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1、From SYSU肿瘤的流行病学癌症的治疗方法-化疗人类肿瘤研究发展历史癌症的治疗方法-放疗分子靶向药物NSCLC的临床治疗指南肿瘤种类肺癌大肠癌乳腺癌胃癌前列腺癌膀胱癌淋巴瘤白血病发达国家(排名)454.6 (1)389.2 (2)347.9 (3)333.0 (4)177.2 (5)148.2 (6)116.1 (7)82.7 (12)发展中国家205.9182.9224.2336.458.671.2121.8105.5发病数 (1000)男15.88.8 3.212.67.35.24.33.3百分比女4.79.218.48.4 3.23.2 3.2常见肿瘤类型常见肿瘤类型肿瘤的发病率在男

2、女以及发展中国家和发达国家之间差别悬殊。肺癌在发达国家常见。多见于男性，和吸烟有关。大肠癌在发达国家的发病率最高，男女无明显差别。乳腺癌常见于妇女中，男性罕见。 肿瘤流行病调查肿瘤流行病调查 全球全球 中国中国Incidence The number of new cases of a specific disease (per year) Mortality The number of deaths of a specific disease (per year) WHO报道：2008年全球死亡总数5688万，而全球癌症死亡人数达758万，占所有死亡人数的13 导致癌症死亡的主要癌症种类为：

3、 肺 138万/年 胃 76万/年 肝 70万/年 结直肠 65万/年 乳腺 48万/年一万亿个细胞细胞数 (对数)一个细胞1cm 3肿块一公斤肿瘤临床不易察觉的肿块临床可诊断的最小肿块临床容易检测到的肿块致命的细胞数量时 间肿瘤生长速度 (Gompertzian 曲线)-对数速度10121010108106104102100正常组织细胞的繁殖恰好达到机体生长、修复和新陈代谢的需要。肿瘤细胞的生长是以对数速度进行，它的生长、成熟和死亡偏离了机体的正常需要。正如Gompertzian曲线所显示的那样，当肿瘤在小到临床不易检测的时候，它的生长速度非常快。随着肿瘤的增大，其生长速度相对减慢。肿瘤细胞

4、可以刺激生成新的血管。已知的血管生成因子对肿瘤的生长至关重要，缺少这种因子，肿瘤无法从现有的组织器官中获得血供。肿瘤发生因素肿瘤发生因素外界因素 1. 化学致癌因素 2. 物理致癌因素 3. 生物性致癌因素内部因素 1. 遗传因素 2. 内分泌因素 3. 机体的免疫状态 4. 社会心理因素嚼食槟榔:口腔癌吸烟:肺癌芳香族化合物:膀胱癌亚硝基胺:胃癌 黄曲毒素:肝癌曰光照射:皮肤癌放射性碘:甲状腺癌放射线照射:白血病 石绵:间皮瘤、肺癌低纤饮食:大肠癌EB病毒:鼻咽癌、淋巴瘤B型肝炎病毒:肝癌人类乳头状瘤病毒:子宫颈癌埃及血吸虫:膀胱鳞状细胞癌雌激素：乳癌、子宫内膜癌 7化学致癌因素：化学致癌因

5、素：亚硝胺类亚硝胺类 这是一类致癌性较强，能引起动物多种癌症的化学致癌物质。在变质的蔬菜及食品中含量较高，能引起消化系统、肾脏等多种器官的肿瘤；多环芳香烃类多环芳香烃类 这类致癌物以苯并芘为代表，将它涂抹在动物皮肤上，可引起皮肤癌，皮下注射则可诱发肉瘤。这类物质广泛存在于沥青、汽车废气、煤烟、香烟及熏制食品中；芳香胺类芳香胺类 如乙萘胺、联苯胺、4-氨基联苯等，可诱发泌尿系统的癌症；烷化剂类烷化剂类 如芥子气、环磷酰胺等，可引起白血病、肺癌、乳腺癌等；氨基偶氮类氨基偶氮类 如用二甲基氨基偶氮苯（即奶油黄，可将人工奶油染成黄色的染料）掺入饲料中长期喂养大白鼠，可引起肝癌；碱基类似物碱基类似物 如

6、5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶、2-氨基腺嘌呤等，由于其结构与正常的碱基相似，进入细胞能替代正常的碱基参入到DNA链中而干扰DNA复制合成；氯乙烯氯乙烯 目前应用最广的一种塑料聚氯乙烯，是由氯乙烯单体聚合而成。大鼠长期吸入氯乙烯气体后，可诱发肺、皮肤及骨等处的肿瘤。通过塑料工厂工人流行病学调查已证实氯乙烯能引起肝血管肉瘤，潜伏期一般在15年以上；某些金属某些金属 如铬、镍、砷等也可致癌。生物性致癌因素：生物性致癌因素：生物性致癌因素包括病毒、细菌、霉菌等。其中以病毒与人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。1肿瘤病毒：肿瘤病毒：逆转录病毒：T淋巴细胞白血病病毒（HTLV）、成人 T细胞白血病病毒（A

7、TLV）和爱滋病病毒（HIV）等病毒。逆转录病毒感染机体后，病毒的遗传信息整合到宿主细胞的染色体中，成为细胞的组成部分，一般情况下受到正常细胞的调节控制，病毒处于静止状态，但受到化学致癌物、射线辐射等因素的作用后，可能被激活病毒表达而在体内诱发肿瘤。乙型肝炎病毒：人肝癌细胞DNA中发现有HBV病毒的碱基序列。HBV整合到细胞 DNA中，能使细胞 DNA发生缺失、插入、转位、突变或易位等改变。乳头状瘤病毒：与生殖道肿瘤的发生有密切关系，并与口腔、咽、喉、气管等处的乳头状瘤和皮肤疣等良性病变有关。在宫颈癌细胞中病毒DNA序列已经整合到宿主细胞的基因组中，宫颈癌的发生与原癌基因c-ras和c-myc

8、的变异和突变有关。EB病毒：EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是一种疱疹病毒，与儿童的 Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。2霉菌与肿瘤发生霉菌与肿瘤发生目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。但除黄曲霉毒素（aflatoxin）外，对其它的研究都较少。黄曲霉菌广泛存在于污染的食品中，尤以霉变的花生、玉米及谷类含量最多。黄曲霉毒素有许多种，是一类杂环化合物，其中黄曲霉毒素B1是已知最强的化学致癌物之一，可引起人和啮齿类、鱼类、鸟类等多种动物的肝癌。物理致癌因素：物理致癌因素：1电离辐射：电离辐射：电离辐射可以引起人体各部位发生肿瘤，但据估计在所有肿瘤的总病例数中只

9、占2%3左右。辐射可引起染色体、DNA的突变，或激活潜伏的致癌病毒。放射线引起的肿瘤有：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等。2紫外线：紫外线：紫外线照射可引起细胞DNA断裂、交联和染色体畸变，紫外线还可抑制皮肤的免疫功能，使突变细胞容易逃脱机体的免疫监视，这些都有利于皮肤癌和基底细胞癌的发生。人类肿瘤研究发展历史（人类肿瘤研究发展历史（1889年年2001年年Now） 25个里程碑个里程碑 里程碑里程碑1 1889年 种子与土壤假说（癌细胞通过血液和淋巴可以播种到其它组织并能使其周围细胞癌症化） 里程碑里程碑2 1890年年 肿瘤是一种遗传性疾病肿瘤是一种

10、遗传性疾病 里程碑里程碑3 1909年 免疫监视 里程碑里程碑4 1910年 病毒与肿瘤 里程碑里程碑5 1915年 激素与肿瘤里里程碑程碑6 1937年 肿瘤干细胞 里程碑里程碑7 1939血管发生里程碑里程碑8 1950年 吸烟与肿瘤 里程里程碑碑9 1953年 二次突变假说 里程碑10 1960年 染色体易位 里程碑里程碑11 1971年 肿瘤抑制基因 里程碑里程碑12 1972年 细胞凋亡与肿瘤 里程碑里程碑13 1975年 肿瘤微环境 里程碑里程碑14 1976年 克隆演变&多步骤肿瘤发生 里程碑里程碑15 1976年 病毒癌基因的细胞同系物 里程碑里程碑16 1978年 癌基因编码

11、蛋白调控细胞生长 里程碑里程碑17 1979年 第一个人类癌基因 里程碑里程碑18 1983年 癌基因合作 里程碑里程碑19 1983年 肿瘤表遗传学 里程碑里程碑20 1989年 细胞周期和DNA损伤检查点 里程碑里程碑21 1990年 肿瘤易感性的遗传基础 里程碑里程碑22 1990年 肿瘤遗传不稳定性的机制 里程碑里程碑23 1999年 肿瘤谱 里程碑里程碑24 2001年 肿瘤靶向治疗 里程碑里程碑25 2013年 肿瘤免疫治疗肿瘤生长的关键机制肿瘤生长的关键机制持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变 抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长

12、抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.肿瘤肿瘤放射治疗放射治疗内分泌治疗内分泌治疗中医中药治疗中医中药治疗生物靶向治疗生物靶向治疗外科治疗外科治疗化学治疗化学治疗肿瘤的治疗方法HN2（氮芥）治疗淋巴瘤 MTX(甲氨蝶呤)治疗急性淋巴细胞性白血病 四十年代五六十年代七十年代八九十年代21世纪5-FU5-FU（氟尿嘧啶）、）、CTXCTX环磷酰胺治环磷酰胺治疗绒癌疗绒癌 长春碱（VLB）、顺铂（DDP）、博来霉素（BLM）蒽环类、紫杉类、吉西他滨分子靶向治疗免疫疗法揭开序幕得到发展根治为目的进一步提高疗效蓬勃发展我国自主研发的药物：放线

13、菌素D、平阳霉素、博莱霉素、羟基喜树碱肿瘤化疗的发展史烷化剂：抗代谢类：抗生素类抗：生物碱类激素类：杂类：化疗药物的传统分类氮芥类：氮芥类： 氮芥、苯丁酸氮芥、氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺环磷酰胺、异环磷酰胺、异环磷酰胺亚硝脲类：亚硝脲类： 卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀乙烯亚胺类：乙烯亚胺类：塞替派塞替派甲基磺酸酯：甲基磺酸酯：白消安（马利兰）白消安（马利兰）1) 烷化剂其烷化基团作用于其烷化基团作用于DNA和和RNA、酶、酶、蛋白质，导致细胞死亡。蛋白质，导致细胞死亡。2) 2) 抗代谢类抗代谢类胸苷酸合成酶抑制剂：胸苷酸合成酶抑制剂： 氟尿嘧啶氟尿嘧啶、普加氟等、

14、普加氟等二氢叶酸还原酶抑制剂：二氢叶酸还原酶抑制剂： 甲氨喋呤甲氨喋呤、氨喋呤等、氨喋呤等DNADNA多聚酶抑制剂：多聚酶抑制剂： 阿糖胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨吉西他滨等等核苷酸还原酶抑制剂：核苷酸还原酶抑制剂： 羟基脲、肌苷二醛等羟基脲、肌苷二醛等嘌呤核苷酸合成抑制剂：嘌呤核苷酸合成抑制剂： 6-6-巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP6-MP）此类药物对核酸代谢物与酶此类药物对核酸代谢物与酶结合反应有相互竞争作用，结合反应有相互竞争作用，影响与阻断了核酸的合成。影响与阻断了核酸的合成。3)3)抗生素类抗生素类蒽环类：蒽环类： 多柔比星（多柔比星（ADMADM）、柔红霉素（）、柔红霉素（DNRDNR）、

15、）、 表柔比星表柔比星（EPIEPI）、吡柔比星（）、吡柔比星（THPTHP）、）、放线菌素类：放线菌素类： 放线菌素放线菌素D D（ACDACD）博来霉素类：博来霉素类： 博来霉素博来霉素丝裂霉素类：丝裂霉素类： 丝裂霉素丝裂霉素A A、丝裂霉素、丝裂霉素B B、丝裂霉素、丝裂霉素C(MMC)C(MMC) 嵌入嵌入DNA，干扰转录过程，阻，干扰转录过程，阻止止mRNA合成，抑制合成，抑制DNA聚合酶聚合酶及及DNA拓扑异构酶拓扑异构酶活性，干扰活性，干扰DNA合成合成4)4)生物碱类生物碱类作用于微管和微管蛋白作用于微管和微管蛋白 长春碱、长春碱、紫杉类紫杉类作用于拓扑异构酶作用于拓扑异构酶

16、 喜树碱（喜树碱（CPTCPT）、鬼臼霉素）、鬼臼霉素干扰细胞内纺锤体的形成，使细胞停留在干扰细胞内纺锤体的形成，使细胞停留在有丝分裂中期有丝分裂中期抗雌激素类抗雌激素类 ： 他莫西芬、他莫西芬、 托瑞米芬托瑞米芬芳香化酶抑制剂：芳香化酶抑制剂： 氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑氨鲁米特、来曲唑、阿那曲唑孕激素：孕激素： 甲羟孕酮甲羟孕酮 、甲地孕酮、甲地孕酮抗雄激素药物抗雄激素药物 ： 氟他胺氟他胺5)5)激素药激素药能改变内环境进而影响肿瘤生长，能改变内环境进而影响肿瘤生长，有的能增强机体对肿瘤侵害的抵有的能增强机体对肿瘤侵害的抵抗力抗力6)6)杂类杂类顺铂顺铂（DDPDDP）卡铂（卡铂（CBP

17、CBP）草酸铂（草酸铂（奥沙利铂奥沙利铂 L-OHPL-OHP）金属铂类络合物，以水合阳离子的形式与细胞内DNA结合形成链间、链内交联，从而破坏DNA的结构和功能DDP类别常见药物表现血液毒性除BLM、VCR外，ADM、紫杉WBC减少，贫血，BPC减少消化道毒性DDP、ADM、DTIC等恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘黏膜损害5-FU类、CTX、IFO、MTX等口腔粘膜溃疡、食管炎、出血性膀胱炎肺毒性GEM、 BLM、MMC、靶向药间质性肺炎、肺纤维化心脏毒性蒽环类、5-FU类等心肌损害、心律失常、心功能异常肝肾毒性CPT-11、 DDP、奥沙利铂等肝功能异常、肾功能异常腹 泻CPT-11、5

18、-FU、靶向药大便次数增多，希便，水样便神经毒性VCR、DDP、奥沙利铂等末稍神经、中枢神经皮肤附件5-FU类、蒽环类、靶向药皮肤角化、色素沉着、皮疹、脱发过敏症状紫杉、BLM、奥沙利铂、靶向药呼吸困难、血压下降其他NVB、ADM、VDS等药物血管外渗漏化疗药物不良反应：近期毒性 对生育能力的影响 男性睾丸萎缩、精子减少； 女性卵巢功能受损、子宫内膜增生减低 胎儿畸形 致癌性 第二原发肿瘤中以恶性淋巴瘤和白血病多见 白血病发生在化疗后2年左右，实体癌多发生在10左右 生长发育迟缓 化疗药物不良反应：远期毒性发展的重大历史事件发展的重大历史事件1.1895年伦琴发现X射线。2.1898年居里夫妇

19、发现镭。3.1902年线用于治疗皮肤癌。4.1902年研制出庞大的200KV级线治疗机，开始“深部线治疗”时代。5.1924年Failla首倡用含有氡气的金属永久性植入肿瘤区，开始了正规的近距离治疗。6.1950年开始用重水型核反应堆获得大量的人工放射性60Co源，促成了远距离60Co治疗机大批问世。7.1954年美加州大学实验室进行了世界上第一例直线加速器治疗。一些肿瘤的放射治疗治愈率111电离辐射电离辐射粒子辐射粒子辐射电磁辐射电磁辐射辐射类型辐射类型X线线线线电子电子中子中子质子质子负负介子介子重粒子重粒子放射源放射源LET类型类型加速器加速器X线治疗机线治疗机加速器加速器放射性同位素放

20、射性同位素治疗设备治疗设备照射方式照射方式高高LET射线射线低低LET射线射线远距离治疗远距离治疗近距离治疗近距离治疗远距离治疗远距离治疗放射物理放射物理LET全称是Linear Eenergy Transfer,即线性能量传递线性能量传递，是指在单位长度的能量转递。LET是评价射线质的一个参数。在单位长度上电离密度大的LET高，称为高LET射线，反之则称低LET射线。各种各样的放射线可分为高LET射线和低LET射线。在生物学和肿瘤治疗学上，高LET射线以直接作用为主，是射线直接作用于组织和细胞中的生物大分子，使之发生损伤。低LET射线如X射线、伽玛射线。 电离辐射生物效应的发展所需时间所需时

21、间 电离辐射电离辐射10-16秒10-5秒数秒至数小时数分至数小时数小时至数年能量吸收分子的电离和激发（直接作用）（间接作用） 生物高分子变化生理效应生化损伤突变亚显微损伤可见损伤远期效应机体死亡细胞死亡DNA自由基自由基射线的生物效应DNA损伤损伤DNA生物大分子生物大分子水分子水分子直接直接作用作用间接间接作用作用氢氧自由基氢氧自由基 n直接作用直接作用：有机自由基 使DNA链断裂.（高LET射线的主要损伤方式）n间接作用间接作用：水分子电离产生的强自由基（H+OH-）并弥散到DNA上造成损伤。（低LET射线为主）间接作用间接作用直接作用直接作用正常组织和肿瘤细胞在分次照射中的4个变化（4

22、R）n肿瘤细胞放射损伤的修复肿瘤细胞放射损伤的修复（Repair）致死性损伤亚致死性损伤潜在致死性损伤 n肿瘤细胞的再增殖肿瘤细胞的再增殖（Regeneration）残存细胞加速再增殖、G0期细胞进入增殖周期n细胞周期再分布细胞周期再分布（Redistribution）M期和G2末期敏感S期敏感性低G0期抗拒n乏氧细胞的再氧合乏氧细胞的再氧合（Reoxygeneration）G2SG1MG0正常组织正常组织早反应组织早反应组织晚反应组织晚反应组织分类分类定义定义举例举例修复方式修复方式调整策略调整策略快更新的组织快更新的组织慢更新慢更新基本无更新基本无更新降低总剂量降低总剂量降低分割剂量降低分

23、割剂量放射治疗剂量学四原则肿瘤剂量要求准确，照射野应对准所定义的靶区。治疗的肿瘤区域内，剂量分布要均匀，剂量变化梯度不能超过5，即要达到90以上的剂量分布。射野设计要尽量提高治疗区内剂量及降低照射区正常组织剂量。保护肿瘤周围重要器官免受照射，至少不能使它们接受超过其允许耐受剂量范围。靶区靶区照射野照射野靶区剂量靶区剂量正常组织剂量正常组织剂量固定体表画线，设计挡块三维设野三维设野三维照射三维照射q 细胞信号转导细胞信号转导 q 肿瘤新生血管生成肿瘤新生血管生成q 胞外基质胞外基质 q 细胞周期细胞周期分子靶向抗肿瘤药物主要分类q 细胞凋亡细胞凋亡q DNA损伤修复系统损伤修复系统q 泛素化泛素

24、化-蛋白酶体系统蛋白酶体系统q 表观遗传修饰系统表观遗传修饰系统q 肿瘤代谢肿瘤代谢q 肿瘤疫苗肿瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制剂蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路信号通路MAPK信号通路信号通路癌基因依赖型肿瘤癌基因依赖型肿瘤(Oncogene Addiction)n一种肿瘤、一个基因、一个药物一种肿瘤、一个基因、一个药物p乳腺癌乳腺癌HER2p慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病BCR-ABLp恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤B-RAF癌基因依赖癌基因依赖(Oncogene Addiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象

25、Weinstein于2002年提出乳腺癌与HER2n 受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一n 调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化移及分化n 在在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达的早期乳腺癌患者中高表达靶向靶向HER2的单克隆抗体的单克隆抗体Herceptin（曲妥珠单抗（曲妥珠单抗 22万万/20ml）n 靶向靶向HER2的单克隆抗体的单克隆抗体首个用首个用于临床的分子靶向药物于临床的分子靶向药物 n 首次于首次于1998年被年被FDA批准用于批准用于HER2阳性的转移性乳腺癌的治疗阳性的转移性乳腺癌的治疗n 单药或

26、与细胞毒类药物单药或与细胞毒类药物Taxol联合用联合用于转移性乳腺癌的一线治疗于转移性乳腺癌的一线治疗慢性粒细胞性白血病慢性粒细胞性白血病(CML)与与BCR-ABLn 第第9号染色体上的号染色体上的Abl原癌基因与第原癌基因与第22号染色体上的号染色体上的Bcr基因相互易位形成融基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活合基因，引起蛋白激酶持续性激活n 90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体细胞中存在特征性的费城染色体靶向靶向BCR-ABL的小分子抑制剂的小分子抑制剂Gleevec（诺华格列卫（诺华格列卫 226元元/片片）q口

27、服用药口服用药q专一性强专一性强q毒副作用小毒副作用小q对正常细胞影响很小对正常细胞影响很小n 丝丝-苏氨酸激酶苏氨酸激酶, 是是RAS通路下游通路下游MEK 的主要激活因子的主要激活因子n 60的恶性黑色素瘤中存在的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变突变n 90%B-RAF突变为持续活化的突变为持续活化的V600E突变突变恶性黑色素瘤与恶性黑色素瘤与B-RAFNature Reviews Molecular Cell Biology, 2004缬氨酸缬氨酸谷氨酸谷氨酸Flaherty et al. N Eng J Med, 2010nPlexxikon公司研发的靶向公司研发的靶向B-RAFV6

28、00E 突变体的抑制剂突变体的抑制剂n口服有效，目前处于临床口服有效，目前处于临床III期研究期研究n对对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效突变的恶性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制剂抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤治疗恶性黑色素瘤PLX4032（维罗非尼）250元元/片片潜在问题潜在问题耐药性产生耐药性产生Johannessen et al, Nature, 2010Nazarian et al, Nature, 2010Solit and Sawyers, Nature, 2010n40%患者使用患者使用8-12个月后产生显著耐药个月后产生显著耐药n耐药机制一：通过耐

29、药机制一：通过COT 激活激活MEKn耐药机制二：通过耐药机制二：通过RTKs例如例如PDGFR 代偿代偿MEK下游信号通路下游信号通路 广谱型抑制剂广谱型抑制剂 特异型抑制剂特异型抑制剂q广谱型的酪氨酸激酶抑广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点制剂靶向多个靶点/通路，通路，比特异性的酪氨酸激酶比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大现，但毒副作用大q广谱型酪氨酸激酶抑制广谱型酪氨酸激酶抑制剂如剂如Sunitinib、 ZD6474、 Sorafenib已经证实比特已经证实比特异性抑制剂具有更好的异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可治疗效果，毒副作用可耐

30、受耐受q特异型酪氨酸激酶抑制特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。小、但疗效不理想。q特异型抑制剂如特异型抑制剂如SU5416 SU6668临床试临床试验失败，主要是激活下验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿游信号通路的交互代偿作用和旁路导致作用和旁路导致多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂体现出更有希望的前景抑制剂体现出更有希望的前景酪氨酸激酶抑制剂耐药性酪氨酸激酶抑制剂耐药性p基因突变导致药物不结合基因突变导致药物不结合p 导致其他激酶激活导致其他激酶激活p导致磷酸酶导致磷酸酶（去磷酸化）（去磷酸

31、化）功能降低功能降低获得性耐药获得性耐药内在性耐药内在性耐药p冗余激酶的同步激活冗余激酶的同步激活p激酶下游分子突变激酶下游分子突变p癌基因沉默癌基因沉默n抑制抑制EGFR导致导致c-Met激活激活nEGFR磷酸酶功能降低磷酸酶功能降低n激活的激活的IGF1R、INSRnEGFR下游下游KRAS突变突变nE-cadherin基因沉默基因沉默EGFR突变导致耐药突变导致耐药Nature Reviews Cancer, 2011EGFR二次突变二次突变耐药性突变耐药性突变增敏性突变增敏性突变nEGFR酪氨酸酪氨酸790位点的突位点的突变变 (T790M )是是EGFR抑制剂抑制剂最重要的耐药机制之

32、一最重要的耐药机制之一nEGFR抑制剂耐药的病人中抑制剂耐药的病人中约有约有50%具有该突变具有该突变c-Met扩增导致扩增导致EGFR抑制剂耐药抑制剂耐药McDermott et al. J Clin Oncol, 2009c-Met扩增扩增EGFR抑制抑制剂耐药剂耐药EGFR抑制抑制剂敏感剂敏感Engelman et al., Science. 2007nEGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增扩增nc-Met通过通过ERBB3激活激活AKT从而产生耐药从而产生耐药Nature Reviews Cancer, 2011克服克服EGFR耐药的治疗策略耐药的治疗策略同

33、时靶向多条通路同时靶向多条通路联合用药联合用药p分子靶向与细胞毒类药物联分子靶向与细胞毒类药物联合用药合用药主导主导p分子靶向药物联合用药分子靶向药物联合用药p其他其他（与激素、放射治疗联用等）（与激素、放射治疗联用等）p基于药物作用特点的联合用药基于药物作用特点的联合用药p基于药物作用机制的联合用药基于药物作用机制的联合用药p基于药物毒性的联合用药基于药物毒性的联合用药p基于耐药机制的联合用药基于耐药机制的联合用药p基于给药方案的联合用药基于给药方案的联合用药n联合用药策略：联合用药策略：n联合用药方式：联合用药方式：分子靶向药物联合用药分子靶向药物联合用药Regales et al., J

34、 Clin Invest. 2009 n新一代不可逆的新一代不可逆的EGFR抑制剂抑制剂BIBW-2992与与EGFR单克隆抗体单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制联用能显著抑制erlotinib耐药的耐药的EGFRT790M移植移植瘤瘤靶向同一作用靶点靶向同一作用靶点分子靶向药物联合用药分子靶向药物联合用药靶向通路上下游靶向通路上下游Li et al., Cancer Cell. 2007 n不可逆不可逆EGFR抑制剂抑制剂HKI-272与与Rapamycin联用，联用，能显著抑制能显著抑制EGFR T790M-L858突变的突变的肺癌移植瘤肺癌移植瘤分子靶向药物联合用药分子靶向药物联

35、合用药靶向具有代偿功能的不同通路靶向具有代偿功能的不同通路Engelman et al., Nature Medicine, 2008分子靶向药物一般不良反应分子靶向药物一般不良反应不良反应不良反应药物药物胃肠道、皮肤胃肠道、皮肤Anti-EGFR, Multi-targeted kinases间质性肺疾病间质性肺疾病Gefitinib, mTOR inhibitors低镁血症、低钙血症低镁血症、低钙血症Imatinib心功能不全心功能不全Trastuzumab, multi TKI, others出血、血栓出血、血栓Anti-VEGF(R)胆囊炎胆囊炎Motesanib蛋白尿蛋白尿Bevac

36、izumab, multi TKI可逆性后部白质脑病综合症可逆性后部白质脑病综合症Bevacizumab甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症Sunitinib (Sorafenib)自身免疫失调自身免疫失调Anti-CTLA-4 monoclonal antibodies血液系统（血液系统（例如血小板數目例如血小板數目过过高高）Sunitinib, mTOR inhibitors分子靶向药物严重毒副作用分子靶向药物严重毒副作用qRapid tumor re-growth and rebound revascularization (“tumor flare”) after therapy is stopped （肿瘤反弹、血管重建肿瘤反弹、血管重建）qIncrease in malignant aggressiveness (invasiveness/metastasis) （肿瘤转移肿瘤转移）VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移2009