难治复发的特发性血小板减少性紫癜ITP的治疗1课件.ppt
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1、难治复发的特发性血小板减少性紫癜的治疗 定 义 ? 特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic Thrombocytopenia Purpura, Immunogenic Thrombocytopenic Purpura,ITP ): ? 血小板免疫性破坏导致外周血中血小板减少,以致广泛的皮肤、黏膜或内脏出血;实验室检查有骨髓巨核细胞发育、成熟障碍,血小板生存时间缩短,出现抗血小板自身抗体。 病因和发病机制 ? 感染 :细菌或病毒 ? 免疫因素: 淋巴细胞异常 ? 血小板抗原特异性的T-和B-淋巴细胞。 ? T辅助淋巴细胞异常。 ? 抗体介导的血小板减少 ? 抗体介导的血小板清除 ? 抗体介
2、导的巨核细胞功能障碍 ? CTL介导的血小板裂解 自身反应性抗体介导的血小板清除自身反应性抗体介导的血小板清除 Zucker-Franklin D & Karpatkin S N Engl J Med 1977;297:517 血小板在 内皮网状系统中 被吞噬 自身反应性抗体介导的血小板清除 T细胞介导的血小板破坏 Olsson B, 2003 ?对自身血小板抗原的免疫失耐受 ? 血小板糖蛋白特异性 T细胞寡克隆增生 (Zhu P 2005, Fogarty PF 2003) ? 血小板糖蛋白特异性 T细胞凋亡异常 (Olsson B 2005) ? 无能T细胞 (Anergized T ce
3、lls )对血小板糖蛋白特异性 T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用 (Peng J 2003; Zhang XL 2007) ? 肝与脾作用 ? 脾可产生血小板相关抗体( PAIg), 1/3血小板滞积于脾 ? 肝脏也会破坏血小板 ? 其它因素 ? 雌激素抑制血小板生成,并刺激单核 -巨噬细胞清除已与抗体结合的血小板 ? 毛细血管脆性增加 临 床 表 现 ? 急性型 ? 常见于儿童,多在发病前12周有上呼吸道感染或病毒感染,起病急骤,部分可有畏寒、寒战、发热。 ? 慢性型: ? 多见于青年女性,起病隐袭。 ? 急、慢型ITP的临床症状的异同点如下表: 急性型 慢性型 年龄、性别 儿童多见 青年女
4、性多见 诱因 感染 无 起病 急骤 缓慢 出血 严重、常有粘膜、内脏出血 皮肤瘀点、瘀斑,月经过多 血小板 20109/L 3080109/L 巨核细胞 增多或正常,体小,幼稚型比例增高。无血小板形成 增多或正常,胞体大小正常,颗粒型比例增多,血小板形成减少。 血小板生存时间 16小时 13天 病程 26周,可自行缓解 反复发作 ? 至少2次化验血小板计数减少,血细胞形态无异常。 ? 脾脏一般不增大。 ? 骨髓检查:巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。 ? 排除其它继发性血小板减少症,如:假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。 ? 诊断ITP的特殊
5、实验室检查 ITP国内专家共识(修订) ITP的诊断 ?诊断ITP的特殊实验室检查: 血小板膜抗原特异性自身抗体检测: MAIPA (Monoclonal antibody immobilization of platelet antigen assay)法检测抗原特异性自身抗体的特异性高,可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少,有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。 血小板生成素( TPO)可以鉴别血小板生成减少( TPO水平升高)和血小板破坏增加(TPO正常),从而有助于鉴别 ITP与不典型再障或低增生性 MDS。 幽门螺杆菌检测、HIV、HCV ITP国内专家共识(修订) ITP的诊断
6、ITP治疗时机 ? 鉴于ITP的良性疾病性质: 致死性出血的风险与治疗相关性死亡的风险(特别是真菌等感染以及激素等并发症),其发生率大致相当,应尽量避免过度治疗。 PLT30109/L,无出血表现,且不从事增加患者出血危险的工作或活动,可不予治疗。 以上选择应充分考虑患者意愿。 治 疗 目 的 ? 控制出血症状 ? 减少血小板破坏 ? 提高血小板数 一 般 治 疗 ? 限制活动 ? 避免外伤 ? 避免使用影响血小板功能的药物 肾上腺皮质激素 ? 剂量:泼尼松12mg/kgd,晨顿服或分3次口服,当出血停止、血小板数上升至正常或接近正常后逐渐减量,用小剂量(510mg/d)维持36个月 ? 地米
7、40mg/d 4,甲强1g/d 3,两周重复,连用3个周期。 脾 切 除 ? 适应证 ? 慢性ITP,用糖皮质激素治疗36个月无效者 ? 糖皮质激素依赖 ? 糖皮质激素禁忌 ?51Cr标记血小板示脾区放射指数较高,或脾与肝比值增高者 ? 禁忌证 ? 2岁以下患儿 ? 不能耐受手术者,如心脏病或妊娠期患者 ? 儿童ITP有自限性,脾切除影响儿童免疫功能,诱发难以控制的感染,一般不选择脾切除术治疗 什么是难治性ITP ? 难治性难治性ITPITP:指满足以下所有指满足以下所有三个条件三个条件的患者:脾切除的患者:脾切除后无效或者复发; 仍需要治疗以降低出血的危险;除外了其他引起血小板减少症的原因,
8、确诊为ITP。 Refractory ITP Mortality in refractory patients Author Haemorrhage-related deaths Deaths due to infection Shatner et al 1994 1/120-480 (0.8%) 2/120-480 (1.6%) George et al 1996 25/465 (5%) NR Cohen et al 2000 49/1817 (2.6%) NR Vianelli et al 2001 1/33 (3%) 0/33 Portielje et al 2001 1/12 (8.3
9、%) 1/12 (8.3%) McMillan et al 2001 3/13 (23%) 2/13 (15%) Total 80/2460 (3.2%) 5/178 (2.8%) 出出血血事事件件计计数数/(人人*年年) 致死性出血 0.4% 1.2% 13% 0.35 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00 60 非致死性出血 2.5% 7.3% 1.75 1.50 1.25 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 60 72% Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:1630 1638. 出血风险(按年
10、龄分组) 年龄(岁) 年龄(岁) Rituximab治疗ITP:主要机制 清除清除CD20+B细胞克隆细胞克隆 ? 1、补体激活(complement activation) ? 2、ADCC (antibody-dependent cytotoxicity) ? 3、诱导凋亡(apoptosis induction) ? 4、抗增殖效应(antiproliferative effect) ? 5、Fc受体多态性(Fc receptor polymorphism) 增加增加Treg细胞数量,改善其功能细胞数量,改善其功能 Rituximab在ITP中的应用 复发、难治性ITP 对部分切脾无效的
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