AML的治疗进展演示课件.ppt
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- AML 治疗 进展 演示 课件
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1、孙爱宁孙爱宁 教授教授 主任医师主任医师 苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所江苏省血液研究所中华医学会血液学分会委员中华医学会血液学分会感染学组副组长中华医学会江苏省血液学分会副主任委员江苏省血液病医疗质控中心、苏州市血液病医疗质控中心副主任研究方向:白血病的基础与临床研究、造血干细胞移植承担课题:国家科技支撑计划、卫生部科研专项课题、国家及江苏省 自然基金以及江苏省六大高峰培养等基金 AML的治疗的治疗 孙爱宁孙爱宁苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所江苏省血液研究所AML 尽管初诊尽管初诊AML患者患者 “37”诱导化疗有较高的缓解率,但诱导化疗有
2、较高的缓解率,但多项国际回顾性研究显示小于多项国际回顾性研究显示小于60岁的年轻患者中岁的年轻患者中5年年OS仅仅4045%。 AML危险分层及预后危险分层及预后 诱导治疗进展诱导治疗进展 靶向治疗靶向治疗 造血干细胞移植造血干细胞移植AML危险分层危险分层 Dhner et al. International AML Recommendations (ELN) Blood.2010;115(3):453-74AML现状现状 Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2015, 579-583.较较2015版版新增内容新增内容2016NCCN新增初诊
3、新增初诊AML诱导方案诱导方案: FLAG-Ida Optimization of Chemotherapy for Younger Patients WithAcute Myeloid Leukemia: Results of the Medical ResearchCouncil AML15 TrialA、no OS benefit(44%v 37%; P:0.2)B、RFS was significantly better with FLAG-Ida (45% v 34%;P:0.01) Burnett A K, J Clin Oncol 2013, 31(27):3360-3368.
4、C、FLAGIda significantly reduced relapse (38% v 55%: :0 .001)D、there was an excess of deaths in remission in the recipients of FLAG-Ida(17%v11%; P :0.02). FLAG-Ida 诱导治疗初诊诱导治疗初诊AML,一疗程缓解率高,并降低复发率,因此在,一疗程缓解率高,并降低复发率,因此在2016AML NCCN中为中为2B类推荐级别。类推荐级别。老年老年AML患者诱导方案患者诱导方案SAL60+研究提示对于老年研究提示对于老年AML,适当提高化疗强度有
5、更好的获益,适当提高化疗强度有更好的获益随机对比中等剂量阿糖胞苷随机对比中等剂量阿糖胞苷+米托蒽醌(米托蒽醌(IMA) vs. 标准剂量阿糖胞标准剂量阿糖胞苷(苷(100 mg/m2)+柔红霉素(柔红霉素(DA)作为诱导方案)作为诱导方案治疗治疗60岁岁AML患者,首要终点为患者,首要终点为CR。研究入组研究入组485例患者,中位年龄例患者,中位年龄69岁,岁,CR率分别为(率分别为(IMA vs. DA):55% vs. 39%(OR 1.89, p=0.001)。(Abstract 222) 2015 ASH Abstract 222靶向治疗靶向治疗 随着基因组学技术及二代测序的发展,我们
6、对分子遗传学随着基因组学技术及二代测序的发展,我们对分子遗传学突变的认识有了重大飞跃,基因分子学异质性使得原本的突变的认识有了重大飞跃,基因分子学异质性使得原本的染色体核型危险分层更为细化,从而使针对突变基因的靶染色体核型危险分层更为细化,从而使针对突变基因的靶向治疗成为可能。向治疗成为可能。 Grimwade D Blood, 2016;127(1):29-41AML患者常见细胞遗传学及分子生物学标患者常见细胞遗传学及分子生物学标记记Grimwade D Blood, 2016;127(1):29-41Progress in defining the molecular landscape
7、of AMLAML缺乏创新的靶向治疗,目前关于缺乏创新的靶向治疗,目前关于AML的分子靶向制剂的分子靶向制剂最新及最有前景的研究主要集中在最新及最有前景的研究主要集中在FLT-3、IDH1、IDH2 FLT-3 Fms样酪氨酸激酶样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的激活突变被认为的激活突变被认为AML中最常见的分子异常。中最常见的分子异常。 目前所知的目前所知的FLT3 基因突变主要包括内部串联重基因突变主要包括内部串联重复复(ITD ) 突变和酪氨酸激酶结构域突变和酪氨酸激酶结构域 (TK D ) 点突点突变。变。FLT3-internal tandem duplications (ITD)
8、Mark R. Litzow Blood. 2005;106:3331-3332 1、 FLT3-ITD见于约见于约25%成年成年AML,28-34%正常核型正常核型AML,与预后不良相关。,与预后不良相关。 2、由于、由于FLT3-ITD的发生率及不良预后,的发生率及不良预后, FLT3-ITD/TKD突变是近几年的研究热点,突变是近几年的研究热点, 但却不知道抑制这种靶点是但却不知道抑制这种靶点是否能够带来否能够带来OS的获益。的获益。 针对针对FLT3-ITD的靶向治疗在进行中,已有许多的靶向治疗在进行中,已有许多“一代一代”抑制剂的临床尝试,包括索拉菲尼和舒尼替尼,以及进入抑制剂的临床
9、尝试,包括索拉菲尼和舒尼替尼,以及进入后期临床试验的后期临床试验的Lestartinib和和Midostaurin,目前临床试,目前临床试验主要围绕验主要围绕Quizartinib、Crenolani和和ASP-2215。Incidence and progrosic impact of FLT3/ITD mutations in AML subgroups Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2013, 220-226.索拉非尼索拉非尼联合联合37疗法治疗新诊断为疗法治疗新诊断为AML的患者的有效性和的患者的有效性和耐受性耐受性 该项随机性、
10、双盲、对照2期试验共纳入276名AML患者,年龄1860岁,新诊断为AML且未接受过治疗。Rllig C, Serve H, Lancet Oncology, 2015, 16(16):1691-1699. 安慰剂组的中位无事件生存期是安慰剂组的中位无事件生存期是9个月,索拉非尼组为个月,索拉非尼组为21个月个月安慰剂组安慰剂组3年无事件生存率是年无事件生存率是22%,索拉非尼组为,索拉非尼组为40%(p=0.013)。)。 Rllig C, Serve H, Lancet Oncology, 2015, 16(16):1691-1699. 该试验表明,对于年龄60岁的AML患者,标准疗法联合
11、索拉非尼具有抗白血病的疗效,但同时毒性增加。 这些研究结果证实了激酶抑制剂可能是一种AML有效的联合疗法。接下来为了明确索拉非尼未来在该类疾病治疗中的角色,仍需长期随访其总生存率及探究降低毒性的方法仍需长期随访其总生存率及探究降低毒性的方法。 另一项FLT3的临床研究,索拉菲尼联合化疗提高FLT3-ITD突变的老年AML患者的OS,这个二期研究入组83例患者,1年OS较历史数据有明显的提高:62% vs 30%, p0.0001。ASH 2015 Abstract 319; Blood 2015 26:319 Midostaurin Midostaurin是个多靶点激酶抑制剂(包括是个多靶点激
12、酶抑制剂(包括FLT3-ITD/TKD突变)突变) 该项前瞻、随机、双盲该项前瞻、随机、双盲3期试验共纳入期试验共纳入717名新诊断为名新诊断为FLT3 突变的突变的AML患者,并随机给予标准化疗(柔红霉素患者,并随机给予标准化疗(柔红霉素+阿糖胞苷)阿糖胞苷)+ midostaurin/安慰剂诱导和巩固治疗,并安慰剂诱导和巩固治疗,并维持治疗维持治疗1年。治疗期间可给予移植治疗(年。治疗期间可给予移植治疗(57%的患者接的患者接受了移植),中位随访期为受了移植),中位随访期为57个月。个月。 Starr P. ASH 2015Am Health Drug Benefits. 2016 Feb
13、;9(Spec Issue):1-21. CR率为率为59%(M)vs. 54%(P)Midostaurin组、安慰剂组的中位总生组、安慰剂组的中位总生存期分别为存期分别为74.7个月个月 vs 25.6个月个月(P =0.0076)5年生存率分别为年生存率分别为50.9% vs 43.9%,无事件生存期分别为无事件生存期分别为8个月个月vs 3.6个月。个月。此研究有超过研究本身的重要临床价值,不仅说明此研究有超过研究本身的重要临床价值,不仅说明FLT3是治疗靶点,同时说明靶向是治疗靶点,同时说明靶向治疗在治疗在AML中可能是正确的。中可能是正确的。FLT3抑制剂抑制剂 Quizartinb
14、为二代FLT3抑制剂,具有高效选择性,对于复发/难治AML患者,每日剂量200mg,28天为1个疗程,可取得44%至54%的完全缓解(CR)率。中位缓解期达到11.3周至12.7周。 Crenolanib可以作用于活化的FLT3环上,替代D835号氨基酸,每日200mg/m2/d,每日3次,28天为1个疗程,CR率为23%。 ASP2215对FLT3-ITD(30%的AML患者被检测到FLT3-ITD)和FLT3-TDK都可以产生抑制作用,目前已有166个病例,每日300mg,总反应率57%,CR率43%,PR率15%。如果将FLT3抑制剂联合化疗,可提高AML的长期无病生存。IDH1和和ID
15、H2 除了除了FLT3,IDH突变作为突变作为AML的治疗靶点也正成为研究的治疗靶点也正成为研究热点。热点。1015的成人的成人AML患者中发现患者中发现IDH突变,在正常突变,在正常核型患者中核型患者中IDH2突变较为集中,但高达突变较为集中,但高达30的的IDH2突变突变患者在诊断时有异常核型患者在诊断时有异常核型。IDH2突变抑制剂突变抑制剂AG-221公布了最新的公布了最新的1/2期临床研究结果(期临床研究结果(Abstract 323),研究入组),研究入组198例例AML患者(患者(181可评估疗效),中位年龄可评估疗效),中位年龄69岁,大部分为难治或复发岁,大部分为难治或复发A
16、ML(128/181=71%),单药治疗的客观),单药治疗的客观反应率(反应率(CR, PR, CRp, CRi, mCR)在)在RR-AML(52/128)和总体人)和总体人群(群(74/181)中均为)中均为41%(52/128)。)。 2015 ASH Abstract 323 除了FLT3和IDH外,KIT、PLK抑制剂(Volasertib)、Aurora激酶抑制剂(Barasertib)以及去甲基化药物也已经进入临床三期。 除此之外,又报道几个新发现的潜在靶点:MTHFD2(Abstract443)或是新的治疗靶点,FLT3-ITD是其潜在分子标记物; CSF3R突变是在儿童AML
17、患者中发现的新的潜在治疗靶点(Abstract 174),与CEBPA常常伴发出现。靶向治疗的挑战靶向治疗的挑战从基因水平识别AML的差异性,阐明疾病难治或复发的根本原因是制定精准化治疗的基石。 AML的复发源于某些小克隆或优势克隆,把所谓的这些克隆分为三种可能(Abstract 223):原始细胞群,少数白血病样细胞(LeukemiaImitating Cells, LIC)前白血病干细胞(Pre L-HSCs) 在复发的AML患者中发现这些引起复发的“克隆”是可预测的并且诊断时已经存在的,这样或许给初始治疗提供了指导。例如:大多单核细胞克隆对化疗敏感,它的复发是源于CD33-CD34+CD
18、45RA,因此CD33的单抗是无效的。 2015 ASH Abstract 223原发AML(pAML)和继发AML(sAML)的基因组学是不一样的(Abstract86),分析496例患者(273为pAML,223为sAML)。更多的pAML具有正常染色体核型(58% vs. 37%, P=0.002),更多的sAML有中等危险度和复杂核型(P0.001, 0.009)。继发AML中更常见ASXL1 (p.001), JAK2 (p=.014), CBL (p=.05), BCOR(p=.02), STAG2 (p =.003), SF3B1 (p=.04), SRSF2 (p=.001 )
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