肿瘤标志物及其研究进展共75页课件.pptx

1、陕西省核工业二一五医院陕西省核工业二一五医院药剂科药剂科 王毅刚王毅刚 时时 间：间：2019 年年 4月月21日日 肿瘤标记物肿瘤标记物（TM）卫计委临床药师规范化培训基地 肿瘤标记物概述肿瘤标记物概述常见肿瘤标记物及临床应用常见肿瘤标记物及临床应用肿肿瘤瘤标标记记物物 新的肿瘤标记物的发现途径新的肿瘤标记物的发现途径概述概述肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀手。肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀手。肿瘤是失去了正常生物调控的肿瘤是失去了正常生物调控的异常异常生长分化的细胞和组织。生长分化的细胞和组织。肿瘤的临床特征：肿瘤的临床特征： 1.1.肿瘤的转移特性，转移是大多数肿瘤治疗失败的原因。肿瘤的转

2、移特性，转移是大多数肿瘤治疗失败的原因。 2.2.早、中期肿瘤大多无症状，有临床症状而来就诊者，或早、中期肿瘤大多无症状，有临床症状而来就诊者，或 肿瘤已太大，无法切除；或已经转移，属于晚期。肿瘤已太大，无法切除；或已经转移，属于晚期。早期发现，早期诊断，早期治疗早期发现，早期诊断，早期治疗是我国肿瘤诊治的国策。是我国肿瘤诊治的国策。 在当前所有的医学手段上，对于无症状的肿瘤病人，在当前所有的医学手段上，对于无症状的肿瘤病人，肿肿瘤标志物瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索。定义定义1 1 肿瘤标记物肿瘤标记物 （ tumor markers ）又称）又称

3、肿瘤标志物：是指特征性存在肿瘤标志物：是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常细胞异常产生的产生的物质或是宿主物质或是宿主对肿瘤反应而对肿瘤反应而产生的产生的，可以检，可以检测并能用于区分肿瘤与非肿瘤测并能用于区分肿瘤与非肿瘤的物质。的物质。张炳琪.肿瘤标志物临床手册. 北京,人民军医出版社，2019.7定义定义2 2 肿瘤标记（肿瘤标记（tumor marker)，广义的讲，是指肿瘤细，广义的讲，是指肿瘤细胞区分于正常细胞的生物学和分子特征；是在肿瘤发生胞区分于正常细胞的生物学和分子特征；是在肿瘤发生、发展过程中，由肿瘤细胞合成、释放，或是宿主对肿、发展过程

4、中，由肿瘤细胞合成、释放，或是宿主对肿瘤反应性释放的一类物质。瘤反应性释放的一类物质。 质的异常：仅存在于肿瘤细胞的独特的基因或产物；质的异常：仅存在于肿瘤细胞的独特的基因或产物； 量的异常：在正常细胞存在，但在肿瘤细胞的特殊部位量的异常：在正常细胞存在，但在肿瘤细胞的特殊部位 异常表达的基因或其产物；异常表达的基因或其产物； 功能异常：对细胞应激或对环境信号反应的差异。功能异常：对细胞应激或对环境信号反应的差异。汤钊猷.现代肿瘤学（第三版）. 北京,人民军医出版社，2019.7肿瘤标志物的发展概况肿瘤标志物的发展概况第一代第一代 标记是标记是 肿瘤细胞的产物（肿瘤细胞的产物（1846年年-2

5、0世纪世纪50年代年代 电泳技术）电泳技术） 蛋白类蛋白类 最早发现最早发现 ：2微球蛋白、铁蛋白、本周蛋白等微球蛋白、铁蛋白、本周蛋白等 酶类及其同工酶酶类及其同工酶：前列腺特异性抗原（：前列腺特异性抗原（PSA） 激素类激素类：人绒毛膜促性腺激素（：人绒毛膜促性腺激素（HCG）第二代第二代 标记是肿瘤抗原（标记是肿瘤抗原（20世纪世纪60-70年代，免疫学发展）年代，免疫学发展） 主要为主要为组织胚胎性抗原组织胚胎性抗原 ：甲胎蛋白、：甲胎蛋白、胚胎抗原，癌胚抗原胚胎抗原，癌胚抗原 第三代第三代 细胞表面分子标记（细胞表面分子标记（20世纪世纪80-90年代，单克隆抗体技术）年代，单克隆抗

6、体技术） 主要为主要为糖类抗原糖类抗原 ：CA系列系列125、15-3、19-9 第三代第三代 细胞核内相关分子（细胞核内相关分子（90年代以来，系统生物学技术）年代以来，系统生物学技术） 各类与各类与生物活动生物活动有关的物质有关的物质 肿瘤标志物的分类肿瘤标志物的分类根据来源和特异性：根据来源和特异性： 肿瘤特异性标记（肿瘤特异性标记（PSA）和肿瘤辅助性标记）和肿瘤辅助性标记根据标记的化学特性：根据标记的化学特性： 胚胎性抗原标记、糖类抗原标记、酶类标记、激素胚胎性抗原标记、糖类抗原标记、酶类标记、激素类标记、蛋白类标记、基因与遗传类标记类标记、蛋白类标记、基因与遗传类标记根据标记与疾病

7、发展的关系：根据标记与疾病发展的关系： 暴露标记、效应标记、疾病标记、易感标记、检测暴露标记、效应标记、疾病标记、易感标记、检测标记（诊断标记）、预测标记（预测指标）标记（诊断标记）、预测标记（预测指标）肿瘤标记物的发现步骤（联系药品研发）肿瘤标记物的发现步骤（联系药品研发）初步识别有潜在应用价值的标记Hammond ME, Taube SE. Issues and barriers to development of clinically useful tumor markers: a development pathway proposal. Semin Oncol, 2019,29:21

8、3-221检测系统的建立与标准化临床应用价值的初步评定检测方法的标准化临床用途的评估肿瘤标记临床用途的判定Hayes DF, Bast RC, Desch CE, etal. Tumor marker utility grading system:a framework to evaluate clincal utility of tumor makers. J Natl Cancer Inst, 2019,88:1456-1466肿瘤标记物的发现步骤（联系药品研发）肿瘤标记物的发现步骤（联系药品研发）初步识别有潜在应用价值的标记Hammond ME, Taube SE. Issues and

9、 barriers to development of clinically useful tumor markers: a development pathway proposal. Semin Oncol, 2019,29:213-221检测系统的建立与标准化临床应用价值的初步评定检测方法的标准化临床用途的评估检测方法和临床用途的验证理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物1.1.敏感性高；敏感性高；2.2.特异性高；特异性高；3.3.肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能肿瘤标志物浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和预后判断；协助肿瘤分期和预后判断；4.4.肿瘤标志物浓度和肿瘤大小

10、有关，标志物半衰期肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关，标志物半衰期短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的短，有效治疗后很快下降，较快反映体内肿瘤的实际情况；实际情况；5.5.存在于体液特别是血液中易于检测。存在于体液特别是血液中易于检测。然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求。然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求。肿瘤标记物的临床应用肿瘤标记物的临床应用1. 肿瘤筛查肿瘤筛查2. 肿瘤的诊断与鉴别诊断肿瘤的诊断与鉴别诊断3. 预后的评估预后的评估4. 肿瘤患者的治疗后检测肿瘤患者的治疗后检测肿瘤筛查肿瘤筛查卵巢癌 每年例行盆腔超声检查； 有家族史者，应每年接受CA1

11、25肿瘤标记检测和阴道超声波检查。肝癌 每年常规肝脏超声波检查； 慢性肝炎带菌者每6-9个月做肿瘤标记甲胎蛋白（AFP）及肝脏超声波检查。网易娱乐网易娱乐2019年年3月月24日报道日报道 近日，有消息称好莱坞女星安吉丽娜朱莉2周前接获医生告知最近一次的验血结果，得知罹患初期癌症，并在医生建议下，已先动手术摘掉卵巢及输卵管。但此消息属台湾媒体误读，朱莉确实切掉了卵巢及输卵管，但并非因患癌，只是为了防癌。朱莉的自述朱莉的自述 两年前，我选择做预防性的乳房切除术。是因为一次简单的血液检查中我被查出有基因变异，这让我有87%的可能性患上乳腺癌，50%的可能性患卵巢癌。 两周前，医生打电话给我告知血检

12、结果：CA125是正常的，这项检查是为了监控早期卵巢癌，由于我有家族史，每年都要进行检测。但是CA125的检测结果有50%到70%的可能会检查不出早期癌症。”医生建议我尽快让外科医生检查我的卵巢。 上周，我进行了手术，腹腔镜双侧卵巢输卵管切除术。一侧卵巢上有个良性肿瘤，但没有癌症迹象。癌症早期筛查辩论肿瘤的鉴别诊断肿瘤的鉴别诊断肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤 肿瘤标志物的升高水平常和肿瘤的大小和恶性肿瘤标志物的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临程度有关，肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。

13、床分，能判断疾病处于稳定期、进展期或恶化期。 如乳腺癌的免疫组化指标雌激素受体（如乳腺癌的免疫组化指标雌激素受体（ERER）、孕激素）、孕激素受体（受体（PRPR），），her2her2等指标的表达情况用来判定乳腺癌的恶等指标的表达情况用来判定乳腺癌的恶性程度。性程度。肿瘤的预后判断肿瘤的预后判断 一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大一般来说治疗前肿瘤标志物浓度明显异常，表明肿瘤较大，患病较长可能已有转移，预后较差。，患病较长可能已有转移，预后较差。如睾丸癌时以如睾丸癌时以 HCGHCG和和AFPAFP作为预后指标，作为预后指标， HCGHCG50kU50kUL L或或AFPAF

14、P500 g/L500 g/L的的4 4年生存率为年生存率为9696 HCGHCG50kU50kUL L或或AFPAFP500g/L500g/L的的4 4年生存率为年生存率为5656 结肠癌时结肠癌时CEACEA浓度、非霍奇金淋巴瘤浓度、非霍奇金淋巴瘤( (特别是多发性骨髓瘤特别是多发性骨髓瘤) )时时微球蛋白、卵巢癌时微球蛋白、卵巢癌时CA125CA125等都有判定预后的价值。等都有判定预后的价值。肿瘤的治疗后监测肿瘤的治疗后监测 大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关。标志物下降程度反映了治疗成功程度。相关。标志物下降程度反映了治疗成功程度。在在成

15、功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、化成功的治疗，如肿瘤的完全切除和有效的放、化疗后，肿瘤标志物应明显疗后，肿瘤标志物应明显下降下降，下降至正常或治，下降至正常或治疗前水平的疗前水平的9595认为治疗成功。如手术或放、化认为治疗成功。如手术或放、化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明治疗失疗后肿瘤标志物未能如预期的下降，说明治疗失败。败。 肿瘤标记物的基础介绍肿瘤标记物的基础介绍常见肿瘤标记物及临床应用常见肿瘤标记物及临床应用肿肿瘤瘤标标记记物物 新的肿瘤标记物的发现途径新的肿瘤标记物的发现途径酶和同功酶类酶和同功酶类 癌基因蛋白及其他肿瘤标志癌基因蛋白及其他肿瘤标志 激素类激素类 胚胎抗原

16、类胚胎抗原类 糖蛋白类糖蛋白类 特殊蛋白质类特殊蛋白质类 标志物标志物性质性质 常见糖蛋白抗原汇总oc125oc125卵巢癌卵巢癌CA153CA153DF3,115D8DF3,115D8卵巢癌卵巢癌 乳腺癌乳腺癌CA549CA549BC4E549,BC4N154BC4E549,BC4N154乳腺癌，卵巢癌乳腺癌，卵巢癌CA27-29CA27-29B27,29B27,29乳腺癌，卵巢癌乳腺癌，卵巢癌DU-PAN-2DU-PAN-2DU-PAN-2DU-PAN-2胰腺癌，卵巢癌，胃肠道肿瘤，肺癌胰腺癌，卵巢癌，胃肠道肿瘤，肺癌CA19-9CA19-919-919-9胰腺癌，肝癌，胃癌胰腺癌，肝癌，

17、胃癌CA19-5CA19-519-519-5胰腺癌，卵巢癌，胃癌胰腺癌，卵巢癌，胃癌CA50CA50c50c50胰腺癌，直肠癌，胃癌胰腺癌，直肠癌，胃癌CA72-4CA72-4B27.3B27.3，CC49CC49胰腺癌，卵巢癌，胃癌胰腺癌，卵巢癌，胃癌CA242CA242C242C242胰腺癌，胃癌胰腺癌，胃癌 （3 3）鳞状细胞癌抗原（）鳞状细胞癌抗原（SCCSCC） 是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋白，存在于鳞状细胞癌的胞浆内，是一种较好糖蛋白，存在于鳞状细胞癌的胞浆内，是一种较好的鳞癌肿瘤标志物。牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、的鳞癌肿瘤

18、标志物。牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAgSCCAg也可出现非特也可出现非特异性升高。此外汗液的污染也可引起假阳性结果。异性升高。此外汗液的污染也可引起假阳性结果。临床意义：临床意义：在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCA升高。升高。血清中血清中SCCA浓度和鳞状细胞癌的分化程度有关。浓度和鳞状细胞癌的分化程度有关。鳞状细胞癌抗原（鳞状细胞癌抗原（SCCA）常用于肿瘤的治疗监视和预）常用于肿瘤的治疗监视和预后判

19、断。后判断。少数良性病如肺部感染、皮肤炎、肾衰和肝病。少数良性病如肺部感染、皮肤炎、肾衰和肝病。 食道癌食道癌3039肺鳞癌肺鳞癌3978头颈部癌头颈部癌3478SCC阳性率阳性率子宫颈癌子宫颈癌4583 6. 6. 癌基因蛋白类肿瘤标志物癌基因蛋白类肿瘤标志物 （1 1）rasras基因蛋白基因蛋白 rasras基因突变多见于基因突变多见于神经母细胞瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道、乳腺癌急性白血病、消化道、乳腺癌，其表达产物，其表达产物p21p21蛋白增加并且和肿瘤的浸润度、转移相关。蛋白增加并且和肿瘤的浸润度、转移相关。癌基因蛋白类癌基因蛋白类（2 2）mycmyc基

20、因蛋白基因蛋白 在在B B、T T淋巴细胞瘤、肉瘤、小细胞肺癌、淋巴细胞瘤、肉瘤、小细胞肺癌、神经母细胞瘤神经母细胞瘤患者中发现患者中发现mycmyc基因的激活，且基因的激活，且多见于转移的肿瘤组织，目前多见于转移的肿瘤组织，目前mycmyc基因蛋白主基因蛋白主要用于肿瘤的复发和转移判断。要用于肿瘤的复发和转移判断。癌基因蛋白类癌基因蛋白类（3 3）erbB-2erbB-2基因蛋白基因蛋白 erbB erbB2 2基因激活多见于基因激活多见于乳腺癌（乳腺癌（PagetPaget病）、病）、卵巢癌和胃肠道肿瘤卵巢癌和胃肠道肿瘤。erbB-2erbB-2基因蛋白基因蛋白p185p185在乳在乳腺癌

21、预后判断中有价值。腺癌预后判断中有价值。癌基因蛋白类癌基因蛋白类（4 4）p53p53抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白 乳腺癌、胃肠道肿瘤、肝细胞癌乳腺癌、胃肠道肿瘤、肝细胞癌及及呼吸道呼吸道肿瘤肿瘤病人都可测到病人都可测到p53p53抑癌基因突变表达的抑癌基因突变表达的p53p53蛋白，阳性率为蛋白，阳性率为15155050。癌基因蛋白类癌基因蛋白类（5 5）bclbcl基因蛋白基因蛋白 bclbcl基因在基因在各类淋巴瘤、急慢性白血病、各类淋巴瘤、急慢性白血病、何杰金氏病、乳腺癌和甲状腺髓样癌何杰金氏病、乳腺癌和甲状腺髓样癌等病等病中均可呈阳性。中均可呈阳性。癌基因蛋白类癌基因蛋白类肿瘤标志物的临

22、床联合应用（联合用药）肿瘤标志物的临床联合应用（联合用药） 大部分单个肿瘤标志物敏感性或特异性偏低，大部分单个肿瘤标志物敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要。不能满足临床需要。 近十年来，理论上和实践上都提倡近十年来，理论上和实践上都提倡肿瘤标志物肿瘤标志物联合应用联合应用来提高检测的敏感性和特异性。来提高检测的敏感性和特异性。 基本原则：选用不同性质、互补的、相对敏基本原则：选用不同性质、互补的、相对敏感的感的3 34 4个标志组成标志物群。个标志组成标志物群。肺癌肺癌 NSE、CYFRA21-1 CEA、TPA、SCC、ACTH、降钙、降钙素素肝癌肝癌 AFP AFU、GT、CEA、ALP

23、乳腺癌乳腺癌 CA15-3、CA549 CEA、hCG、降钙素、铁蛋白、降钙素、铁蛋白 胃癌胃癌 CA72-4 CEA、CA19-9、CA50前列腺癌前列腺癌 PSA f-PSA、c-PSA、PAP结肠直肠癌结肠直肠癌 CEA CA19-9、CA50 胰腺癌胰腺癌 CA19-9 CA50、CEA、CA125 卵巢癌卵巢癌 CA125 CEA、hCG、CA72-4 睾丸肿瘤睾丸肿瘤 AFP、hCG宫颈癌宫颈癌 SCC CEA、CA125、TPA 膀胱癌膀胱癌 无无 TPA、CEA 骨髓瘤骨髓瘤 2M、本周蛋白、本周蛋白 注：注：癌胚抗原（癌胚抗原（CEA）碱性甲胎蛋白（碱性甲胎蛋白（BFP）免疫

24、抑制碱性蛋白（免疫抑制碱性蛋白（IAP）组织多肽抗原（组织多肽抗原（TPA）糖类抗原（癌抗原糖类抗原（癌抗原,CA)胰癌胚胎抗原（胰癌胚胎抗原（POA）-甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP）蛋白维生蛋白维生K缺乏或拮抗缺乏或拮抗 诱发蛋白诱发蛋白(PIVKA-II）鳞状细胞癌鳞状细胞癌(SCC)神经元特性异烯醇化酶神经元特性异烯醇化酶 ( NSE)前列腺酸性磷酸酶前列腺酸性磷酸酶(PAP)前列腺特异抗原前列腺特异抗原(PSA)人绒毛膜促性腺激素人绒毛膜促性腺激素(hCG)香草扁桃酸香草扁桃酸(VMA)同型香草酸同型香草酸( HVA) 肿瘤标记物概述肿瘤标记物概述常见肿瘤标记物及临床应用常见肿瘤标记物及

25、临床应用肿肿瘤瘤标标记记物物 新的肿瘤标记物的发现途径新的肿瘤标记物的发现途径系统生物学系统生物学systerms biology systerms biology 是一门研究生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质、代谢小分子等）的构成以及在特定条件下相互作用和调控规律的学科。系统生物学系统生物学蛋白质组学蛋白质组学代谢组学代谢组学metaboliteProteinDNA基因组基因组基因组学基因组学蛋白质组蛋白质组代谢组代谢组元素组学？个人观点？段落逻辑句子语法单词拼写字母基础英语多少代谢组学代谢组学 代谢组学是通过测定生物体在病理生理刺激或遗传因素改变的条件下，组织或细胞所有终极代谢

26、产物含量的变化及变化规律，进而结合相关知识反推疾病的发生与发展规律，最终达到诊断和治疗疾病目的的一门学科。代谢组学研究手段代谢组学研究手段 高效液相色谱（高效液相色谱（HPLCHPLC）、气相色谱（）、气相色谱（GCGC）、质谱）、质谱（MSMS）、）、核磁共振波谱（核磁共振波谱（NMRNMR）及其联用技术。及其联用技术。 Sreekumar等利用代谢组学分析方法，对临床上262例前列腺癌病例标本进行了研究，筛选出变化最明显的物质肌氨酸。进一步动物实验表明：剔除了生成肌氨酸的酶的小鼠将大大降低前列腺癌的恶性程度，这说明肌氨酸在前列腺癌细胞转移中可能扮演了重要角色，因此生成肌氨酸的通路可能成为前

27、列腺癌的新治疗靶位。Sreekumar A, Poisson LM, Rajendiran TM, et al. Metabolomic profiles delineate potential role for sarcosine in prostate cancer progression. Nature. 2009,457(7231):910-4 权威实例应用实例1应用实例2应用实例3应用实例4应用实例5第四军医大学西京医院第四军医大学西京医院 樊代明樊代明院士院士 第七届中国第七届中国肿瘤肿瘤学术学术大会暨第十一届大会暨第十一届海海峡两岸峡两岸肿瘤肿瘤学术学术会议会议上中国工程院院士樊

28、上中国工程院院士樊代明教授题为代明教授题为肿瘤本质另议肿瘤本质另议的报告。的报告。 回顾100年来，肿瘤研究的主要目的，其实大家异曲同工，都是集中在寻找癌癌症的证据或称肿瘤标志物症的证据或称肿瘤标志物上。由于工作目的不同，追求的层次也不一样。比如，临床医生在病人人体中找肿块；病理医生在组织中找癌细胞；检验医生在体液中找肿瘤分子；分子生物学工作者在肿瘤细胞中找癌基因。虽然所从的角度不同，但各自的根本目的都一样，都想找到肿瘤的证据或称标志物，以阐明或证明肿瘤的真谛或本质。 癌症是一种全身性疾病，是整体调节失常促发局部某种癌变关键分子事件（CAKME）的恶果。这种恶果又反作用于整体，形成恶性循环，最后致人于死地。因此，研究肿瘤既要探索器官局部的CAKME，又要探索癌症患者整体调控的改变，并将二者密切联系，才能得出满意的结果。 中医西医的极致系统生物学谢谢大家！谢谢大家！