临床放射生物学基础1课件.ppt
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- 临床 放射生物学 基础 课件
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1、临床放射生物学基础临床放射生物学基础Radiobiology北京大学人民医院放疗科北京大学人民医院放疗科陈亚林陈亚林放射生物学放射生物学Radiobiology放射生物学研究的是辐射对生物放射生物学研究的是辐射对生物体作用及其效应规律的一门科学体作用及其效应规律的一门科学 放射生物学放射生物学Radiobiology 电离辐射对生物体的作用分为电离辐射对生物体的作用分为物理阶段物理阶段 化学阶段化学阶段生物阶段生物阶段物理阶段物理阶段10-1810-12s射线照射路径上的能量释放 激发 电离化学阶段化学阶段激发激发电离电离化学键断裂化学键断裂自由基形成自由基形成修复正常修复正常分子结构破坏分子
2、结构破坏生物阶段生物阶段分子结构破坏分子结构破坏修复修复酶反应酶反应基因变异基因变异/癌变癌变DNA不能复制不能复制/有丝分裂停止有丝分裂停止细胞死亡细胞死亡电离辐射的直接作用和间接作用电离辐射的直接作用和间接作用n辐射导致的辐射导致的DNADNA分子断分子断裂分为两类:直接作用裂分为两类:直接作用(direct effect)(direct effect)和间和间接作用接作用(indirect (indirect effect)effect)。直接作用是。直接作用是指射线直接作用于指射线直接作用于DNADNA分子,使分子,使DNA DNA 分子发生分子发生损伤而导致断裂。间接损伤而导致断裂。
3、间接作用是指辐射可使水分作用是指辐射可使水分子产生自由基,自由基子产生自由基,自由基作用于作用于DNADNA分子并使之分子并使之断裂断裂DNADNA是放射线对细胞作用最关键的靶是放射线对细胞作用最关键的靶微辐射研究显示:用放射线杀死细胞时,单微辐射研究显示:用放射线杀死细胞时,单独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细独照射细胞浆所需的照射剂量要比单独照射细胞核大得多。胞核大得多。放射性同位素(如放射性同位素(如3 3H,H,125125I I)掺入核)掺入核DNADNA可有效可有效地造成地造成DNADNA损伤并杀死细胞。损伤并杀死细胞。受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密受放射线照射后染色
4、体畸变率与细胞死亡密切相关。切相关。当特异地把胸腺嘧啶类似物,如碘脱氧尿核当特异地把胸腺嘧啶类似物,如碘脱氧尿核苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的苷或溴脱氧尿核苷掺入染色体时可修饰细胞的放射敏感性。放射敏感性。 靶的概念靶的概念所谓“靶”指的是细胞内对放射线敏感的位点。Lee 1946年在他的“辐射对活细胞作用”一书中,创立了靶的概念,认为辐射的生物效应是由于放射线击中了生物大分子或细胞内对射线敏感的特定区域并使之电离的结果,并将这个敏感区域形象的称为“靶”。 DNADNA单链断裂单链断裂单链断裂的修复过程是受酶控制的TTCDNADNA双链断裂双链断裂 染色体断裂染色体断裂 一般认为,引
5、起 DNA损伤并最终导致细胞死亡的主要是 DNA的双链断裂。这主要是由于在实验中发现辐射引起的单链断裂可以大部分得到修复,而双链断裂不易修复, 且修复的过程中有可能发生的修复差错TCA细胞存活曲线细胞存活曲线 细胞存活细胞存活:经射线照射后经射线照射后,细胞仍具有无限细胞仍具有无限 增殖能力称为细胞存活增殖能力称为细胞存活.如没有无限增殖能力如没有无限增殖能力, 即使形态完整即使形态完整,有有限分裂能力有有限分裂能力,但不但不 能传种接代能传种接代,也称为也称为细胞死亡细胞死亡.哺乳动物细胞存活曲线哺乳动物细胞存活曲线 横坐标表示剂量,按线性标度绘制,纵坐标表示存活率,按对数标度绘制 哺乳动物
6、细胞存活曲线哺乳动物细胞存活曲线 D0(平均致死剂平均致死剂量量,mean lethal dose) D0=1/k,K为直线的斜为直线的斜率率. 它表明它表明,杀死杀死63%的细的细胞所需的照射剂量胞所需的照射剂量. D0值越小值越小,细胞越敏感细胞越敏感.哺乳动物细胞存活曲线哺乳动物细胞存活曲线 Dq值值(准阈剂量准阈剂量,quasithreshold dose) 代表存活曲线的肩宽代表存活曲线的肩宽,也称为浪费剂量也称为浪费剂量. 表示表示:开始照射到细胞呈指数性死亡时开始照射到细胞呈指数性死亡时 所所“浪费浪费”的剂量的剂量. SF2:为用为用2GY单次照射后的细胞存活率单次照射后的细胞
7、存活率, 作作 为细胞放射敏感性的指标之一为细胞放射敏感性的指标之一.细胞存活曲线的临床意义细胞存活曲线的临床意义1:研究各种生物效应与放射剂量的关系研究各种生物效应与放射剂量的关系.2:比较各种因素比较各种因素(氧放射增敏剂化学氧放射增敏剂化学 药药 物放射保护剂物放射保护剂 不同射线不同射线 以及其以及其 他物理因素他物理因素) 对细胞放射敏感性的影响对细胞放射敏感性的影响. 生物剂量生物剂量 生物剂量是指对生物体放射反应程度生物剂量是指对生物体放射反应程度 的测量的测量.它与物理剂量不一致它与物理剂量不一致.因为剂量因为剂量 率不同率不同,生物效应不一样生物效应不一样. 线性二次模式线性
8、二次模式线性二次模式线性二次模式(Liner quadratic model, LQ) 电离辐射作用于靶细胞并造成该细胞的损伤电离辐射作用于靶细胞并造成该细胞的损伤由由 和两个损伤概率复合而成两个损伤概率复合而成.单击致死单击致死,损伤与吸收剂量成正比损伤与吸收剂量成正比,用用表示表示.多击致死多击致死,损伤与吸收剂量的平方成正比损伤与吸收剂量的平方成正比,用用表示表示. 线性二次模式线性二次模式S=e n (d+d ) S: 存活比例存活比例. e :自然对数的底自然对数的底. d:分次剂量分次剂量 n:照射次数照射次数 为系数为系数.2 线性二次模式线性二次模式 -LnS=n(d+d2 )
9、 =nd(+d) =E E:生物效应生物效应. nd=D,d:分次剂量分次剂量 E/=nd(/ +d) 总生物效应总生物效应(Total effect,TE), 单位为单位为(Gy)2. 线性二次模式线性二次模式 E/=D1+d/(/) E/为生为生物有效剂量物有效剂量(biologically effective dose, BED),单位为单位为Gy. 它代表它代表:整个分次照射或低剂量连续照整个分次照射或低剂量连续照射过程的生物效应射过程的生物效应. 线性二次模式线性二次模式LQ的临床意义的临床意义 1:预测剂量分割方式的生物效应预测剂量分割方式的生物效应,而提出而提出 超分割超分割,加
10、速超分割加速超分割,低分割等照射方式低分割等照射方式. 2:不同剂量分割方式的等量转换不同剂量分割方式的等量转换 n2d2 1+d2/(/) = n1d1 1+d1/(/) D2/D1= 1+d2/(/) / 1+d1/(/) 细胞周期时相与放射敏感性细胞周期时相与放射敏感性 细胞周期时间(cell-cycle time),也称为有丝分裂周期时间, 是两次有效的有丝分裂之间的时间M M有丝分裂期有丝分裂期G1G1G2G2SDNA合成期细胞周期时相与放射敏感性细胞周期时相与放射敏感性有丝分裂期细胞或接近有丝分裂期细胞是放射最敏感细胞晚S期细胞通常具有较大的放射抗拒性若G1期相对较长,G1早期细胞
11、表现相对辐射抗拒,其后逐渐敏感,G1末期相对更敏感G2期细胞通常较敏感,敏感性与M期相似肿瘤的增殖动力学肿瘤的增殖动力学描述肿瘤生长的一些参数描述肿瘤生长的一些参数潜在倍增时间潜在倍增时间(potential doubling time, Tpot) 是一个理论值是一个理论值, ,假设在假设在没有细胞丢失的情况下肿瘤细胞群体没有细胞丢失的情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需要的时间增加一倍所需要的时间决定因素决定因素: : 细胞周期时间细胞周期时间 生长比例生长比例肿瘤的增殖动力学肿瘤的增殖动力学描述肿瘤生长的一些参数描述肿瘤生长的一些参数细胞丢失因子细胞丢失因子(cell lose factor)
12、细胞丢失因子细胞丢失因子=1-Tpot/Td=1-Tpot/TdTd: Tumor volume doubling timeTd: Tumor volume doubling time肿瘤的增殖动力学肿瘤的增殖动力学人类肿瘤典型的动力学参数人类肿瘤典型的动力学参数细胞周期:细胞周期: 约约2 2天天 生长因数:生长因数: 约约40% 40% 丢失率:丢失率: 约约90% 90% 癌细胞潜在倍增时间:约癌细胞潜在倍增时间:约5 5天天 体积倍增时间:体积倍增时间: 约约6060天天早反应组织和晚反应组织早反应组织和晚反应组织 根据正常组织的不同特性和对电离辐射的不同反应,将正常组织分为早反应组织
13、和早反应组织和晚反应组织晚反应组织两大类早反应组织(Early responding tissue) 细胞更新快,放射后的损伤很快会表现出来,这类组织/比值较高(10),损伤后以活跃的增殖来维持组织中的细胞数量.如:粘膜上皮、骨髓早反应组织和晚反应组织早反应组织和晚反应组织 晚反应组织(Late responding tissue) 细胞更新慢,数周甚至一年或更长时间也不进行自我更新,如神经细胞,放射后的损伤很晚才表现出来,这类组织/比值较小(3).在临床上应根据早晚反应组织的特点,安排合适的总剂量、总治疗时间和分次剂量,特别保护晚反应组织早晚反应组织的差别早晚反应组织的差别 组织类型早反应组
14、织晚反应组织、生存曲线的/比值高低对分次量大小的敏感性+对治疗总时间的敏感性+0肿瘤与正常组织的放射敏感性肿瘤与正常组织的放射敏感性 相对敏感性正常组织 肿瘤控制剂量高度敏感淋巴组织、胸腺、造血组织、性腺、胃肠上皮、胚胎组织淋巴网状内皮系统的肿瘤、胚胎性肿瘤30-40Gy/3-4W中度敏感感觉器官(角膜、晶状体、结膜)皮肤上皮(毛囊、皮脂腺)、口咽复层上皮、小血管和淋巴管、唾液腺、肾、肝、肺等上皮各种组织器官的鳞状细胞癌60-70Gy/6-7W低度敏感中枢神经系统、内分泌腺(包括性腺内分泌细胞)、心脏各种组织器官的一般腺癌等70-80Gy/7-8W不敏感肌肉组织、骨与软骨组织、结缔组织各种肉瘤
15、及神经节胶质细胞瘤等80Gy4Rs n细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复 (Repair of radiation damage ):n周期内细胞时相的再分布周期内细胞时相的再分布 (Redistribution within the cell cycle)n氧效应及乏氧细胞的再氧合氧效应及乏氧细胞的再氧合 (The oxygen effect and reoxygenation )n再群体化再群体化(Repopulation)细胞放射损伤的类型细胞放射损伤的类型亚致死损伤亚致死损伤(sublethal damage),潜在致死损伤潜在致死损伤(potential lethal damage
16、)致死损伤致死损伤(lethal damage)。 一一.细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ) 亚致死损伤亚致死损伤是指受照射以后,细胞的部分靶而不是所有靶是指受照射以后,细胞的部分靶而不是所有靶内所累积的电离事件,通常指内所累积的电离事件,通常指DNA的单链断的单链断裂。裂。亚致死损伤是一种可修复的放射损伤,对细胞亚致死损伤是一种可修复的放射损伤,对细胞死亡影响不大死亡影响不大, 但亚致死损伤的修复会增加细但亚致死损伤的修复会增加细胞存活率胞存活率。 一细胞放射损伤的修复一细胞放射损伤的修复(Repair of radiation d
17、amage ) 潜在致死损伤潜在致死损伤 正常状态下应当在照射后死亡的细胞,若正常状态下应当在照射后死亡的细胞,若在照射后置于适当条件下由于损伤的修在照射后置于适当条件下由于损伤的修复又可存活的现象。但若得不到适宜的复又可存活的现象。但若得不到适宜的环境和条件则将转化为不可逆的损伤使环境和条件则将转化为不可逆的损伤使细胞最终丧失分裂能力。细胞最终丧失分裂能力。 一一. 细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ) 致死损伤致死损伤受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力,受照射后细胞完全丧失了分裂繁殖能力,是一种不可修复的,不可逆和不能弥补的是一种不
18、可修复的,不可逆和不能弥补的损伤。损伤。 一.细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复(Repair of radiation damage ) 一一. 细胞放射损伤的修复细胞放射损伤的修复 亚致死损伤的修复亚致死损伤的修复是一专业术语,指假如将某一既定单次照射剂量分成是一专业术语,指假如将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。现象。1959年年Elkind发现,当细胞受照射产生亚致死损伤而发现,当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时,细胞能在保持修复能力时,细胞能在3小时内完成这种修复,小时内完成这种修复,将其称
19、之为亚致死损伤修复。将其称之为亚致死损伤修复。为增加正常组织的损为增加正常组织的损伤修复伤修复,两次照射之间应间隔两次照射之间应间隔6小时以上小时以上.影响亚致死损伤修复的因素影响亚致死损伤修复的因素放射线的性质放射线的性质 低低LET射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死射线照射后细胞有亚致死损伤和亚致死损伤的修复,高损伤的修复,高LET射线照射后细胞没有亚致死射线照射后细胞没有亚致死损伤因此也没有亚致死损伤的修复。损伤因此也没有亚致死损伤的修复。细胞的氧合状态细胞的氧合状态处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞处于慢性乏氧环境的细胞比氧合状态好的细胞对亚致死损伤的修复能力差。对亚致死损伤的修
20、复能力差。细胞群的增殖状态细胞群的增殖状态 未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。未增殖的细胞几乎没有亚致死损伤的修复等。密度抑制的平台期细胞的密度抑制的平台期细胞的X射线细胞存活曲线射线细胞存活曲线 二.周期内细胞时相的再分布周期内细胞时相的再分布(Redistribution Within the Cell Cycle)离体培养细胞实验表明,处于不同周期时相的离体培养细胞实验表明,处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的,细胞放射敏感性是不同的,总的倾向是总的倾向是S S期的细胞(特别是晚期的细胞(特别是晚S S期)是最耐受的期)是最耐受的G2G2和和M M期的细胞是最放射敏感的。期的细
21、胞是最放射敏感的。可能的原因是,可能的原因是,G2G2期细胞在分裂前没有充足的期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。时间修复放射损伤。细胞周期再分布的意义细胞周期再分布的意义一般认为,分次放射治疗中存在着处于相对放一般认为,分次放射治疗中存在着处于相对放射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再射抗拒时相的细胞向放射敏感时相移动的再分布现象,这有助于提高放射线对肿瘤细胞分布现象,这有助于提高放射线对肿瘤细胞的杀伤效果。的杀伤效果。如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布,如果未能进行有效的细胞周期内时相的再分布,则也可能成为放射抗拒的机制之一。则也可能成为放射抗拒的机制之一。三三. 氧效应及乏
22、氧细胞的再氧合氧效应及乏氧细胞的再氧合(The oxygen effect and reoxygenation)氧效应氧效应 人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响,称为氧效应。实验表明,氧效应只发生在照射期间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高,最大变化发生在0-20mmHg氧增强比氧增强比 把在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比叫做氧增强比(Oxygen Enhancement Ratio OER),通常用OER来衡量不同射线氧效应的大小。 氧增强比氧增强比 (Oxygen Enhancement Ratio . OER) OER =D0乏氧细
23、胞乏氧细胞D0有氧细胞有氧细胞 肿瘤乏氧和乏氧细胞肿瘤乏氧和乏氧细胞首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在首先指出实体瘤内有乏氧细胞存在是在19551955年,年,由由Thomlinson Thomlinson 和和GrayGray根据他们对人支气管癌根据他们对人支气管癌组织切片的观察提出的。组织切片的观察提出的。有活力组织的厚度为有活力组织的厚度为100-180100-180微米微米,当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时,当肿瘤细胞层的厚度超过氧的有效扩散距离时,细胞将不能存活。细胞将不能存活。那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧
24、细胞。活力的细胞称为乏氧细胞。 乏氧细胞的再氧合乏氧细胞的再氧合直径直径 1mm 1mm的肿瘤是充分氧合的的肿瘤是充分氧合的 超过这个大小会出现乏氧。超过这个大小会出现乏氧。再氧合再氧合 如果用大剂量单次照射肿瘤,肿瘤内大多数如果用大剂量单次照射肿瘤,肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死,剩下的放射敏感的氧合好的细胞将被杀死,剩下的那些活细胞是乏氧的。因此,照射后即刻的那些活细胞是乏氧的。因此,照射后即刻的乏氧分数将会接近乏氧分数将会接近100%100%,然后逐渐下降并接,然后逐渐下降并接近初始值,这种现象称为近初始值,这种现象称为再氧合再氧合。四四.再群体化再群体化(Repopulat
25、ion)损伤之后,组织的干细胞在机体调节机制的作损伤之后,组织的干细胞在机体调节机制的作用下,增殖、分化、恢复组织原来形态的过用下,增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称做程称做 再群体化再群体化。再群体化的概念也用于。再群体化的概念也用于肿瘤,但涵义有所不同。照射或使用细胞毒肿瘤,但涵义有所不同。照射或使用细胞毒性药物以后,可启动肿瘤内存活的克隆源细性药物以后,可启动肿瘤内存活的克隆源细胞,使之比照射或用药以前分裂得更快,这胞,使之比照射或用药以前分裂得更快,这称之为加速再群体化称之为加速再群体化(accelerated repopulation accelerated repopulatio
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