免疫组学PPT课件.pptx

1、2022-7-1212022-7-122课程介绍课程介绍 课程安排课程安排: : 理论课理论课 授课对象：主要面向硕士研究生授课对象：主要面向硕士研究生 考试安排：考试安排：5 5道问答题道问答题 参考资料：课件、参考书、参考文献参考资料：课件、参考书、参考文献 user: class pwd: class user: class pwd: class2022-7-1232022-7-124免疫学导言免疫学导言1 1。免疫学概念。免疫学概念 Immunitas Latin meaning “exempt”:免除免除劳役或税赋劳役或税赋 研究机体抵抗疾病（免疫力）的科学研究机体抵抗疾病（免疫力）

2、的科学 2022-7-125 与人类健康相关的很多疾病与免疫系统与人类健康相关的很多疾病与免疫系统密切相关：感染、自身免疫病、肿瘤、密切相关：感染、自身免疫病、肿瘤、变态反应、心血管病、神经系统疾病等。变态反应、心血管病、神经系统疾病等。2022-7-126免疫相关疾病发生的三个条件免疫相关疾病发生的三个条件FathmanDiseases2022-7-127 疫苗和抗体疫苗和抗体的应用标志着免疫学对促进的应用标志着免疫学对促进人类健康的巨大贡献人类健康的巨大贡献 AIDSAIDS、SARSSARS、禽流感、甲型、禽流感、甲型H1N1H1N1流感及流感及新的突发传染病新的突发传染病的威胁对当代免

3、疫学的的威胁对当代免疫学的产生重要影响产生重要影响 人类基因组计划的完成推动了当代免疫人类基因组计划的完成推动了当代免疫学发展，形成学发展，形成免疫组学（免疫组学（ImmunomicsImmunomics）研究的新领域。研究的新领域。2022-7-128 2 2。免疫学的中心法则免疫学的中心法则: : 识别识别“自己自己”（SelfSelf） “非己非己”（NonselfNonself）2022-7-129 3 3。免疫系统（。免疫系统（Immune systemImmune system） 免疫系统历经数亿年的进化，形成复免疫系统历经数亿年的进化，形成复杂的精细调控系统，发挥机体的军队和杂的

4、精细调控系统，发挥机体的军队和警察的作用，参与：警察的作用，参与： 防御防御(defence)(defence)、 自稳自稳(hemeostasis)(hemeostasis)、 监视监视 (surveillance)(surveillance)2022-7-1210免疫系统的组成免疫系统的组成免免疫疫器器官官： 胸胸腺腺，骨骨髓髓，淋淋巴巴结结，脾脾脏脏等等 免免疫疫细细胞胞： 淋淋巴巴细细胞胞，单单核核巨巨噬噬细细胞胞，粒粒细细胞胞， 树树突突状状细细胞胞等等 免免疫疫分分子子： 抗抗体体，补补体体，细细胞胞因因子子，免免疫疫细细胞胞膜膜 分分子子，信信号号转转导导分分子子 2022-7-

5、1211免疫系统的功能免疫系统的功能 作用目标作用目标 反应过强反应过强 反应不足反应不足 防御防御 病原微生物，病原微生物，异原成分异原成分 超敏反应超敏反应 免疫缺陷，免疫缺陷， 感染感染 自稳自稳 衰老和病变衰老和病变 细胞细胞 自身免疫病自身免疫病 - - 监视监视 肿瘤细胞肿瘤细胞 - - 癌症癌症 2022-7-1212免疫系统的两道防线免疫系统的两道防线 天然天然(固有固有)免疫免疫（Innate ImmunityInnate Immunity） 机体天然存在直接抵抗外来侵袭的免疫机体天然存在直接抵抗外来侵袭的免疫系统，包括皮肤粘膜、吞噬细胞、系统，包括皮肤粘膜、吞噬细胞、NKN

6、K细细胞、胞、补体、模式识别受体等。补体、模式识别受体等。2022-7-12132022-7-12142022-7-1215Humoral Immunity & Cellular ImmunityHumoral Immunity & Cellular Immunity2022-7-1216免疫细胞免疫细胞2022-7-1217B Cells-Plasma Cells2022-7-1218Cytotoxic T Cell (CD8+)The kiss of death细胞毒性细胞毒性T T细胞（细胞（TcTc，Cytotoxic T cellCytotoxic T cell；CTLCTL，Cyt

7、otoxity T lymphocyteCytotoxity T lymphocyte）：具有特异性杀伤靶细）：具有特异性杀伤靶细胞作用的胞作用的T T细胞细胞2022-7-1219Helper T Cells (CD4+)辅助性辅助性T T细胞：具有辅助免疫细胞行使功能作用的细胞：具有辅助免疫细胞行使功能作用的T T细胞（细胞（Th)Th)2022-7-1220Th1-Th2 Th1-Th2 细胞细胞2022-7-1221 调节性调节性T T细胞（细胞（TrTr， T regulatory cellT regulatory cell） CD4+CD25+Foxp3+CD4+CD25+Foxp

8、3+，参与免疫应答的负调节，参与免疫应答的负调节和免疫耐受和免疫耐受2022-7-12222022-7-1223ThTh细胞的新分类细胞的新分类2022-7-12242022-7-1225Natural killer cells2022-7-12262022-7-1227树突状细胞（Dendritic cell，DC） 形态学呈现多分枝形状，具有抗原呈递功能的形态学呈现多分枝形状，具有抗原呈递功能的细胞。细胞。2022-7-122820102010年美国年美国FADFAD批准的前列腺癌树突状细胞治疗剂批准的前列腺癌树突状细胞治疗剂ProvengeProvenge 2022-7-1229 单核巨

9、噬细胞（单核巨噬细胞（Monocyte-macrophageMonocyte-macrophage，M M） 参与天然免疫，具有吞噬功能的白细胞，存在参与天然免疫，具有吞噬功能的白细胞，存在血中为单核细胞，游走到组织为巨噬细胞。血中为单核细胞，游走到组织为巨噬细胞。 Mononuclear cellMononuclear cell：单个核细胞（：单个核细胞（ M M+Ly+Ly）2022-7-12302022-7-12312022-7-12322022-7-1233免疫组学免疫组学（ImmunomicsImmunomics）2022-7-12341 1。免疫组学概念。免疫组学概念2022-7-

10、12352022-7-12362022-7-12372022-7-12382022-7-12392022-7-12402022-7-1241 免疫功能基因组学免疫功能基因组学 免疫疾病基因组学免疫疾病基因组学 肿瘤免疫组学肿瘤免疫组学 病原体免疫组学病原体免疫组学 基于基因组的新型免疫药物基于基因组的新型免疫药物 免疫信息学免疫信息学 2 2。免疫组学的主要研究内容。免疫组学的主要研究内容2022-7-1242 以全基因组为背景，开展人类免疫相关基因及其编码蛋白的功能研究。免疫功能基因组学免疫功能基因组学2022-7-12432022-7-124319901990年启动人类基因组计划；年启动人

11、类基因组计划；20002000年完成了人类基因年完成了人类基因组的工作框架图；组的工作框架图；20032003年完成精细图年完成精细图;2006;2006年完成全年完成全部染色体的注释。部染色体的注释。2022-7-12442022-7-124420132013年报道的年报道的H-InvDBH-InvDB的统计的统计: :已注释已注释35,63135,631个人类蛋白编码基因个人类蛋白编码基因, ,有文献支持功能研究的基因只有有文献支持功能研究的基因只有16,12816,128个个2022-7-12452022-7-12462022-7-1247Ortutay C, Vihinen M. Im

12、munome knowledge base (IKB): an integrated service for immunome research.BMC Immunol. 2009 Jan 9;10:3.2022-7-1248功能基因组研究策略功能基因组研究策略 传统生物学策略传统生物学策略 生物活性蛋白质基因细胞动物模型人体内功能及与疾病关联 反向生物学策略反向生物学策略 DNA 蛋白质细胞动物模型人体内功能及与疾病关联 疾病标本DNA 致病基因或易感基因分析蛋白质细胞动物模型人体内功能及与疾病关联2022-7-12492022-7-1250新的白细胞介素列表新的白细胞介素列表（IL19-I

13、L38)2022-7-1251细胞筛选细胞筛选技术技术生物信息学生物信息学基因芯片基因芯片酵母双酵母双杂交杂交蛋白质蛋白质组学组学结构基因结构基因组学组学动物体内动物体内实验实验基因敲除基因敲除转基因小鼠转基因小鼠功能研究功能研究药物开发药物开发研究研究其它应用其它应用研究研究免疫细胞筛选技术在发现免疫分子研究的重要位置免疫细胞筛选技术在发现免疫分子研究的重要位置2022-7-12522022-7-1253High-throughput screening system based on “Luc”2022-7-1254High-throughput screening system base

14、d on “GFP”2022-7-1255High-throughput screening system2022-7-1256免疫疾病基因组学免疫疾病基因组学2022-7-12572022-7-12582022-7-1259利用遗传病家系进行致病基因连锁分析利用遗传病家系进行致病基因连锁分析2022-7-1260n人类基因组计划明显促进单基因遗传病研究技术的发展n我国有丰富的疾病资源，特别是一些我国特有的单基因遗传病家系，可提供良好的基础发现新的致病基因。n目前我国已经在北京、上海、长沙等地建立了多个人类遗传资源库n遗传病的产前诊断技术发展前景看好，但我国的该产业发展仍存在一系列问题。202

15、2-7-1261我国在国际上首次发现的部分致病基因我国在国际上首次发现的部分致病基因 高频性耳聋致病基因（湘雅） 遗传性乳光牙本质致病基因（医科院） 短指症致病基因（上海交通大学） 遗传性儿童白内障致病基因（中科院上海生物工程中心） 儿童失神癫痫易感基因(北医) 原发性红斑肢痛症基因(北医) 家族性房颤致病基因（上海同济大学） 毛发上皮瘤致病基因（安徽医科大学） 腓骨肌萎缩综合症致病基因（上海交通大学） 脊髓小脑性共济失调新致病基因（湘雅） 舞蹈手足徐动症致病基因（湘雅） 2022-7-1262 免疫系统的复杂性疾病是由于基因的变异加环境因素加免疫调节等因素的共同影响。基因的变异可以导致对疾病

16、的易感性 免疫系统的复杂性疾病免疫系统的复杂性疾病2022-7-12632022-7-1263遗传与环境因素对不同疾病的影响遗传与环境因素对不同疾病的影响2022-7-1264人类的遗传个体差异与单核苷酸多态性（人类的遗传个体差异与单核苷酸多态性（SNPsSNPs）和和复制数量变异（复制数量变异（CNVs)CNVs)相关相关2022-7-12652022-7-1266SNPSNP在人群中的频率在人群中的频率2022-7-12672022-7-12682022-7-1268人类基因组的大片断变异人类基因组的大片断变异-复制数量变异复制数量变异Copy number variation(CNV)C

17、opy number variation(CNV)n不同个体之间1000以上碱基对的变异称为CNV。根据最新DNA测序分析，个体间存在1000以上不同的CNVs。ABCACABCBBperson1person2person32022-7-1269免疫组基因变异的数量免疫组基因变异的数量Hum Mutat. 2012 May 23. doi: 10.1002/humu.22125. Epub ahead of print2022-7-1270n未来的预防医学可以通过基因分析，提供疾病易感性预测，有选择地改变生活习惯或生活环境，减少疾病发生2022-7-1271 n候选基因的DNA序列分析n全基因

18、组关联性研究(GWAS)n全基因组测序(WGS)或全基因组外显子测序(WES)SNPSNP研究的主要技术研究的主要技术2022-7-1272复杂性疾病的全基因组关联性研究复杂性疾病的全基因组关联性研究(genome-wide association study)(genome-wide association study)2022-7-12732022-7-1273http:/www.genome.gov/gwastudies/2022-7-1274DNADNA序列分析技术的快速发展序列分析技术的快速发展2022-7-1275个人基因组全序列分析nDNA双螺旋结构发现者之一沃森 2007年5月

19、31日收到一张含有他基因组全部信息的光盘,成为世界上首位获得基因组图谱的个人，这份奖品也被很多媒体称为个人“生命天书”。n“Im thrilled to see my genome,” Dr. Watson said. 2022-7-12762022-7-12772022-7-12771000 Genomes Projectn2008年启动，计划完成2600人基因组测序，至2012年5月已完成1700个体的基因组测序，获得200TB数据，可供科学家免费下载。并列入美国“大数据（big data)计划”http:/ genomes Project100,000 genomes Project英国

20、首相卡梅尔于2012年12月10日宣布了一项雄心勃勃的计划，为10万名患有癌症和罕见疾病的英国病人进行全基因组测序。英国政府的国家医疗服务体系（NHS）已经拨款1亿英镑（约合1.6亿美元）用于这项计划。这项测序计划预计将花费3到5年的时间。2022-7-12791000-dollar genomeIon Proton SequencerLife Technologies公司2012年1月宣布开发成功新测序仪Ion Proton Sequencer，可在2小时完成20亿对碱基测序，材料费1000美元。2022-7-12802022-7-1280DNA DNA 测序成本的下降速度超出了摩尔定律测序

21、成本的下降速度超出了摩尔定律2022-7-12812022-7-1281基因组测序技术市场基因组测序技术市场2022-7-1282外显子捕获技术外显子捕获技术2022-7-12832022-7-1284新一代测序技术的免疫组库（immune repertoire)分析韩健博客(http:/ immunomicsCancer immunomics）2022-7-1287肿瘤免疫组学研究的主要技术肿瘤免疫组学研究的主要技术OMICS. 2011 Sep;15(9):579-882022-7-1288利用免疫组学技术开发的肿瘤免疫治疗临床方案利用免疫组学技术开发的肿瘤免疫治疗临床方案OMICS. 2

22、011 Sep;15(9):579-88Mining the sHLA immunopeptidome.Hickman H D , Yewdell J W PNAS 2010;107:18747-187482010 by National Academy of Sciences2022-7-1290病原体免疫组学病原体免疫组学DiscontinuousDiscontinuous & & LinearLinear EpitopesEpitopes2022-7-1291免疫表位和分析数据库免疫表位和分析数据库The Immune Epitope Database and Analysis Reso

23、urce (IEDB) 收集国际上发现所有B细胞表位和T细胞表位，促进免疫学家开展抗感染免疫的研究和疫苗及诊断试剂的开发。截止2013年9月已收录104,443个多肽表位,1931非多肽表位 http:/www.immuneepitope.org/2022-7-12922022-7-1293抗原芯片技术抗原芯片技术2022-7-1294基于基因组的新型免疫药物基于基因组的新型免疫药物2022-7-1295人类基因组人类基因组ORF组组siRNA组组基因过表达基因过表达和和siRNA封闭封闭高通量高通量细胞筛选细胞筛选单个基因单个基因功能研究功能研究药物和免疫药物和免疫靶标鉴定靶标鉴定先导化合物

24、先导化合物筛选筛选基因工程基因工程药物药物化学新药化学新药基因组药物开发的基因组药物开发的主要路线图和分工主要路线图和分工生物生物信息学信息学基因基因治疗治疗诊断标志诊断标志/肿瘤疫苗肿瘤疫苗人源化人源化抗体抗体目标产品目标产品开发研究开发研究国家中心各个功能实验室企业为主体2022-7-12962022-7-1297 人类功能基因的新药开发用途人类功能基因的新药开发用途n1 1。基因工程药物。基因工程药物（如细胞因子基因）（如细胞因子基因）n2 2。药物靶标。药物靶标（如蛋白激酶基因）（如蛋白激酶基因）n3 3。免疫靶标。免疫靶标（如细胞膜受体）（如细胞膜受体）n4 4。基因治疗靶基因。基因

25、治疗靶基因（如抑癌基因）（如抑癌基因）n5 5。肿瘤疫苗靶基因。肿瘤疫苗靶基因（如肿瘤特异性抗原）（如肿瘤特异性抗原）2022-7-1298 国际上至少已有国际上至少已有3131个利用基因组数据开发的新个利用基因组数据开发的新药进入临床，药进入临床，其中其中2 2个上市，个上市，5 5个进入个进入IIIIII期临床期临床Prolia(抗RANKL抗体):骨质疏松;2010年6月批准上市Benlysta（抗BLyS抗体）:SLE；2011年3月批准上市Atacicept (TACI-Ig可溶性受体）: SLEIL-24/MDA7 腺病毒:转移性黑素瘤Darapladib (脂蛋白相关磷脂酶A2抑

26、制剂)：冠心病DG-031：FLAP（5-lipoxygenase activating protein） 抑制剂：心肌梗死Crizotinib:ALK融合基因抑制剂；治疗非小细胞肺癌进入临床的基因组药物进入临床的基因组药物2022-7-1299Prolia(Prolia(抗抗RANKLRANKL抗体抗体) )抑制破骨的功能，治疗骨质疏松，抑制破骨的功能，治疗骨质疏松，20102010年上市，预计年上市，预计5 5年可达年可达4040亿美元销售额亿美元销售额2022-7-12100BlyS(B lymphocyte stimulator)BlyS(B lymphocyte stimulator

27、)用于治疗免疫用于治疗免疫缺陷性疾病，缺陷性疾病，20002000年年6 6月进入月进入I I期临床实验期临床实验2022-7-12101同位素标记的同位素标记的BlySBlyS治疗治疗B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤2022-7-12102抗抗BLySBLyS抗体治疗系统性红斑狼疮抗体治疗系统性红斑狼疮（2011年3月批准上市）2022-7-12103BLySBLyS可溶性受体可溶性受体(Atacicept)(Atacicept)治疗系统性红斑狼疮治疗系统性红斑狼疮2022-7-12104 BLySBLyS与其受体有可能作为新的小分子化合物作与其受体有可能作为新的小分子化合物作用靶标，用靶标，建立

28、细胞筛选模型，发现化学新药建立细胞筛选模型，发现化学新药2022-7-121052022-7-12106例:T细胞抗原表位的生物信息学分析2022-7-12107网络网络T T细胞表位预测工具细胞表位预测工具 2022-7-12108Metabolic map of the prototype RBC modelMetabolic map of the prototype RBC model 2022-7-121092022-7-12110北京大学人类疾病基因研究中心介绍北京大学人类疾病基因研究中心介绍(http:/) 2000年北京大学与北京大学医学部合并时成立，在分子免疫实验室的基础上建立

29、。研究方向研究方向 1。人类基因的功能研究（以免疫分子基因为主） 2。疾病相关基因研究（以SNPs研究为主）2022-7-121112022-7-12111本中心首次报道的人类新功能基因本中心首次报道的人类新功能基因（http:/ : PDCD5, PDCD10, NAIF1, PTP1P51, TMEM166、TMEM74、URP2SF、TM9SF1、DCUN1D3, RNF122, CHMP6、HS1BP3、TMTM208、EMC6n细胞因子：细胞因子： CKLF, CCDC134， CTRP4， VSTM1-v2nCKLF CKLF 超家族：超家族：CMTM1,2,3,4,5,7,8（CKLF-like Marvel transmembrane domain containing 1,2,3,4,5,7,8）n细胞增殖基因细胞增殖基因: : NSA2、TMEM1742022-7-121122022-7-12113