机制及药物治疗的进展随着世界老年人口的 日益增多，威胁老年人晚年生活三大疾病之一的 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 (Alzheimers disease，AD） 又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记又称早老性痴呆。是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，主要发生于老年前期和老年期。本病起病隐匿，呈进行性加重，一般起病呈进行性加重，一般起病2 23 3年后症状明显，病年后症状明显，病程程5 51010年。年。 概述 阿尔茨海默病是以进行性认知功能障碍和记忆损害为

2、特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有“胆碱能学说”和“淀粉样蛋白学说”。针对干扰病原性AA合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段，目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应用。 临床表现(1) 认知功能障碍：记忆力障碍为AD的最早表现，早期以近期记忆力障碍为主，容易遗忘人名等抽象名词；(2) 地点定向力和人

3、物定向力障碍：表现为经常走失和不认识过去非常熟悉的人；(3) 精神行为异常：以失眠，躁动，谵望，被害妄想为主；(4) 可并发感染或其他疾病而死亡。 病理改变 AD的典型病理改变为广泛的神经元丢失导致脑组织萎缩，新皮层和海马的神经元中神经纤维缠结（Neurofibrous tackles，NFT），脑内有大量的淀粉样蛋白(amyloid peptide，A)的沉积形成老年斑（Senior patch，SP）。 发病机制 1、淀粉样肽假说 目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的A在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。 A

4、沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)为A的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有、三类。APP有770个氨基酸残基，若先由分泌酶在687位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽A；若先由分泌酶在671位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，则会产生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42则是致病形式，能沉淀形成SP。 发病机制2、 微管相关蛋白异常学说 AD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau

5、蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau蛋白自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。 发病机制3、 基因突变学说 AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。（1）APP基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性A。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳

6、态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。（3）载脂蛋白E基因，等位基因4增加或2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促进A形成，减少A清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少。 发病机制4、神经细胞死亡的最后共同通路 神经退行性疾病中细胞死亡的“最后共同通路”(Final common pathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细

7、胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。 阿尔茨海默病的流行病学 （Alzheimer Disease，AD）年龄是一个主要的危险因素0510152025303540455065-7475-8485+AD患病率（） 年龄 患病率 65-743 75-8418.7% 85+ 47AD的分期 轻度 24年中度210年 重度 13年疾病的过程首先破坏大脑控制记忆的部分神经元随后进攻大脑皮层负责语言和推理的部分区域最终几乎整个大脑都萎缩了

8、疾病的过程病因及发病机制病因及发病机制遗传因素遗传因素神经递质障碍神经递质障碍细胞骨架改变细胞骨架改变氧化应激氧化应激细胞凋亡细胞凋亡炎性炎性/免疫反应免疫反应雌激素雌激素其他其他病因和发病机理淀粉样蛋白生成和沉积神经炎性斑块神经原纤维缠结兴奋毒性氧化作用细胞死亡胆碱能缺失神经病理 1 1、老年斑(银染) 含A等细胞外沉积物残存神经元突起组成 的 50200m球形结构老年斑附近大量胶质细胞增生等免疫炎性反应主要分布: 新皮质海马丘脑杏仁核神经病理 2 2、神经原纤维缠结(银染) 神经原纤维经扭曲增厚凝集呈线团状或袢形结构细胞内含过磷酸化tau蛋白&泛素的沉积物AD的NFTs遍及大脑, 海马内嗅

9、皮质大锥体细胞常见神经病理 皮质神经元的丢失, 常伴胶质细胞增生 主要累及表浅皮质较大的胆碱能神经元 发病愈早, 神经元丢失愈明显 神经元&突触减少与临床表现相关 AD神经元突触较正常人减少36%46%3、神经元丢失、神经元丢失神经病理 细胞浆内形成异常空泡结构, 有中心致密颗粒 抗tubulintau蛋白泛素抗体呈阳性反应物质在正常老化中很少发生分布: 海马锥体细胞层最易受累4、颗粒空泡变性、颗粒空泡变性神经病理5. 5. 血管淀粉样变 (HE(HE染色) )脑血管内皮细胞可见A沉积 血管淀粉样变与老年斑类淀粉核心都是A遗传因素淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protei

10、n，APP)基因： 21号染色体早老素1(presenilin l，PS1)基因：14号染色体早老素2(presenilin 2，PS2)基因：1号染色体载脂蛋白E(ApoE)基因：19号染色体前三者与早发FAD有关， 后者与晚发 FAD 及 SAD有关。胆碱能系统：脑内隔区、胆碱能系统：脑内隔区、Meynert基底核等基底核等 部位的胆碱能神经元明显减少。部位的胆碱能神经元明显减少。大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶大脑皮质及海马胆碱乙酰转移酶(ChAT)、 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(AChE)活性降低。活性降低。ACh水平降低，且降低的程度与痴呆的严重水平降低，且降低的程度与痴呆的严重 性呈正相

11、关。性呈正相关。神经递质障碍神经递质障碍In the AD brain AChE activity fallswhereas BuChE activity risesAChECortex (30%)Hippocampus (40%)Cortex (+40%)Hippocampus (+65%)BuChETime (progression of disease)Enzyme activity Giacobini, 1997高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半高血压、糖尿病、高脂血症、高血清同型半胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化胱氨酸、房颤、脑外伤、慢性病毒感染、文化程度低、独居、吸烟、

12、饮酒、重金属（铝、铁、程度低、独居、吸烟、饮酒、重金属（铝、铁、锌、硒、锰等）接触史等因素也可能参与锌、硒、锰等）接触史等因素也可能参与AD的的发病。发病。 其他因素其他因素神经病理 脑萎缩 老年斑（Senile plaques，SP） 神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFT） 胆碱能神经元丢失（选择性神经元死亡） 颗粒空泡变性 神经病理机制 神经病理神经病理 脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回脑组织萎缩，脑重量减轻，脑回变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩变薄、脑沟变宽、变深，脑室扩大大。AD 正常正常 老年斑老年斑 神经原纤维缠结神经原纤维缠结神经病理l 胆碱能神经元不足

13、胆碱能神经元不足 进行性胆碱能神经元丢失进行性胆碱能神经元丢失 Ach进行性减少进行性减少 ADL受损受损, 行为认知障碍行为认知障碍海马海马 皮层皮层N. basalis MeynertBartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978胆碱能神经元与ADAD临床症状 “A”ADL(activity of daily living) 反映患者社会生活能力下降程度。 “B”behavior(行为异常) 神经症状和体征 精神病性症状 “C”cognition(认知功能障碍) 临床表现临床表现 记忆障碍（memory im

14、pairment） 早期以近期记忆下降为主，表现为刚发生的事不能记忆，刚做过的事或说过的话不能回忆，熟悉的人名记不起来，时常忘记物品放置何处，忘记约会，常感： “记的不如忘的快”。疾病后期远期记忆也受累及，日常生活受到影响。 学习新知识困难，工作主动性下降，承担新任务无法胜任，并随时间推移而加重。说话词汇减少，找词困难，交谈能力减退，命名障碍，出现错语症，阅读理解受损。计算力障碍：算错账，付错钱，最后连最简单的计算也不能。视空间障碍：穿外套时手伸不进袖子，铺台布不能把台布的角和桌角对齐，外出迷路，不能画最简单的几何图形。失用：原先熟悉掌握的技能丧失，甚至不会拿勺和筷子。失认：不认识镜中的自己，

15、和镜中的自己对话，不认识亲人和熟悉的朋友。画钟试验2:45正常正常中度认知功能障碍中度认知功能障碍轻度认知功能障碍轻度认知功能障碍重度认知功能障碍重度认知功能障碍异常敏感、多疑、易激惹、易伤感，焦虑、抑郁。终日忙碌，重复无意义的动作，无目的的徘徊，半夜起床活动或吵闹不休等。终日无所事事，寡言少动。有的忽略进食或贪食。辅助检辅助检查查1神经心理学：简易智能状态检测量表神经心理学：简易智能状态检测量表 （MMSE） 2神经影像学神经影像学 3神经电生理神经电生理 4其他检查其他检查 脑脊液（脑脊液（CSF）常规检查多正）常规检查多正 常；常；ELISA检测检测CSF中的中的tau蛋白升高、蛋白升高

16、、 A42降低降低 正常正常AD影像学检测影像学检测内侧颞叶萎缩: :MRI MRI 作为 MCIMCI的生物学指标正常MCI11CSB-13 PET 对照对照B: 74 岁岁 AD 患者患者10 mCi 11CSB-13; 0-2 hr.A: 68 岁健康女性岁健康女性; 10 mCi of 11CSB13; 0-2 hr; Wilson, Verhoeff and Houle University of TorontoABPET 扫描显示扫描显示A 在在AD患者脑中的沉积患者脑中的沉积Sunday, January 12, 2003 Posted: 8:59 AM EST (1359 GM

17、T)Dr. Chester Mathis Dr. William KlunkUniversity of PittsburghADNormalSNNH6-OH-BTA-1HO诊断标准世界卫生组织的国际疾病分类第10版（ICD-10）美国精神病协会的精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）美国神经病、语言障碍卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）诊断标准中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMD-2R） ICD-10诊断标准存在痴呆；隐袭起病，缓慢进展；无临床依据或特殊检查的结果提示痴呆是由全身性疾病或脑疾病所致；缺乏突然卒中样发作，在疾病早期无局灶性神经系统体征。鉴

18、别诊断1.轻度认知障碍（MCI）：一般仅有记忆力障碍，无其他认知功能障碍。2.抑郁症：表现抑郁心境，对各种事情缺乏兴趣，睡眠障碍，易疲劳或无力。 3.其他疾病导致的痴呆：如血管性痴呆、帕金森病痴呆等。神经细胞死亡的原因 淀粉样蛋白斑块？神经原纤维缠结？其他遗传因素APOE基因的APOE4等位基因是晚发AD的一个主要危险因素。然而为了挑选出AD所有的潜在遗传因素，还有很多的工作要做。AD和其他障碍 AD和其他神经退行性疾病有相似之处：朊病毒，帕金森氏病以及亨廷顿氏病都会导致痴呆都存在脑中异常蛋白质的沉积早期诊断越早获得正确诊断，通过药物控制症状的效果就越显著l磁共振成像（磁共振成像（MRI）l正

19、电子发射体层摄影（正电子发射体层摄影（PET）l单光子发射计算机体层摄影（单光子发射计算机体层摄影（SPECT） 原因和相关因素高龄女性头部损伤脑血管疾病教育水平低居住在农村血液胆固醇水平血液叶酸水平低炎症导致残疾和死亡的事件链基因其他疾病症状首发的年龄症状的严重程度神经退行性变大脑阿尔茨海默病变的严重程度脑发育和储备生活方式和环境AD的全球患病率美国美国AD的发生最常见目前的病例：约有500万，占全球AD患者的近三分之一。超过65岁以后每增加5岁患病率增加一倍。超过85岁的人中几乎50都患有AD。到2050年，预计将有1600万美国人患AD。AD的全球患病率印第安纳波利斯的非洲裔美国人患痴呆

20、和AD的人数可能是尼日利亚伊巴丹的非洲人中患病人数的2倍美国的日本移民比日本本地人的AD患病率高AD的全球患病率欧洲欧洲 目前在欧洲估计有550万人患有痴呆AD的全球患病率发展中国家发展中国家 目前全球有1800万人患有痴呆，其中有66居住在发展中国家 中国我国流行病学资料表明： 60至69岁人群中老年痴呆症的发病率为6.6%； 85岁以上患者则可能达到35% 40%。据估计，我国现有600万左右的老年痴呆患者， 而且将随着社会的老龄化而成倍增长，患病人数已居世界各国之首。但是能够意识到自己患病，并到医院就诊的却只有15%，也就是说，有85%的患者并未就医。 目前的研究动向对引起疾病的因素及病

21、因学的继续研究对引起疾病的因素及病因学的继续研究疾病的全球患病率，特别关注文化的差异疾病的全球患病率，特别关注文化的差异可以确定病因的动物和群体研究，从而采取预防或治疗措施可以确定病因的动物和群体研究，从而采取预防或治疗措施针对干扰病原性A合成和沉积的药物是当前的研究热点，钙拮抗药、抗氧化和自由基清除药以及基因治疗也是热门的研究方向。但上述特效药物的研究仍处于动物实验或临床试验阶段。目前临床应用药物大多还是针对阿尔茨海默病的各相关症状，主要是改善胆碱能神经传递的药物（胆碱酯酶抑制剂常作为首选药物）及改善脑代谢和血循环的药物等。激素替代疗法、非甾体抗炎药、免疫疗法等也在研究中，且已在临床有部分应

22、用。三、 发病机制（） 1、 淀粉样肽假说 目前普遍认同的AD主要发病机制：具有神经毒性的A在脑实质沉积，启动病理级联反应，形成NFT，导致广泛的神经元丢失。脑组织的破坏导致功能的损害，出现痴呆症状。 A沉积所形成的SP是AD的主要病理学特征。膜内淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein，APP)为A的前体蛋白，APP的水解主要在内吞小体溶酶体系统内进行，与APP水解有关的分泌酶有、三类。APP有770个氨基酸残基，若先由分泌酶在687位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，则不会产生淀粉样肽A；若先由分泌酶在671位点水解，再由分泌酶在711/713位点水解，

23、则会产生A40和A42。其中A40是主要形式，而A42则是致病形式，使沉淀形成。三、 发病机制（） 2、 微管相关蛋白异常学说 AD的另一病理学特征是NFT。Tau蛋白是一种含磷的微管相关蛋白。AD患者的Tau蛋白被异常高度磷酸化和糖基化后，失去促微管组装的活性，引起微管蛋白（Tubulin）分子间广泛交联，影响细胞信号转导，并可产生细胞毒性，而被修饰的Tau自身则形成双螺旋纤维丝，成为NFT主要成分之一。三、 发病机制（） 3、 基因突变学说 AD的相关突变基因有21号染色体上的APP基因，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上的早老素2基因，19号染色体上的载脂蛋白E基因。（1）APP

24、基因，该基因突变会导致APP异常水解而生成毒性A。（2）早老素基因（Presenilin，PS），早老素PS1和PS2的突变参与了AD的SP和NFT的形成。PS的病理作用是促进A沉积，损伤线粒体，产生自由基，导致钙稳态失调，增加Tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶(GSK3)活性而诱导细胞凋亡。有研究报道，具有PS1基因缺陷的个体均患AD，早发型家族性AD中有70%80%是由PS1引起的。（3）载脂蛋白E基因，等位基因4增加或2减少，会导致载脂蛋白E的异常表达。载脂蛋白E(Apolipoprotien E，ApoE)可促进A形成，减少A清除，促进tau高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以

25、及使乙酰胆碱合成减少。 三、 发病机制（） 4、 神经细胞死亡的最后共同通路 神 经 退 行 性 疾 病 中 细 胞 死 亡 的 “ 最 后 共 同 通路”(Final common pathways）是氧化应激（自由基生成过多）和钙稳态失调（大量离子内流）。神经细胞内钙超载，可导致线粒体膜破坏并过度活化蛋白激酶和磷酯酶,引起细胞变性、功能丧失并触发细胞凋亡。自由基可增加细胞内钙离子的堆积，钙离子可加速自由基的生成，二者形成恶性循环，最终触发神经细胞坏死或调亡程序。 四、新药研发方向与 临床药物应用 AD病因学研究始于20世纪70年代的“胆碱能学说”及20世纪80年代细胞分子生物学水平的“淀粉

26、样蛋白学说” 。对于AD的治疗，虽然临床上已经应用一些针对机制的药物，但目前仍缺乏有效的特异性方法。药物研究的重点还是针对各相关症状，如改善胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。 新药研发方向与临床药物应用 1、 针对“胆碱能学说”的药物 改善胆碱能神经功能的药物 AD患者胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状，作为AD特征之一的神经元凋亡也主要发生在胆碱能神经元，从而导致患者记忆力减退，定向力丧失，行为个性改变。目前AD治疗的主要研究方向是强化胆碱能神经功能，其中的研究重点是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE I）。美国食品药品管理局（FDA）批准上市治疗AD的药物均为胆碱酯酶抑制剂

27、。此类药物可改善AD早期认知功能。但也有研究指出AchE I的应用均为短期临床研究，缺乏长期疗效的有效性分析。 1 1、 针对“胆碱能学说”的药物改善胆碱能神经功能的药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchE I） 他克林(Tacrine，商品名Cognex) 美国食品与药物管理局（FDA）批准使用的第一个治疗AD的药物，已在我国完成临床验证。作用于中枢神经系统的强效可逆性AchE I，能提高Ach释放及延长突触前胆碱能神经元活性，并能抑制SP形成，从而改善认知功能，用于轻中度AD。 多奈哌齐/多那喜(Donepzil，商品名Aricep) 美国FDA批准的第2个AchE I，目前在全世界应用最广泛。

28、特异性可逆抑制脑内AchE，对认知障碍有明显改善。疗效与他克林相似，但其疗效好、安全性高、使用剂量小、服用方便，不良反应少，未见肝脏毒性，是他克林的安全替代药。 其 他 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 已 通 过 美 国 F D A 批 准 的 有 加 兰 他 敏(Galanthamine)，石杉碱甲(HuperzineA，哈伯因，双益平)，利伐斯的明，Unonepeoil等。其中Unonepeoil有中枢神经系统选择性，无肝细胞毒性，不需要监测肝功能。此外还有卡巴拉汀(ENA713 Exelon，艾斯能)和长效的美曲丰/美曲磷酯(Meitrifonate，敌百虫)。1 1、 针对“胆碱能学说”的

29、药物 改善胆碱能神经功能的药物 改善胆碱能神经功能的其他药物 乙酰胆碱合成前体： 乙酰胆碱、卵磷酯、氨基甲酰、甲基胆碱等，均处于临床试验阶段，尚无统一结论。 毒蕈碱M1受体激动药：占诺美林，是目前发现的选择性最强的毒蕈碱M1受体激动药之一。 盐酸小蘖碱（Berberine）处于实验阶段。 M受体生成药：知母的有效成分Sarsasapogenin，可加快M受体的生成速度，故不会产生激动剂或阻滞剂的不良反应，符合临床要求。但对其的研究仍处于动物实验阶段。1 1、 针对“胆碱能学说”的药物改善胆碱能神经功能的药物 非胆碱能特异性的神经改善药物 目前较受关注的神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子

30、（BDNF）能刺激神经细胞产生和释放Ach。 临床试验显示，早期AD患者应用NGF类似物，能减轻和逆转认知障碍。但NGF不易通过血脑屏障，口服和注射无效。 2 2 针对“ 淀粉样蛋白学说”的药物 干扰AA形成和沉积的药物 在AD的细胞和动物模型中，A是基本病变老年斑的主要成分，干扰A合成和沉积的药物是很有潜力的。虽然目前公认抑制A产生和增加A清除或抑制A聚集可预防AD，但有关A产生、聚集和沉积的机制仍未完全明了，且由于缺乏合适的动物模型，给研究工作的进展造成一定的阻碍，因此这类药物的研究仍多滞留于动物实验或者临床试验阶段。目前投入使用的有A196和鬼臼毒衍生物。2 2 针对“ 淀粉样蛋白学说”

31、的药物 干扰AA形成和沉积的药物 减少A生成 APP为A的前体蛋白，可采用基因疗法封闭APP基因，使APP含量减少，从而A的生成随之减少。合适的溶酶体抑制剂可防止APP水解生成A。选择性地升高分泌酶或抑制、分泌酶的活性能阻止A的生成，晚期糖基化终产物(AGE)抑制剂可阻止A成熟。 抑制A沉积 环糊精(cyclodextrin)、利福霉素(Rifamycin)、层粘连蛋白、蒽环类抗生素、尼可丁、褪黑激素等，可通过A中央疏水区合成的短肽等抑制A的纤维形成。苯并呋喃类衍生物、刚果红也可阻断A聚集。 针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物 抗氧化和自由基清除药、钙拮抗药 自由基生成过多是引起退行性变和细

32、胞死亡的关键因素，胞内钙超载是各型细胞凋亡或坏死的最后共同通路。 针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物 抗氧化和自由基清除药、钙拮抗药 直接抗氧化剂 通过化学方法阻碍自由基形成。 处于临床试验阶段的有维生素E（生育酚）可降低脂质过氧化，在海马细胞中保护细胞对缺血的耐受。还有司来吉兰(Selegiline)、艾地苯醌(Idebenone，)等已显示一定的临床效果。 针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物 抗氧化和自由基清除药、钙拮抗药 间接抗氧化剂 可防止自由基生成，包括： 钙拮抗剂：尼莫地平(Nimodipine)为目前临床用得最多的治疗AD的钙离子拮抗剂，属二氢吡啶类第2代拮抗剂。能对抗脑血管

33、收缩和局部缺血，防止神经元的变性和死亡。哌嗪类钙拮抗剂有盐酸氟桂嗪（西比灵）。此外，实验表明维拉帕米可以改善AD动物模型的行为障碍； 单胺氧化酶抑制剂：临床药理研究表明丙炔苯丙胺(Deprenyl)能明显延缓病人病情进展； 谷氨酸受体拮抗剂：美金刚（Memantine）是NMDA（N甲基D天门冬氨酸）受体拮抗剂。作为唯一获得批准用于中重度AD治疗药物，已在美国上市，且与AchE I有协同作用。 离子螯合剂、环氧化酶抑制剂等。 针对神经细胞死亡的最后共同通路的药物 抗氧化和自由基清除药、钙拮抗药 自由基清除剂 通过增加自由基的代谢或提高细胞的生化修复来减少损害。包括维生素C、肉毒碱、谷胱甘肽、辅

34、酶Q10等。 维生素C，具有清除自由基和抗氧化作用，能够稳定细胞膜。有研究发现长期服用维生素C结合维生素E能降低老年痴呆的患病率，因而可用于老年痴呆的一级预防。 褪黑激素(Melatonin)，由松果体分泌的强有力的内源性自由基清除剂，动物实验证实其能明显减轻由A所诱导的脑内神经元丢失及凋亡，具有显著的抗衰老及防治老年痴呆的作用。 银杏叶提取物EGB761，已在德国被批准用于AD的治疗。4、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物研究表明，AD患者存在糖类、脂质、蛋白质、核酸等的代谢障碍，同时其脑血流量及耗氧量明显低于正常同龄人。因此，脑循环改善药和脑代谢激活药对AD患者的症状可有明显改善。4、改善脑

35、血液循环和脑细胞代谢的药物（1）吡拉西坦（脑复康）、奥拉西坦、芮拉西坦（三乐喜） 能保护并修复大脑神经细胞，加强大脑皮质相互联系功能。用于治疗记忆和思维减退以及轻、中度痴呆。（2）二氢麦角碱（喜得镇） 具有再强化中枢神经系统递质传导的作用，能保存递质和合成递质所需的能量。可治疗衰老过程中的脑退化症状。（3）都可喜（阿米三嗪/萝巴新） 含二甲碘酸、烯丙哌三嗪和阿吗碱的复方制剂，能提高脑动脉血氧含量，改善大脑微循环状态。用于大脑功能不全引起的智能损害。（4）胞二磷胆碱 为核苷衍生物，是合成卵磷脂的主要辅酶，具有改善意识状态、调节血管运动张力和催醒作用。5 5、其他ADAD治疗药物 （1）激素替代疗

36、法 雌激素是强有力的Ach神经系统保护因子。男性睾丸素可以治疗多种神经退化性疾病。II期临床研究发现促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)T588可保护神经细胞。孕烯醇酮，去氢表雄酮等神经甾体可提高实验鼠的认知、学习及记忆功能。目前已有报道将去氢表雄酮的硫酸酯试用于AD临床治疗。（2）非甾体抗炎药(NSAIDs) 回顾性和前瞻性研究均提示长期服用NSAIDs的人群的AD罹患率较低，但短期服用是否有效尚不明确。（3）降胆固醇药物 细胞模型提示胆固醇的消耗直接影响APP代谢并抑制A分泌。（4）中国传统医学 灯盏花素片、抗脑衰胶囊、脉络宁、脑力康等。66、 免疫预防及治疗 用人工合成的A142疫苗接种A

37、D转基因（PDAPP）鼠显示，小鼠出现A的聚集减少，神经损害及神经胶质增生随之减少。在青年鼠淀粉样斑块产生前接种可基本上阻断斑块的生成，在老年鼠已产生斑块后接种则可明显延迟已有病变的发展，并促使其消失。A免疫接种可产生抗A抗体，引起单核/小胶质细胞的激活，从而清除A。该疗法已通过动物实验，但由于期临床试验中出现严重不良反应，目前临床工作处于暂停状态。综上所述，AchE I为目前治疗AD的首选，钙离子拮抗剂和抗氧化药物及中草药也得到认可。非甾体抗炎药只用作辅助治疗，由于目前对A的产生、聚集、沉积机制还不甚明了，防止A合成和沉积及基因治疗、激素替代法、免疫治疗仍需进一步深入研究。防治AD应对症治疗结合支持治疗，且选用药物时应注意剂量及毒副作用。并通过饮食和精神调节，脑功能锻炼等综合方式，才能达到较好的效果。 谢谢谢谢 ！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢