转化医学与肿瘤个体化用药ppt课件.ppt

1、123转化医学产生的背景转化医学产生的背景转化医学的概念、特点、发展概况转化医学的概念、特点、发展概况药物基因组学研究与药物基因组学研究与肿瘤个体化用药肿瘤个体化用药7/12/20223转化医学产生的背景科研投入与对人群健康贡献存在巨大反差(美国)l数据表明如此大量的研究并未明显降低肿瘤患者的死亡率l近40年来，美国动用2000多亿美元(全球投入的金额更大)的科研经费和大量的人力用于肿瘤的研究。l获得156万篇研究论文，其中80%的研究使用的是小鼠、果蝇和线虫。转化医学产生的背景人类攻克肿瘤的道路举步维艰7/12/2022转化医学产生的背景以恶性肿瘤、心脑血管疾病和代谢性疾病为代表的多因素致病

2、的危险性急剧增加随着寿命延长和生活质量提高，慢性疾病发病率也在明显升高基础研究者与临床人员基础研究者与临床人员缺乏有效的交流与合作缺乏有效的交流与合作基础研究与临床严重脱节基础研究与临床严重脱节转化效率不高转化效率不高基础研究与临床应用的鸿沟和屏障加大基础研究与临床应用的鸿沟和屏障加大转化医学产生的背景转化医学产生的背景打破基础研究与临床应用之间的屏障跨越鸿沟如 何7/12/2022转化医学概念的提出Translational Medicine19921996Choi DW. 在在Science杂志首次提出杂志首次提出“从实从实验室到病床验室到病床(Bench to Bedside)”的的概念

3、概念Geraghty J. 在在Lancet杂志第一次提出了杂志第一次提出了“转化医学转化医学”这一新名词这一新名词（指把基础研究的最新（指把基础研究的最新成果快速有效地转化为临床医学技术的过程）成果快速有效地转化为临床医学技术的过程）7/12/20229转化医学的理念核心是把医学生物学基础研究的最新成果快速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物美国国立卫生研究院美国国立卫生研究院(NIH)的的Elias. Zerhouni在美国在美国医学会期刊医学会期刊(JAMA)发表了一篇名为发表了一篇名为“US Biomedical Research: Basic, Translation

4、al, and Clinical Sciences” 的文章，的文章，指出了指出了“转化医学转化医学”这个这个新思维、新理念、新模式新思维、新理念、新模式2005Translational Medicine1. 主流观点:将“从实验室到临床使用的应用型研究 ” 较强实验室研究基础，结合较多相关边缘学科技术支持 2. 延伸：将“研究结果应用到健康保健工作中” 医学科学普及：将成果应用到每一个体之中 转化医学概念的延伸转化医学概念的延伸转化医学的特点转化医学的特点7/12/2022转化医学发展概况美国美国首先在首先在38所大学建立了转化医学研究中心，所大学建立了转化医学研究中心，NIH每年每年资助

5、经费达资助经费达5亿美元亿美元英国英国启动了世界上首个转化医学合作研究中心，已投入启动了世界上首个转化医学合作研究中心，已投入4.5亿英镑用于转化医学研究亿英镑用于转化医学研究欧共体欧共体为转化医学计划投入为转化医学计划投入60亿欧元亿欧元Science Translational Medicine、Journal of Translational Medicine和和Translational Research三本三本国际性专业杂志国际性专业杂志以以Translational research 或或 Translational medicine为题的论文数，为题的论文数，自自2003年后，呈

6、指数增长年后，呈指数增长From PubMed转化医学发展概况转化医学发展概况7/12/2022中国的转化医学20072007年年 第一届国际第一届国际转化医学大会转化医学大会 20092009年年 湖南大学湘雅湖南大学湘雅转化医学研究中心转化医学研究中心20092009年年 上海交大附属上海儿童医学中心成立上海交大附属上海儿童医学中心成立儿科转化医学研究所儿科转化医学研究所 20102010年年 北京协和医院成立转化医学中心北京协和医院成立转化医学中心 .起步较晚起步较晚 奋起直追奋起直追7/12/2022中国的转化医学 计算机辅助药物设计（CADD） 2012年10月31日，四川省人民医院

7、成为中国科学院的转化医学研究医院我院现有医院制剂品种我院现有医院制剂品种70多个多个 实现药物研发的源头创新Aurora-A/PLK1双靶点抑制剂抗肿瘤活性研究双靶点抑制剂抗肿瘤活性研究（国家自然科学基金项目批准号（国家自然科学基金项目批准号81302643）2013年11月，四川省人民医院发起成立了四川省第一个转化医学学术团体 20世纪50年代，瑞典Carlsson用新的荧光测定方法发现多巴胺不但是去甲肾上腺素的前体，也是一种神经递质，大量存在于基底核 动物实验表明:利血平可减少兔脑中的多巴胺水平，并可诱导肌肉运动障碍。由此提出，有相似肌肉运动障碍的帕金森病可能与脑内多巴胺的缺失有关，并用实

8、验证明左旋多巴能增加大脑中多巴胺含量，减轻肌肉运动障碍的症状。 临床研究证明：帕金森病患者脑中的多巴胺能神经元变性导致多巴胺含量减少。转化医学的成功案例(1)多巴胺多巴胺他们的成功取决于新技术的发明他们的成功取决于新技术的发明与应用，新的实验思路与设计，与应用，新的实验思路与设计，以及以及基础与临床研究的结合。基础与临床研究的结合。 左旋多巴治疗帕金森病左旋多巴治疗帕金森病 1979 年，病理学医生Warren 在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌，发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在。 1981 年，与消化科医生Marshall 合作，以100 例接受胃镜检查及活检的胃病

9、患者为对象进行研究，证明这种细菌的存在确实与胃炎相关。 1982 年，Marshall 终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。为了证实这种细菌是胃炎的罪魁祸首，Marshall 冒险喝入这种细菌的培养液，结果大病一场。 Marshall 和Warren 提出幽门螺杆菌涉及胃炎和消化性溃疡的病因学。1984 年4 月5 日，他们的成果发表在世界权威医学期刊Lancet上，这一成果改变了世人对这些疾病的认识转化医学的成功案例(2)从幽门螺杆菌的发现到胃病的防治同样贯穿着从幽门螺杆菌的发现到胃病的防治同样贯穿着“B B toto B B”的理念的理念nGenomic and gene d

10、iagnosis and treatment 基因组研究及基因诊断和治疗nPhase I trial for drugs 药物期临床试验nPharmacogenomics and personalized medicine 药物基因组学与个体化医学nBiomarkers 生物标记物nSignal transducting pathway and clinical applications 信号传导通路的研究及其临床应用nStem cell 干细胞转化医学研究转化医学研究Hot spot药物基因组学研究药物基因组学研究 个体化治疗个体化治疗转化医学为个体化治疗提供解决之道 “2013 中国研究型

11、医院高峰论坛”上，中国工程院詹启敏院士、陈志南院士、程京院士等著名专家指出：转化医学是一个不断发展、不断完善的医学创新模式，可为恶性肿瘤、心脑血管疾病等人类重大疾病的个体化治疗提供解决之道。 药物基因组学(Pharmacogenomics)“在基因组学泡沫泛滥的时代，唯有药物基因组学(在转化应用中)将迅速获得回报”，药物基因组学的研发成果可迅速转换为临床个体化医疗的有效手段，构成现代个体化医学转化应用中最直接、最重要以及效益最显著的一个方面。 Science Vol 331 18 February 2011, 861862以药物安全性为目标，主要研究基因结构多态性与药物反应之间的关系，解释由于

12、基因差异所表现的药物不同治疗效果，最终指导个体化用药。药物基因组学药物基因组学7/12/2022四川省TDM和药物基因组检测示范中心进行20余种药品的TDMTDM，10 余项药物基因组检测药物基因组检测。临床药师根据检测结果，结合患者情况，制定个体化用药方制定个体化用药方案案。临床采纳率达临床采纳率达95%95%，治疗成功率达，治疗成功率达98%98%7/12/2022CYP3A4、CYP3A5和MDR1基因多态性对四川片区肾移植患者他克莫司血药浓度影响的研究 研究生： 何 霞 导 师： 童 荣 生教授 专 业： 临床药学7/12/2022结 论基因位点基因位点与与FK506 C/D有无有无显

13、著相关性显著相关性基因型间基因型间C/D的差异的差异CYP3A5 6989A/G有有GG分别明显高于分别明显高于AA和和 AG；AA与与AG型无显著差异型无显著差异CYP3A4 * 18B有有CC分别明显高于分别明显高于CC和和CT；CC与与CT间无显著差异间无显著差异MDR1 C3435T无无无无MDR1 G2677T/A无无无无MDR1 C1236T无无无无7/12/2022用药建议1. CYP3A5 GG型：给予0.1mg/kg/d初始剂量在术后能达到有效目标浓度范围。2. CYP3A5GG-CYP3A4CC型：给予0.080.10mg/kg/d3. 快代谢型 (AA/AG)：给予0.1

14、00.15mg/kg初始剂量，2007年，美国FDA批准了第一个药物基因检测，要求患者在服用华法林前检测CYP2C9和VKORC1基因多态性来预测华法林的敏感性药物基因组学(Pharmacogenomics)目前为止，目前为止，130130余种药物余种药物经美国FDA批准贴上了遗传标签，用于指示不同基因型的患者在应用该药物时对疗效和毒性疗效和毒性的指示作用个体化治疗是实现转化医学的终极目标个体化治疗是实现转化医学的终极目标目前临床上很多疾病的药物治疗效果已接近“天花板”，如抗抑郁症治疗，有效率只有62%，哮喘只有60%，糖尿病只有57%。恶性肿瘤恶性肿瘤据据 WHO统计，统计，2008年全世界

15、年全世界新增肿瘤（不包括非黑色素瘤新增肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）人数约为皮肤癌）人数约为1270万，同万，同年死于肿瘤的患者约为年死于肿瘤的患者约为760万人万人。肿瘤学肿瘤学已经成为当前医学研究已经成为当前医学研究中最受重视的领域。随着不断中最受重视的领域。随着不断发展，标准化、规范化、发展，标准化、规范化、个体个体化治疗化治疗的理念已日趋完善。的理念已日趋完善。肿瘤个体化治疗的必要性肿瘤化疗敏感性差异大基因差异基因差异毒副反应差异大基因差异基因差异肿瘤治疗治疗效果肿瘤的部位和组织学类型肿瘤的部位和组织学类型肿瘤传统的治疗模式肿瘤传统的治疗模式J clin oncol,2010;28(3

16、5):5219-5228未来肿瘤的治疗模式未来肿瘤的治疗模式他莫昔芬他莫昔芬（Tamoxifen）和和CYP2D6肿瘤个体化用药举例（肿瘤个体化用药举例（1 1）影响药物基因突变位点 突变结果用药建议他莫昔芬CYP2D6*10/*10PM推荐使用偏高剂量*1/*10IM推荐使用常规剂量*1/*1EM 推荐使用较低剂量，防止毒副作用他莫昔芬他莫昔芬（Tamoxifen）和和CYP2D66-巯嘌呤与巯嘌呤与TMPT（巯嘌呤甲基转移酶）巯嘌呤甲基转移酶）在临床上，巯嘌呤类药物用于治在临床上，巯嘌呤类药物用于治疗儿童急性淋巴性白血病、类风疗儿童急性淋巴性白血病、类风湿关节炎、结肠炎等，也可作为湿关节炎

17、、结肠炎等，也可作为免疫抑制剂使用以防止肾移植排免疫抑制剂使用以防止肾移植排斥反应。斥反应。肿瘤个体化用药举例（肿瘤个体化用药举例（2 2）影响药物 基因突变位点突变结果用药建议巯嘌呤 TPMT*2/*2,*3A/*3A,*3C/*3C酶活性极低使用5%-10%剂量，疗效好，安全且节省费用*1/*2,*1/*3A,*1/*3C酶活性很低使用10%-50%剂量，疗效好，安全且节省费用*1/*1酶活性正常使用正常剂量吉非替尼吉非替尼2007年上市， 又名易瑞沙，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，主要用于治疗晚期或转移性非小细晚期或转移性非小细胞肺癌胞肺癌(NSCLC)(NS

18、CLC)临床研究发现，仅有10%10%的非小细胞肺癌的病人对吉非替尼表现出快速而显著的疗效。Gefitinib肿瘤个体化用药举例（肿瘤个体化用药举例（3 3）EGFR基因18-21号外显子编码酪氨酸激酶区，此段基因序列发生突变后会使EGFR被配体激活后磷酸化程度升高。影响药物基因突变位点突变结果用药建议吉非替尼EGFR19号（Glu746 Ala750)高反应性建议使用此药物21号( Leu 858 Arg ) 高反应性建议使用此药物对有对有EGFREGFR突变的非小细胞肺癌的患者疗效好突变的非小细胞肺癌的患者疗效好突变常见于突变常见于亚洲年轻女性，不吸烟的腺癌型亚洲年轻女性，不吸烟的腺癌型非

19、小细胞肺癌患非小细胞肺癌患者者吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼Her-2Her-2 与与 赫赛汀（赫赛汀（Herceptin)Herceptin)赫赛汀仅对赫赛汀仅对2525的的 Her-2Her-2过表达即过表达即Her-2Her-2阳性阳性的乳腺的乳腺癌患者有效，而癌患者有效，而Her-2Her-2阴性的患者无效阴性的患者无效肿瘤个体化用药举例（肿瘤个体化用药举例（4 4）肿瘤治疗面临的新挑战单一肿瘤具有很高的异质性单一肿瘤具有很高的异质性继发耐药的产生继发耐药的产生肿瘤的多药耐药肿瘤的多药耐药（MDR) 指对一种指对一种药物药物具有耐药性的同时，对其他结构不具有耐药性的同时，对其他结构不

20、同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药性是导致肿瘤化疗失败的重要原因之一药性是导致肿瘤化疗失败的重要原因之一多药耐药是肿瘤化疗面临的重要难题多药耐药是肿瘤化疗面临的重要难题。MRP1/ABCC1Arg723Gln(2168GA)突变突变与柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、与柔红霉素、阿霉素、依托泊苷、长春新碱、长春碱的耐药有关长春碱的耐药有关药物基因组学对肿瘤个体化治疗的展望通过全基因组分析通过全基因组分析发现可能与治疗相关的发现可能与治疗相关的重要重要SNP特殊信号通路、特殊信号通路、特殊靶标和重要的基因特殊靶标和重要的基因结构

21、改变结构改变针对编码区的研究针对编码区的研究影响药物反应的影响药物反应的的其他区域的其他区域 转化医学研究能否跨越障碍？转化医学研究能否跨越障碍？新机遇！新挑战！新机遇！新挑战！后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用资料仅供参考，实际情况实际分析主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计、图文设计制作、发布广告等秉着以优质的服务对待每一位客户，做到让客户满意！致力于数据挖掘，合同简历、论文写作、PPT设计、计划书、策划案、学习课件、各类模板等方方面面，打造全网一站式需求The user can demonstrate on a projector or computer, or print the presentation and make it into a film to be used in a wider field