晚期NSCLC一线治疗策略的演进课件.ppt

1、文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。化疗化疗 vs. BSC:Meta-分析分析 British Medical Journal 11:1995 Oxford120/12162/6716.4043.80Quebec20/2018/18 4.387.99小结140/14180/8512.0251.79Gwent 296/11167/755.1538.00小结96/11167/755.1538.00RLW 835184/8680/818.0639.94NCIC CTG95/9751/5311.2828.24Southampton17/1715/151.16

2、7.55NRH44/4440/432.9318.72UCLA31/3230/314.8314.53Ancona 163/6365/655.7230.95AOI-Udine52/5250/5014.9818.77CEP-8523/2521/2410.526.61小结小结409/416352/36251.31165.31合计645/668499/52244.44255.09化疗在晚期化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立治疗地位的确立 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。化疗在晚期化疗在晚期NSCLC治疗地位的确立治疗地位的确立l2008年，在化疗方案经过10

3、余年的演变后，仍是NSCLC荟萃分析协作组，汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示化疗有显著生存获益， HR=0.77， p 0.0001 ；MST 增加1.5个月；1年生存率提高9%NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25OS文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSCLC一线含铂两药化疗的疗效现状 AuthorRegimensNo. ofpatientsRR(%)MS (months)1-ys (%)SWOG 950

4、9Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG 1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA292288293290212117158.18.17.48.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax /CDDPGEM/CDDPGEM/Tax3136278.18.86.9353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3-8-10月月30-40%35%文档仅供参考，不能作为科

5、学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。FACT研究研究:Irinotecan一线治疗进展期一线治疗进展期NSCLC (Randomized Phase Study)IPTCGPNPn145145146145RR(%)3132.430.133.1TTP(月)4.74.54.04.1MST(月月)13.912.314.011.4TC vs. IPNP vs. IPGP vs. IP入选标准 PS评分0-1 疾病分期 IIIB or IV期 至少有1个可评价病灶 2cm 无手术、化疗或放疗研究设计 非劣效性检验n=602主要研究终点：OS次要研究终点：RR, TTP,反应持续时间,

6、至治疗失败时间Ohe Y, Ohashi Y, Kubota K, et al. Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative Study in Japan. Ann Oncol, 2007,18:317-23. 文档仅

7、供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。S-1：晚期：晚期NSCLC治疗的新选择治疗的新选择l在OS方面卡铂/S-1不劣于卡铂/紫杉醇 (HR, 0.928; 95% CI, 0.730-1.179, 中位生存期 15.3vs.13.3 个月)lPFS方面二组无显著差异l卡铂/S-1组3/4度的白细胞减少及低粒性发热较低p0.001,但3/4度血小板减少较高（p0.001） l脱发、神经病变及关节痛在卡铂/S-1组发生率相对较低（p0.001） 初治b/期NSCLCPS0-1N=563卡铂卡铂AUC=5 d1S-1 40mg/m2 bid d1-1421天天/

8、/周期周期卡铂卡铂AUC=6 d1紫杉醇紫杉醇200mg/m2 d121天天/ /周期周期2010年年ASCO WJTOG3605 :文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSCLC个体化治疗的研发方向l 寻找与肿瘤细胞或肿瘤血管细胞相关靶点：单抗治疗l EGFR: 西妥昔单抗l VEGF: 贝伐单抗l IGF-R: Figitumumabl MET: Metmabl 寻找细胞信号传导通路中的关键环节：TKIl EGFR-TKI：易瑞沙、厄洛替尼、埃克替尼l EML4-ALK-TKI: Crizotinibl VEGFR-TKI: 索坦、索拉非尼l ME

9、RK-TKI: AZD 6244文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NSCLC潜在的肿瘤生物标志物Massachusetts General Hospitals, data on file其中EGFR基因突变是目前研究最充分、证据最充足、了解最透彻的生物标志物文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。EGFR基因突变研究要点基因突变研究要点lEGFR突变主要由外显子19缺失性突变和21点突变组成，以前者为多约占60%l19突变者TKI疗效RR 90-100%，TTP 12个月，OS 34-36个月l21突变者TKI疗

10、效RR 60%，TTP 5个月，OS 8+个月l混合人群TKI疗效RR 70-80%，OS 20+个月lEGFR基因突变率西方人群为10-15%，东方人群为35%lTKI耐药有多种机制，主要有继发性T790M突变（约占50%）和MET基因扩增（约占20%）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。西方非选择人群东方非选择人群亚裔腺癌非吸烟EGFR M+1015%35%59.7%100%EGFR基因突变率%不同人群不同人群不同的EGFR基因突变率文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。各项NSCLC研究纳入EGFR基因突变

11、各异的人群EGFR基因突变人群：100%腺癌+不吸烟人群： 59.7%东方非选择人群：35%西方非选择人群：1015%NEJ002, WJTOG3405 OPTIMALIPASSIDEAL，中国注册临床，EAPTORCHEGFR基因突变率%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。如何给予不同的患者最佳的治疗策略？西方非选择人群东方非选择人群亚裔腺癌非吸烟EGFR M+IDEAL中国注册临床中国注册临床EAPIPASSNEJ002, WJTOG3405OPTIMALTORCH文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。TOR

12、CH 研究设计分层:l组织学l吸烟状态l性别l国家 (意大利，加拿大)l年龄l种族随机一线化疗*一线厄洛替尼*二线厄洛替尼*二线化疗*对照组试验组1:1PDPD*化疗：n顺铂 80 mg/m2, d1n吉西他滨 1200 mg/m2, d1 d8 每3周，共6周期*厄洛替尼:n150 mg/d p.o. 直至进展文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Gridelli C, et al. ASCO 2010. Abstract 7508. OS: overall survival 处危险患者 对照组 试验组3803802261971088834341116

13、142月生存概率0.00.20.40.60.81.0061218243036HR 1.36 (95% Cl 1.12-1.65)Log-rank检验 p=0.002中位OS患者事件月 (95% Cl)顺铂/吉西他滨38018912.0 (10.3-14.8)厄洛替尼3802268.5 (7.2-10.5)TORCH 更新的总生存（2010年5月 中位随访12.9个月）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。西方非选择人群东方非选择人群亚裔腺癌非吸烟EGFR M+TORCHIDEAL中国注册临床中国注册临床EAPIPASSNEJ002, WJTOG3405

14、OPTIMAL文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。入组 组织学/细胞学确认为局部晚期或转移性NSCLC 手术或放疗无法治愈的III/IV期患者 接受过1-2次化疗(至少一次含铂类)方案后复发或难治患者随机分组吉非替尼 250 mg每日一片吉非替尼500 mg每日一次主要终点 客观缓解率 药物安全性次要终点 疾病控制率 症状改善率 无进展和总体生存 生活质量改变 日本/非日本患者疗效和安全性的差异 IDEAL1: 随机、双盲、平行、II期、多中心临床研究(包括日本,欧洲,澳大利亚,南非43个中心)Fukuoka et al 2003继续使用直到疾病进展或

15、无法承受的药物毒性总入组数=210, 日本入组数=102IDEAL 1 研究临床设计文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。P=0.0023Odd Ratio=3.27Fukuoka et al 2003IDEAL 1 研究首次揭示亚裔患者易瑞沙治疗能取得更好疗效客观缓解率%文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。多项研究证实东方非选择人群易瑞沙的疗效IDEAL2研究：在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群客观缓解率%西方人群东方人群文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。西方

16、非选择人群东方非选择人群亚裔腺癌亚裔腺癌非吸烟非吸烟EGFR M+TORCHIDEAL中国注册临床中国注册临床EAPIPASSNEJ002, WJTOG3405OPTIMAL文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IPASS研究设计 *不吸烟：吸烟数目100支;轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量 10 年包; #最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件未经过化疗年龄 18 岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 *生存预期12 周PS 0-2可测量的 IIIB / IV主要研究终点 无进展生存期 (非劣效性)次要研究终点 客观缓解率

17、总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达研究终点T. Mok 2009 NEJM文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。609453 (74.4%)608497 (81.7%)NEvents GefitinibGefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFSPrimary Cox analysis with covariatesHR 1 impli

18、es a greater chance of response on gefitinibOdds ratio and p-value from logistic regression with covariatesMok T, et al. ESMO , 2008.Mok T, et al. ESMO , 2008.易瑞沙客观缓解率明显优于化疗组 (ITT 人群)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。OS (2008)OS (2010)HR=0.90 (0.79, 1.02) p=0.1087 Number of eventsGefitinib: 484

19、C/P: 470Median OSGefitinib:18.8 monthsC/P:17.4 months HR (95% CI)= 0.91 (0.76 , 1.10)Number of eventsGefitinib: 223 (36.6%)C/P:227 (37.3%)Median OSGefitinib: 18.6monthsC/P:17.3 monthsHR (95% CI)= 0.90 (0.79, 1.02), p=0.109Number of eventsGefitinib 484 (79.5%)C/P 470 (77.3%)Median OSGefitinib: 18.8mo

20、nthsC/P:17.4 months易瑞沙总生存 2008 vs. 2010 (ITT 人群)文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。IPASS科学史上里程碑式的研究，改变了临床实践我们现在必须考虑，非小细胞肺癌至少有两种类型：EGFR突变EGFR野生型 Richard L Schilsky, ASCO主席 “首次有一个药物在一线治疗的情况下优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性。更令人激动的是，我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益，医疗资源能更合理的分配，患者和医生对治疗效果更充满信心” -Nick Thatcher 文档仅供参考，不能作为科学依据，请

21、勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。2009 ASCO 晚期NSCLC一线指南的更新基于IPASS研究结果 推荐吉非替尼用于EGFR突变阳性患者的一线治疗 对于EGFR突变阴性或状态未明的初治患者，选择一线化疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。西方非选择人群东方非选择人群亚裔腺癌亚裔腺癌非吸烟非吸烟EGFR M+TORCHIDEAL中国注册临床中国注册临床EAPIPASSNEJ002, WJTOG3405OPTIMAL文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。易瑞沙(n=115)卡铂+紫杉醇(n=115)l

22、IIIB/IV期NSCLClEGFR基因敏感突变l既往未化疗lECOG PS 0-1l75岁 (N=230)主要终点PFSNEJGSG002研究R易瑞沙(n=88)顺铂+多西他赛(n=89)lIIIB/IV期或复发的NSCLClEGFR基因敏感突变l既往未化疗lECOG PS 0-1l75岁 (N=177)主要终点PFSWJTOG 3405研究R男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺癌：97新英格兰医学杂志2010年全文发表Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 20

23、09; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.柳叶刀杂志2009年全文发表两项EGFR基因突变研究的临床设计文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。两项研究均证实易瑞沙较化疗显著提高客观缓解率客观缓解率 (%)P0.001P0.0001Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21,

24、2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.73.7 62.1 30.7 32.2 020406080NEJGSG 002WJTOG 3405易瑞沙化疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。两项研究均证实易瑞沙较化疗显著延长PFSMaemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol 2009; Published online December 21, 2009 DOL:10.1016/S1470-2045(09)7036

25、2-X.NEJGSG002研究WJTOG 3405研究1.00.80.60.40.20.00时间 (月)9无进展生存概率1827HR=0.30 95% CI= 0.22-0.41P0.001时间 (月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.48995% CI= 0.336-0.710P0.0001易瑞沙卡铂+紫杉醇N114110中位PFS (月)10.85.4易瑞沙顺铂+多西他赛N8686中位PFS (月)9.26.3文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。NEJ002 突变患者一线使用易瑞沙中位生存期长达30.5个月Maemon

26、do M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.071421283542080204060100生存概率 (%)时间 (月)P0.3123.630.5易瑞沙 (n=114)卡铂/紫杉醇 (n=114)NEJ002 易瑞沙治疗EGFR基因敏感突变患者的中位生存期较化疗延长6.9个月文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Platinum based doublets (SATURN) Taxane/carboplatin (BMS099) Cisplatin/vinorelbine (FLEX) Bevacizumab tripl

27、et (updated adeno E4599) Cisplatin/gemcitabine (AVAIL) Cisplatin/gemcitabine (Scagliotti, sq.) Cisplatin/gemcitabine (erlotinib study)Pemetrexed maintenance (non-sq. histology) Pemetrexed cisplatin (Scagliotti, non-sq.)Erlotinib (TORCH) Erlotinib (poor PS) (TOPICAL) Erlotinib maintenance (SATURN) Ce

28、tuximab triplet (BMS099) Cetuximab triplet (FLEX)Bevacizumab triplet (AVAIL) 中位生存期（月）Reck et al, 2010; Pirker et al, 2009; Lynch et al 2010; Cappuzzo et al 2010; Lee ASCO 2010 abtsr 7504; Gridelli ASCO 2010 abstr 7508; Scagliotti et al 2008; Sandler et al 2006 突变患者一线使用易瑞沙中位生存期超越了既往研究结果易瑞沙NEJ002易瑞沙IP

29、ASS M+亚组文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 OPTIMAL：厄洛替尼一线治疗厄洛替尼一线治疗EGFR突变突变R文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 OPTIMAL：厄洛替尼一线治疗厄洛替尼一线治疗EGFR突变突变83%36% 96% 82%P0.0001P=0.002文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 OPTIMAL：厄洛替尼一线治疗厄洛替尼一线治疗EGFR突变突变l厄洛替尼一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者较化疗可显著延长其PFS文档仅供参考，不能作

30、为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。对不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同EGFR基因突变率%100% 59.7% 35% 1015%NEJ002人群IPASS人群中国注册临床TORCH药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼人群EGFR M+腺癌不或少吸烟东方非选择人群西方非选择人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月5.7月3.3月2.2月OS30.5月18.8月10月8.5月文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 OPTIMAL：厄洛替尼一线治疗厄洛替尼一线治疗EGFR突变突变l分层分析显示在IV期、女性/男性、年龄

31、65岁/65岁、PS 0-2、不吸烟/吸烟/曾吸烟、腺癌/非腺癌患者中均观察到厄洛替尼优于吉西他滨/卡铂化疗文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。最最 佳佳 支支 持持 治治 疗疗-（中药）（中药）l在特定情况下的应用症状控制（脊髓压迫、脑转移、疼痛、上腔静脉压迫综合征）症状控制（脊髓压迫、脑转移、疼痛、上腔静脉压迫综合征）胸膜固定（黏合）术胸膜固定（黏合）术难以控制的恶性胸水难以控制的恶性胸水主支气管阻塞时行气管镜下激光消融主支气管阻塞时行气管镜下激光消融l早期姑息治疗可改善

32、患者的生活质量，甚早期姑息治疗可改善患者的生活质量，甚至延长其生存至延长其生存(TemelNEJM 2010)中位中位OS 早期姑息治疗早期姑息治疗vs.单独抗肿瘤治疗单独抗肿瘤治疗=11.6 vs. 8.9个月（个月（p=0.02）文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。华蟾素治疗肝癌、肺癌、胰腺癌的华蟾素治疗肝癌、肺癌、胰腺癌的 I期临床试验和实验研究期临床试验和实验研究M. D. Anderson 癌症中心癌症中心上海肿瘤医院上海肿瘤医院文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。Conclusion 结论There

33、 was no MTD reached as no dose limiting toxicities were observed in this study. 研究没有发现最大限制性毒性研究没有发现最大限制性毒性MTD。At a dose that is up to 8 times higher than that typically used in China, HuaChanSu still can be administered safely with minor side effects. 当剂量当剂量8倍于中国人常规用量时，华蟾素仍可安全注倍于中国人常规用量时，华蟾素仍可安全注射，只

34、出现微小副作用。射，只出现微小副作用。Additionally, finding some indication of stable disease and tumor shrinkage in one patient at the lower doses is encouraging. 另外，另外，1例低剂量时，疾病稳定，肿瘤缩小，这是例低剂量时，疾病稳定，肿瘤缩小，这是很振奋人心的。很振奋人心的。A Phase II clinical trial in pancreatic cancer has been planned and is ongoing. 准备实行华蟾素治疗胰腺癌的临床准备实

35、行华蟾素治疗胰腺癌的临床II期试验，并在短期内进入研究期试验，并在短期内进入研究Cancer 2009;115:5309-5318 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。 目前一线治疗的备选项目前一线治疗的备选项易瑞沙、厄洛替尼、 crizotinib、埃克替尼等文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。更精准预测更精准预测EGFR-TKI的疗效的疗效- 40亿像素亿像素文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。谢谢 谢！谢！加强合作是以后的方向文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。之前 现在 今后更精准预测EGFR-TKI的疗效