免疫抑制剂的不良反应ppt课件.ppt

1、免疫抑制剂的不良反应1常用免疫抑制剂的不良反应常用免疫抑制剂的不良反应 免疫抑制剂的不良反应2一、免疫抑制剂分类一、免疫抑制剂分类( (药理学分类药理学分类) )参考文献：张石革.免疫抑制剂的进展与临床应用评价l糖皮质激素：泼尼松、甲基强的松龙l烷化剂：环磷酰胺、苯丁酸氮芥l抗代谢药：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤 、咪唑立宾l核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂：羟基脲、青霉胺、来氟米特l植物药：雷公藤多甙、白芍总甙 免疫抑制剂的不良反应3免疫抑制剂分类免疫抑制剂分类( (药理学分类药理学分类) )参考文献：张石革参考文献：张石革. .免疫抑制剂的进展与临床应用评价免疫抑制剂的进展与临床应用评价l钙神

2、经氨基酶抑制剂：环孢素、麦考酚吗乙酯l雷帕霉素靶分子抑制剂：西罗莫司、他克莫司、胍立莫司l生物药品和单克隆抗体：抗胸腺细胞免疫蛋白、莫罗单抗-CD3、达利珠单抗免疫抑制剂的不良反应4二、肾内科常用的免疫抑制剂二、肾内科常用的免疫抑制剂l糖皮质激素类(甲强龙)l烷化剂(环磷酰胺)l抗代谢药(硫唑嘌呤)l核苷酸还原酶抑制剂(来氟米特)l植物药(雷公藤多甙)l钙神经氨基酶抑制剂(环孢素A、麦考酚吗乙酯或吗替麦考酚酯即“骁悉”)l雷帕霉素靶分子抑制剂(他克莫司)免疫抑制剂的不良反应5三、常用免疫抑制剂的不良反应三、常用免疫抑制剂的不良反应甲强龙糖皮质激素长期超生理剂量应用, 可出现向心性肥胖、满月脸、

3、紫纹、皮肤变薄、肌无力、肌萎缩、低血钾、浮肿、恶心、呕吐、高血压、糖尿病、痤疮、多毛、感染、胰腺炎、伤口愈合不良、骨质疏松、诱发或加重消化道溃疡、儿童生长抑制、诱发精神症状等。免疫抑制剂的不良反应6环磷酰胺1958年首次合成，开始作为抗肿瘤药，后来发现有 免疫抑制作用在体内经过羟化后产生具有烷化作用的代谢产物对体液免疫抑制作用较强，也抑制细胞免疫反应免疫抑制剂的不良反应7 l环磷酰胺几乎全部从胃肠道吸收，在肝脏转化释出磷酰胺氮芥。其代谢产物约50%与蛋白结合。成人静脉注射环磷酰胺后，24小时内环磷酰胺及代谢产物血浆浓度大幅度下降，成人血浆半衰期为7小时，儿童为4小时，环磷酰胺及代谢产物主要经肾

4、脏排出，其中68%为代谢产物，32%为原形。环磷酰胺可经透析排出。l患者在接受环磷酰胺治疗时，会随剂量的大小及个体差异，可能发生下列不良反应，大部分为可逆的不良反应：免疫抑制剂的不良反应8泌尿道反应 丙烯醛刺激膀胱可致出血性膀胱炎，表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿 骨髓抑制白细胞减少较血小板减少为常见最低用药后12周，多在23周后恢复对肝功有影响。胃肠道反应食欲减退、恶心及呕吐，一般停药13天即可消失 免疫抑制剂的不良反应9l性腺抑制：环磷酰胺具有烷化结构的活性功能，推测可能导致不可逆的精子生成障碍，导致精子缺乏或精子生成减少；排卵异常，偶有闭经，雌激素下降等。l肾功能损害(特别是有肾功

5、能不全病史的患者）偶在大剂量输注后发生。l其他不良反应：最常见为脱发（可逆），口腔炎等。l当大剂量用药时，除应密切观察骨髓功能外，尤其要注意非血液学毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纤维化等。当肝肾功能损害、骨髓转移或既往曾接受多程化放疗时，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/21/3。免疫抑制剂的不良反应10硫唑嘌呤 1961年以来成为临床免疫抑制剂的主要药物根据国家药监局公布第一批化学药品说明书，其不良反应较巯嘌呤相似但毒性稍轻，可致骨髓抑制，肝功能损害，畸胎，亦可发生皮疹，偶见肌萎缩。巯嘌呤的不良反应1、较常见的为骨髓抑制：可有白细胞及血小板减少；2、肝脏损害：可致胆汁郁积出现黄疸；3、消化系统

6、：恶心、呕吐、食欲减退、口腔炎、腹泻，但较少发生，可见于服药量过大的患者。4、高尿酸血症：多见于白血病治疗初期，严重的可发生尿酸性肾病；5、间质性肺炎及肺纤维化较少见。免疫抑制剂的不良反应11 来氟米特来氟米特l具有抗增殖活性的免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内外试验表明该品具有抗炎作用。l药代动力学：该品口服吸收迅速，口服生物利用度约 80%，在胃肠粘膜与肝中迅速转变为活性代谢产物A771726（M1）， 主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织分布较少； M1血浆浓度较低，血浆蛋白结合率大于99%， M1在体内进一步代谢，并从肾脏与胆汁

7、排泄，半衰期约10 天。 免疫抑制剂的不良反应12来氟米特的不良反应 主要有腹泻、瘙痒、可逆性肝脏酶（ALT和AST）升高、脱发、皮疹等。 严重肝损害是来氟米特罕见但严重的不良反应。2010年7月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，称其正在修订治疗类风湿关节炎的药品来氟米特（leflunomide，商品名Arava）的说明书，在黑框警告部分加入有关严重肝损害的信息： 以前有过肝脏疾病的患者不应该接受来氟米特的治疗；免疫抑制剂的不良反应13 肝酶升高（ALT高于正常上限2倍）的患者不应该接受来氟米特的治疗； 正在使用其他可能引起肝损害药品的患者应慎用来氟米特； 在使用来氟米特后每月

8、至少检查一次肝功能，并持续三个月，此后每季度检查一次； 如果患者使用来氟米特后ALT升高至正常上限两倍以上，应停止用药，使用消胆胺加速体内药物排泄，并每周检查一次肝功能直至恢复正常。免疫抑制剂的不良反应14l在国外临床试验中，来氟米特治疗1339例类风湿关节炎病人中，发生率 3的不良事件包括：乏力、腹痛、背痛、高血压、厌食、腹泻、消化不良、胃肠炎、肝脏酶升高、恶心、口腔溃疡、呕吐、体重减轻、关节功能障碍、腱鞘炎、头晕、头痛、支气管炎、咳嗽、呼吸道感染、咽炎、脱发、搔痒、皮疹、泌尿系统感染等。免疫抑制剂的不良反应15雷公藤 雷公藤多甙具有较强的抗炎及免疫抑制作用，在临床应用上经常用于肾内科疾病的

9、治疗。如对原发性肾小球肾病、肾病综合征、紫瘢性及狼疮性肾炎等都可发挥治疗效果。不良反应不良反应：胃肠道反应为常见的副作用，主要为胃肠不适、厌食。长期服药可引起可致月经紊乱及精子活力降低及数目减少，白细胞减少和血小板减少，偶有皮肤过敏反应，停药后可恢复。免疫抑制剂的不良反应16国家药品不良反应监测中心2004-2011年9月报告l雷公藤多甙片（53例）：药物性肝炎、肾功能不全、粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、闭经、精子减少、心律失常。l雷公藤片（19例）：药物性肝炎、肝肾功能异常、肾功能衰竭、胃出血、白细胞减少、血小板减少、闭经。l雷公藤双层片（1例）：骨髓抑制。免疫抑制剂的不良反应17 环

10、孢素环孢素l原创企业：诺华（瑞士） l1972年从真菌中提取出来l1976年发现免疫抑制作用l1978年用于器官移植的抗排斥反应l1985年环孢素A治疗肾病综合征，与激素联合应用 免疫抑制剂的不良反应18l口服吸收不规则、不完全，且对不同个体的差异较大。生物利用度约为30，但可随治疗时间延长和药物剂量增多而增加，在肝移植后.肝病或胃肠功能混乱的患者则吸收可能减少。本品与血浆蛋白结合率可高达约90，主要与脂蛋白结合。口服后达峰时间约为3.5小时，全血的浓度可为血浆的29倍，成人的血浆T1/2为19(1027)小时，而儿童仅约为7(7-19)小时。本品在血液中有3347分布于血浆中，49在淋巴细胞

11、，512在粒细胞，4l-58则分布在红细胞中。本品由肝脏代谢，经胆道排泄至粪便中排出，仅有6经肾脏排泄，其中约0.1仍以原形排出。 免疫抑制剂的不良反应19环孢素的不良反应1 常见常见：厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应，牙龈增生伴出血、疼痛、约1/3用药者有肾毒性，可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。 牙龈增生一般可在停药6个月后消失。慢性、进行性肾中毒多在治疗后约12个月发生。2 不常见不常见：惊厥，其原因可能为本品对肾脏毒性及低镁血症有关。此外本品尚可引起氨基转移酶升高、胆汁郁积、高胆红素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病性溶血性贫血

12、、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛等。免疫抑制剂的不良反应203 罕见罕见：过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等。（过敏反应一般只发生在经静脉途径给药的患者，表现为面、颈部发红，气喘、呼吸短促等）。各种严重的不良反应大多与使用剂量过大有关，防止反应的方法是经常监测本品的血药浓度，调节本品的全血浓度，使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。有报道认为如在下次服药前测得的本品全血谷浓度约为100200ngml，则可达上述效应。如发生不良反应，应立即给相应的治疗，并减少本品的用量或停用。免疫抑制剂的不良反应21吗替麦考酚酯l曾用名：霉酚酸酯l原创企业：罗氏（瑞士）l

13、100多年前作为抗真菌药物研发l1991年作为免疫抑制剂上市，1995年在中国上市l吗替麦考酚酸酯在体内转变成霉酚酸（MPA）具有活性。免疫抑制剂的不良反应22lMMF口服吸收迅速，并转化为活性代谢产物MPA，MPA继而在肝脏内代谢形成失活的霉酚酸葡糖苷酸(MPAG)。MPA的平均相对生物利用度为94%，半衰期约为16h。一般在用药第7天达到稳态血清浓度。MPA97%与血浆白蛋白结合。MPA主要经肾脏清除，90%以上以MPAG的形式从尿中排泄，少量从粪便中排出。 免疫抑制剂的不良反应23吗替麦考酚酯副作用摘自于临床诊疗指南肾脏病分册摘自于临床诊疗指南肾脏病分册- -专家共识专家共识 MMF的短

14、期副作用较环磷酰胺及环孢素A等其它免疫抑制剂为轻，但少数患者仍可有严重副作用，用药过程中仍应密切观察。 1 感染 细菌感染：大剂量可合并各种细菌感染，如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF，严重者应将MMF减量或停用。 病毒感染：多为巨细胞病毒、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将MMF减量或停用。 真菌感染：念珠菌、曲菌等真菌感染。严重真菌感染时应及时把MMF减量或停药，选择恰当抗真菌治疗。 免疫抑制剂的不良反应242 胃肠道症状 (常见) MMF药物代谢过程中存在肝肠循环，空腹用药可以提高药物利用度。但部分患者空腹服用可以出现腹泻、腹胀、腹痛等。3

15、 骨髓抑制 （极少发生）l可有WBC减少，3000/ mm 3时MMF应减半量，待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量；如WBC2000/ mm 3则应停药。l个别可出现贫血，减量后可恢复，但较快出现的严重贫血（如2周内下降达2g/dL）则应及时停药。l血小板减少罕见，如血小板下降达6.0万/ mm 3,应及时停药。 4 其它 个别病人可以出现一过性ALT(谷丙转氨酶)升高，如不伴有黄疸可观察并继续用药，多可以在2-4周左右恢复正常。 免疫抑制剂的不良反应25 MMF与环孢素、FK506的比较l临床用药相对安全，耐受性好，毒副作用少。lMMF对肝、肾、骨髓毒性均较低，感染机会少。l无致高血

16、压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用。l诱发肿瘤的机率明显小于环孢素和FK506。免疫抑制剂的不良反应26他克莫司l又名：普乐可复，FK-506l1979 年从日本筑波地区土壤中一种链霉素株发酵产物中分离出来的大环内酯类抗生素（红霉素族）。l具有与环孢霉素A（CSA）相似而更广泛的免疫抑制作用， 效力比CSA 高10 100 倍， 而毒副作用比CSA 更少。免疫抑制剂的不良反应27l本品的血浆半衰期从3.5h-40.5h，有的高达50h。肝移植患者全血半衰期平均为11.7h(平均6.1-20.9h)，血浆半衰期为6.7h(2.7-13.3h)。本品主要经胆道清除，经肝脏代谢，口服或静脉给药后少

17、于1的本品原型出现在尿中。由于他克莫司肾清除率很低，小于1ml/min，因此肾功能不全患者依据药动学原则不需调整剂量。他克莫司脂溶性高不能通过透析排除。免疫抑制剂的不良反应28FK-506的副作用的副作用1 感染感染 患者用本品后增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感性，已有的感染性疾病可能还会加重。 2 肾脏肾脏 频发：肾功能异常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少）罕见：肾衰；个例报道有：溶血性尿毒综合征（HUS）、肾小管坏死3 中枢神经系统中枢神经系统 频发：震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度，不影响日常活动。其它症状包括：不安、焦虑和情绪不稳、抑郁、嗜睡、眩晕和反应降低、

18、偏头痛、惊厥、肌痉挛等。免疫抑制剂的不良反应294 心血管系统心血管系统 高血压。有报道出现肥厚性心肌病，大多数患者在血药浓度超过25ng/ml时出现。剂量减少或停药后可以恢复。5 血液及淋巴系统血液及淋巴系统 贫血、凝血性疾病和血小板减少、白细胞减少和全血细胞减少症。6 其他其他：偶发性腹泻、恶心以及肝功能检查异常和黄疸。血糖升高、弱视、白内障、畏光以及耳鸣和耳聋。脱发、多毛、 瘙痒、出汗和皮疹。关节痛、肌痛、腿痛性痉挛。免疫抑制剂的不良反应30类别及代表性药物作用机制不良反应糖皮质激素糖皮质激素进入靶细胞与其受体结合, 形成类固醇-受体复合物,激活后作为基因转录的激活因子，调控基因转录高血

19、压、高脂血症、糖尿病、感染、恶心、呕吐、骨质疏松症、消化性溃疡、高凝状态、新功能不全、儿童发育迟缓等环磷酰胺环磷酰胺对B、T 淋巴细胞免疫应答均有直接抑制作用， 既能抑制体液免疫反应，又能抑制细胞免疫反应， 特别对抑制特异性抗体产生的效应显著； 可诱导肾小球系膜细胞的凋亡，从而减轻肾小球炎症， 并有改善肾间质病变， 防止肾组织纤维化的作用消化道反应；肝肾功能损害；出血性膀胱炎；骨髓抑制、粒细胞减少症；脱发；不育风险；发生恶性肿瘤的风险抗抗 代代 谢谢 物物霉酚酸酯（MMF）抑制单磷酸鸟苷酸合成, 阻止嘌呤合成, 抑制T和B细胞增殖无肝、肾及骨髓毒性无肝、肾及骨髓毒性消化道症状如恶心、呕吐、腹泻

20、、腹痛以及骨髓造血系统症状如贫血、白细胞及血小板减少及机会性感染等2硫唑嘌呤(Aza)抑制新的嘌呤合成骨髓抑制、胃肠道反应、口腔或食管溃疡、胰腺炎、胆汁淤积、肝损害、皮肤感染及皮肤肿瘤发生率增高。与别嘌醇合用时毒性增加；与激素合用有致畸作用2咪唑立宾（MZR）MZR在细胞内通过腺苷酸酶磷酸化形成有活性的5-磷酸MZR, 竞争性抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核酸合成, 使细胞内的GMP减少, 从而核酸合成减少, 进一步抑制细胞增殖胃肠道反应、血液系统障碍和过敏症状, 偶见骨髓功能抑制和急性肾功能衰竭2免疫抑制剂的不良反应31核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑

21、制剂来氟米特双氢乳清酸酯脱氢酶抑制剂贫血，一过性的ALT升高和白细胞下降，间质性肺炎，植物药植物药雷公藤多苷( TW)通过抑制IL- 2的产生及其受体效应, 干扰淋巴细胞周期并诱导淋巴细胞凋亡消化系统损害：恶心、腹痛、腹泻以及肝功能的损害 ；生殖内分泌系统损害：女性主要表现为月经减少、闭经；男性主要表现在精子减少，导致不育症；血液系统损害 ：红细胞、白细胞和血小板减少； 皮肤黏膜损害 。钙神经氨基酶抑制剂钙神经氨基酶抑制剂环孢素（CsA）细胞因子合成抑制剂, 阻断了免疫活性细胞IL-2的效应环节,干扰细胞活化肝肾毒性，对心血管系统也有一定影响，神经毒性作用，多毛，中枢系统和胃肠道反，高血压，高

22、钾血症、低镁血症，血肌酐增高，肾小管间质损害，牙龈增生2他克莫司（FK506）与FKBP12结合, 抑制神经钙蛋白磷酸化和T细胞活化。通过干扰钙依赖性信号传导途径，引起钙离子内流，从而细胞内钙离子浓度增高，启动钙依赖性细胞内转录体系，使得激活的T 细胞核因子不能去磷酸化， 使转录IL-2 、IL-2R、IFN- 等的基因受到阻遏，从而抑制T 细胞的增生，还可以抑制免疫反应的早期淋巴细胞聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引。肾毒性、神经毒性（头痛、失眠、震颤、肌痛、乏力）、感染增加以及淋巴增生性疾病和肿瘤、消化系统（胃肠道反应）、轻微高血糖和心血管系统（有轻微高血压）2 无肝脏及骨无

23、肝脏及骨髓毒性髓毒性免疫抑制剂的不良反应32雷帕霉素靶分子抑制剂雷帕霉素靶分子抑制剂西罗莫司与FKBP12结合, 抑制雷帕霉素靶点和IL-2介导的T细胞增殖2高脂血症、血小板减少症和伤口愈合延迟、移植肾功能恢复延迟, 睾酮浓度降低、尿蛋白增多,口腔溃疡, 皮肤损害和肺炎, 肺间质病变依维莫司抑制雷帕霉素靶点, 继而抑制细胞因子通过受体激活细胞周期循环, 阻断第3信号途径3高脂血症、血小板减少和伤口愈合延迟生物药品和单克隆抗体生物药品和单克隆抗体莫罗单抗-CD3与CD-3-T细胞受体复合物结合, 激活和释放细胞因子, 阻止细胞功能,细胞溶解和T细胞耗竭严重的细胞因子释放综合征; 肺水肿, 急性肾功能衰竭, 胃肠功能紊乱, 中枢神经系统改变达利珠单抗竞争性结合活化T细胞表面IL-2受体A链, 抑制IL-2介导的T细胞活化高敏反应,巴利昔单抗同达珠单抗高敏反应(不常见)免疫抑制剂的不良反应33报告完毕谢 谢