从高血压指南的更新看高血压治疗理念的再认识(阳江会)课件.ppt

1、从高血压指南的更新看高血压治疗从高血压指南的更新看高血压治疗理念的再认识及血压的个体化管理理念的再认识及血压的个体化管理广州中医药大学第一附属医院广州中医药大学第一附属医院 洪永敦洪永敦 教授教授中国高血压防治指南（2010修订版我国人群高血压患病率仍呈增长态势，每5 个成人中就有个成人中就有1 人人患高血压；估计目前全国高血压患者至少2 亿亿；但高血压知晓率、治疗率和控制分别低于50%,40%及10%。中国高血压流行状况中国高血压流行状况:发病率高发病率高,达标率低达标率低流行病学数据同样显示中国高血压患者降压不达标比率在60-70%2009 年中国高血压控制状况调查（CHINA STATU

2、S）22 个城市5186 例高血压患者http:/ mmHg降压目标以130/00 mmHg设为高危患者降压目标达标率CONSIDER 研究调查全国不同级别医院52 065 例高血压患者达标率高危低危国内外高血压指南相继更新国内外高血压指南相继更新2010年1月，台湾高血压指南2009年ESH公布了高血压治疗指南再评价同年，日本2009高血压指南发布中国2010年高血压指南修订版更新背后是对高血压治疗理念的再认识选择降压方案时需要从两方面来考量选择降压方案时需要从两方面来考量降压达标降压达标、更好保护靶器官、更好保护靶器官欧洲高血压治疗指南关于制订药物降压策略，从欧洲高血压治疗指南关于制订药物

3、降压策略，从两个角度进行了阐述：两个角度进行了阐述：1.单药单药 vs. 联合治疗联合治疗原因：大部分高血压患者至少需要原因：大部分高血压患者至少需要2种降压种降压药物方能达标药物方能达标目的：使更多患者降压达标目的：使更多患者降压达标2.降压降压药物的选择药物的选择原因：不同降压药物对于靶器官损伤和疾病原因：不同降压药物对于靶器官损伤和疾病的疗效有所不同的疗效有所不同目的：选择更恰当的药物，更好保护目的：选择更恰当的药物，更好保护靶器官靶器官FromFrom 20072007 toto 20092009Journal of Hypertension 2007, 25:11051187Jour

4、nal of Hypertension 2009, 27:21212158ESH/ESCESH/ESC 高血压治疗指南高血压治疗指南高血压治疗理念的再认识高血压治疗理念的再认识降压达标降压达标收缩压每降低收缩压每降低2mmHg，心血管风险降低心血管风险降低7-10%平均收缩压降低2 mmHg卒中风险降低10%缺血性心脏病风险降低7%Lewington et al. Lancet 2002;360:190313.61个前瞻性个前瞻性, 观察性研究的荟萃分析观察性研究的荟萃分析100万患者1270万人年降压降压是改善高血压预后的是改善高血压预后的有效手段有效手段:近期研究结果近期研究结果BPLTT

5、C. Lancet 2003;362:1527-45.-4/3 mmHgN20,8880-5-10-15-20-25-30-23%-15%-16%-14%-15%心衰心衰卒中卒中冠心病冠心病全因死亡全因死亡主要心血管事件主要心血管事件危险降低比例危险降低比例(%)循证医学证实：降压使患者获益循证医学证实：降压使患者获益40多万人，平均10年荟萃分析：诊所血压水平与脑卒中、冠心病事件的相对危险性呈连续的、对数线性正相关1990年年Verdecchia：动态血压平均值升高者有较高的心脑血管病发生率1994年年MRFIT资料显示：随着血压分级递增，终末期肾脏病（ESRD）发生率明显增加1996年年日

6、本Okasama：24 h平均收缩压和白昼收缩压水平比诊所血压水平与心脑血管病病死率具有更显著相关性1997年年中国13个人群和日本5个人群随访资料荟萃分析：亚洲人群诊所血压水平与脑卒中发生密切相关，而且这种关系比西方人群更强1998年年CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY 2000Vol.28No.3P.167-169临床研究证实：降压治疗可以有效降低临床研究证实：降压治疗可以有效降低CV风险风险纳入147项临床研究的meta分析，在降低收缩压0-30 mmHg范围内，高血压患者CHD及脑卒中事件率逐渐呈线性降低，提示降压达标是降低CVD事件的基础年龄分层年龄分层BMJ

7、 2009;338:b1665Weber MA, et al. Lancet 2004;363:2049-51.VALUEVALUE研究显示早期降压达标，更多研究显示早期降压达标，更多CVCV获益获益 早期达标*显著降低心血管事件1.00与未达标者相比，p0.05风险降低25%达标患者 n=10755未达标患者 n=4490100%100%100%100%75%55%79%64%* 治疗6个月，达标定义为SBP140mmHg致死/非致死性心脏事件致死/非致死性脑卒中全因死亡心衰住院风险降低45%风险降低21%风险降低36%起始联合治疗在各大指南推荐中的地位进一步提高起始联合治疗在各大指南推荐中

8、的地位进一步提高绝大多数高血压患者只有通过联合治疗才能使血压得到有效控制，起始联合治疗可以获益，尤其是那些高心血管风险人群。联合治疗应被用于2、3级高血压以及高风险人群（目标血压值低）联合治疗已成为降压治疗的基本方法，2、3级高血压以及目标血压较低的高风险人群起始即可采用联合治疗，或用固定配比复方制剂2009年ESH高血压治疗指南再评价2010年台湾高血压指南2010中国高血压防治指南单药不达标起始治疗2-3级高血压高危高血压人群任一单药降压幅度相似任一单药降压幅度相似meta分析，354项随机双盲安慰剂降压研究，图为5类标准剂量降压药降低血压幅度比较BMJ 2003;326:142731SB

9、PDBP-100-2-4-6-8与安慰剂相比与安慰剂相比bp (mmHg)噻嗪类噻嗪类利尿剂利尿剂受体受体阻滞剂阻滞剂ACEIARB10.38.59.28.8CCB9.1噻嗪类噻嗪类利尿剂利尿剂受体受体阻滞剂阻滞剂ACEIARBCCB4.46.74.75.75.9血压达标需要多种药物联合治疗血压达标需要多种药物联合治疗Pantelis A. Sarafidis, et al. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008;10:130-9.研究(收缩压达到)抗高血压药物平均种类抗高血压药物平均种类HOT(138mmHg)UKPDS(144mmHg) ALLHAT(138

10、mmHg) INVEST(136mmHg)MDRD(132mmHg) ABCD(132mmHg) AASK(128mmHg) IDNT(138mmHg)RENAAL(141mmHg)0 1 2 3 4 “随机临床试验证明，大多数高血压病人为控制血压须用两种或两种以上降压药” “超过2/3的高血压病人需两种或 两种以上不同类别的药物，而 不是只用一个药物来有效控制血压” JNC7(2003) “越来越多的研究证据显示，只有当 至少2种药物联合使用时才可有 效控制血压”ESH/ESC(2009)中国高血压防治指南(2010)联合治疗比单药加倍额外降压幅度提升联合治疗比单药加倍额外降压幅度提升4倍倍

11、利尿剂利尿剂受体阻断剂受体阻断剂ACEICCB所有种类所有种类1.04(0.88-1.20)0.19(0.08-0.30)1.00(0.76-1.24)1.16(0.93-1.39)0.89(0.69-1.09)1.01(0.90-1.12)0.23(0.12-0.34)0.2(0.14-0.26)0.37(0.29-0.45)0.22(0.19-0.25)添加其他类型药物(平均标准剂量)药物剂量加倍(平均标准剂量)Wald, et al. AJM, 2009,122( 3):290-300.0.00.20.40.60.81.01.21.4收缩压降低比例收缩压降低比例M R Law, N J

12、Wald, J K Morris, R E Jordan, BMJ.com 2003;326:1427.30/15mmHg20/10mmHg10/5mmHg单药只能降低单药只能降低10/5mmHg联合治疗：每增加一种药，血压降幅增加联合治疗：每增加一种药，血压降幅增加10/5 mmHg起始联合治疗第一大优势：更早达标，更多获益起始联合治疗第一大优势：更早达标，更多获益Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension. 2009; 27:2121-58.更早达标更早达标更多获益更多获益1尤其对于高危患者尤其对于高危患者，起始联合治疗可带来获益：，起始

13、联合治疗可带来获益：心血心血管病事件可能在极短时间内出现管病事件可能在极短时间内出现，应立即开始保护，应立即开始保护性干预措施，性干预措施，尽早控制血压达标尽早控制血压达标l 降压的保护效应降压的保护效应可在开始治疗后的可在开始治疗后的较短时间内就出现较短时间内就出现l 起始联合治疗起始联合治疗更大程度降低血压更大程度降低血压，使患者血压，使患者血压更早达标更早达标Hans Lithell, et al. J Hypertens 2003;21:875-86.SCOPESCOPE研究：研究： 提早提早3 3个月降压治疗，非致死性脑卒中发生风险降低达个月降压治疗，非致死性脑卒中发生风险降低达27

14、.8%27.8%p=0.04一开始即降压治疗组 n=24773个月后开始降压治疗组 n=2460100%72.2%非致死性脑卒中(平均随访3.7年)风险降低27.8%Weber MA, et al. Lancet 2004, 363(9426):2049-2051VALUE研究：研究： 6个月内降压达标显著降低心血管事件发生风险个月内降压达标显著降低心血管事件发生风险与未达标者相比，p0.05风险降低风险降低25%达标患者n=10755未达标患者 n=4490100%100%100%100%75%55%79%64%注：达标定义为SBP140mmHg致死/非致死性心脏事件致死/非致死性脑卒中全因

15、死亡心衰住院风险降低风险降低45%风险降低风险降低21%风险降低风险降低36%起始联合治疗显著缩短达标时间起始联合治疗显著缩短达标时间 复代文复代文起始联合治疗起始联合治疗2 2周，收缩压降低达周，收缩压降低达22.5mmHg22.5mmHgDH Zappe, et al. Journal of Human Hypertension. 2010;24:483-91. 注：6周、前瞻性、多中心、双盲对照研究：复代文 160/12.5mg (n=213)坐位收缩压变化基线治疗2周后138.5mmHg-22.5mmHg坐位舒张压变化-12.3mmHg85.9mmHg基线治疗2周后l 平均达标时间：2

16、.8周161.0 mmHg98.2 mmHg起始联合治疗的达标率比单药序贯或阶梯疗法更高起始联合治疗的达标率比单药序贯或阶梯疗法更高Mourad, et al. J Hypertens. 2004;22:2379-86.Ross D. Feldman, et al. Hypertension. 2009;53:646-53.注：达标定义为血压 目标值目标值20/10mmHg20/10mmHg时应起始联合治疗时应起始联合治疗中国高血压防治指南中国高血压防治指南2005：两种药物低剂量起始联合是合理的ESH/ESC 2007： 2-3级高血压患者以及总心血管危险因素为高危或极高危的患者美国糖尿病协

17、会美国糖尿病协会2007：2型糖尿病患者，血压 130/80mmHg台湾台湾 2010：2-3级高血压患者以及高风险患者加拿大加拿大(CHEP)2009：血压超过目标值20/10mmHgJNC7 2003：血压超过目标值20/10mmHg国家肾脏基金会肾脏疾病预后质量国家肾脏基金会肾脏疾病预后质量倡议准则倡议准则 K/DOQI 2004： SBP高于目标值20mmHg (依据慢性肾病和心血管疾病风险级别)Keith Norris, et al. J Clin Hypertens. 2007;9(12suppl 5):514.总总 结结 降压达标是降低高血压患者CV风险的基础，二级及高危高血压患

18、者需要尽早血压达标 血压达标需要多种药物联合治疗 达标的同时，应兼顾更全面的靶器官保护血压的个体化管理血压的个体化管理 个体化降压，个体化降压， 更多获益更多获益小剂量小剂量优先选择长效制剂优先选择长效制剂联合应用联合应用个体化个体化增加降压效果，减少不良反应根据患者具体情况和耐受性及个人意愿和长期承受力，选择适合患者的降压药小剂量开始，根据需要，逐步增量使用每日给药1次，有效平稳控制24h血压的长效药物，以有效控制晨峰血压和夜间血压 在特定人群和患者，优化降压方案，能进一步提高临床获益程度，在特定人群和患者，优化降压方案，能进一步提高临床获益程度， 此结果成为临床选择降压方案的主要依据此结果

19、成为临床选择降压方案的主要依据 中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616个体化的降压治疗策略以达到治疗目的个体化的降压治疗策略以达到治疗目的1.个体个体化的初化的初始治疗始治疗2.个体个体化的降化的降压方案压方案最大程度地降低长期心血最大程度地降低长期心血管疾病的总体风险管疾病的总体风险降压治疗降压治疗目标目标3.个体化个体化的降压的降压目标值目标值Mancia G, et al. J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.基于合并症个体化地选择降压药物基于合并症个体化地选择降压药物 2007年年ESH/ESC高血压指南高血压指

20、南缩写：LVH：左心室肥大；ISH：单纯性收缩期高血压；ESRD：终末期肾病；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；CA：钙拮抗剂；BB：受体阻滞剂Mancia G, et al. J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.亚临床器官损害：临床事件：LVH ACEI、CA、ARB既往卒中既往卒中 任何降压药物任何降压药物无症状的动脉粥样无症状的动脉粥样硬化硬化 CA、ACEI既往心肌梗死既往心肌梗死 BB、ACEI、ARB微量白蛋白尿微量白蛋白尿 ACEI、ARB心绞痛心绞痛 BB、CA肾功能不全肾功能不全 ACEI、ARB心力衰竭心力衰竭利尿剂

21、、利尿剂、BB、ACEI、 ARB、抗醛固酮剂、抗醛固酮剂临床情况：ESRD/蛋白尿蛋白尿 ACEI、ARB、襻利尿剂、襻利尿剂ISH（老年人）（老年人） 利尿剂、利尿剂、CA外周动脉疾病外周动脉疾病 CA代谢综合征代谢综合征 ACEI、ARB、CA房颤房颤糖尿病糖尿病 ACEI、ARB复发性复发性 ARB、ACEI 妊娠妊娠 CA、甲基多巴、甲基多巴、BB永久性永久性BB、非二氢吡啶类、非二氢吡啶类CA黑人黑人利尿剂、利尿剂、CA基于种族差异实施个体化降压治疗基于种族差异实施个体化降压治疗He FJ. , et al. Hypertension. 2009;54;482-488刘治全等. 高

22、血压杂志.1998;6(1):30-4戚文航等. 中华心血管病杂志. 2007;5:457-60.王伊龙等.中国卒中杂志.2007;2(1):20-37中国高血压患者的人种特点钙拮抗剂钙拮抗剂适合中国高血压患者的降压药物适合中国高血压患者的降压药物Brown MJ. BMJ. 2006;332:8336Wang JG et al. Hypertens Res 2011. 34:423430Law M R ,et al. BMJ 2009;338:b1665CCBs更适合用更适合用于低肾素、盐于低肾素、盐敏感性高血压敏感性高血压Title in hereCCBs与其他与其他降压药相比降压药相比显

23、著降低高显著降低高血压患者的血压患者的卒中风险卒中风险在亚洲人群中，在亚洲人群中，CCBs降低降低SBP疗效优于其他疗效优于其他降压药物降压药物钙拮抗剂钙拮抗剂低肾素、低肾素、盐敏感性高血压盐敏感性高血压收缩期收缩期高血压高血压高血压高血压合并卒中合并卒中高血压合并高血压合并心脑血管疾心脑血管疾病病CCBs联合联合谱广，适用谱广，适用范围广范围广指南推荐：钙拮抗剂适用于有血管病变的高指南推荐：钙拮抗剂适用于有血管病变的高血压患者血压患者中国高血压防治指中国高血压防治指南南2005ESH/ESC高血压高血压指南指南 2007JSH高血压指南高血压指南2009老年高血压老年高血压*老年单纯收缩期高

24、血老年单纯收缩期高血压压老年高血压老年高血压患者患者*颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化脑血管疾病的慢性期脑血管疾病的慢性期心绞痛心绞痛心绞痛心绞痛心绞痛心绞痛周围血管病周围血管病*冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化左心室肥厚左心室肥厚单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压*左室肥厚左室肥厚心动过速心动过速*妊娠妊娠*妊娠妇女妊娠妇女室上性心动过速室上性心动过速黑人高血压黑人高血压胡大一等.中华心血管病杂志. 2010;38:(3):230-238.中国高血压防治指南修订委员会. 高血压杂志 2005.13;(suppl):2-41.Mancia G, et al. J Hype

25、rtens. 2007;25(6):1105-87.Ogiharat T, et al. Hypertens Res ,2009 ,32 :3-107.中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病杂志.2011;39(7):579-616*二氢吡啶CCB；维拉帕米，地尔硫卓中国高血压防治中国高血压防治指南指南2010老年高血压老年高血压单纯收缩期高血压单纯收缩期高血压稳定性心绞痛稳定性心绞痛冠状动脉粥样硬化冠状动脉粥样硬化左心室肥厚左心室肥厚颈动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化周围血管病周围血管病（去掉：妊娠）（去掉：妊娠）A：ACEI或ARB；B：-受体阻滞剂；C：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；D：噻嗪类利

26、尿剂；：受体阻滞剂；F：低剂量固定复方制剂确诊高血压确诊高血压单药治疗单药治疗联合治疗联合治疗血压血压160/100mmHg；或低危患者或低危患者血压血压160/100mmHg；或；或高于目标血高于目标血压压20/10mmHg的高危患者的高危患者对象：对象：C A D BC+A A+D C+D C+B F第一步第一步F C+A A+D C+B C+DC+D +A C+A +B A+D+第二步第二步C+A +D C+A +B A+D+可再加其他降压药，如可乐定等可再加其他降压药，如可乐定等第三步第三步高血压治疗流程，高血压治疗流程，CCB贯穿始终贯穿始终中国高血压防治指南修订委员会.中华心血管病

27、杂志.2011;39(7):579-6162010年年AHA降压联合治疗指南：降压联合治疗指南：钙拮抗剂钙拮抗剂是联合降压治疗的核心药物是联合降压治疗的核心药物之一，之一，适用范围广适用范围广ACEI利尿剂利尿剂受体阻滞剂受体阻滞剂ARB钙拮抗剂钙拮抗剂Gradman AH, et al. J Am Soc Hypertens. 2010;4(1):42-50.优选联合可选联合CCB被多个国际指南推荐为被多个国际指南推荐为起始起始/联合降压治疗的一线药物联合降压治疗的一线药物JNC 7ESC/ESH 2007NICE/BHS 2006WHO/ISH 2003JSH 2009中国高血压防治指南中

28、国高血压防治指南2010钙拮抗剂对心肌及房室传导的作用差异较大钙拮抗剂对心肌及房室传导的作用差异较大2011年年ACCF/AHA老年高血压专家共识老年高血压专家共识钙拮抗剂对心肌、窦房结功能、房室传导、外周动脉和冠脉循环的效应存在较大的差异Aronow WS, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Apr 25, 2011非洛地平血管选择性为非洛地平血管选择性为118：1，高于硝苯地平，负性心脏效应更小高于硝苯地平，负性心脏效应更小血管血管/心脏选择性心脏选择性负性心脏效应负性心脏效应负性心脏效应：心肌收缩性减弱、心脏传导阻滞 Ljung

29、B. Drugs. 1985;29 Suppl 2:46-58.一项大鼠体外模型研究。采用大鼠门静脉作为血管标本，心肌标本则采用了大鼠左室乳头肌。研究连续记录大鼠门静脉的自发收缩和乳头肌肉收缩的步调，之后把不同钙拮抗剂加入器官池，并提高药物浓度。以产生静脉和乳头肌 50% 抑制作用的药物浓度的负对数值(PIC50)的比值代表其血管/心肌选择性研究获得了维拉帕米(1.4:1)、地尔硫(7:1)、硝苯地平(14:1)和非洛地平(118:1)的血管/心肌选择性第一代钙拮抗剂应避免用于左室收缩功能异常患者第一代钙拮抗剂应避免用于左室收缩功能异常患者2011年年ACCF/AHA老年高血压专家共识老年高血

30、压专家共识第一代钙拮抗剂(硝苯地平、维拉帕米和地尔硫)应避免用于伴有左室收缩功能异常的患者。 Aronow WS, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Apr 25, 2011心衰患者合并高血压或心绞痛而需要应用钙拮抗心衰患者合并高血压或心绞痛而需要应用钙拮抗剂时，可选择非洛地平剂时，可选择非洛地平慢性心衰诊疗指南慢性心衰诊疗指南Swedberg K, et al. Eur Heart J. 2005 Jun;26(11):1115-40. VHeFT III研究：非洛地平用于伴高血压的心衰患者，研究：非洛地平用于伴高血压的心衰患者，显著

31、改善射血分数，对左心室舒张末期长度无显著影响显著改善射血分数，对左心室舒张末期长度无显著影响nV-HeFT超声心动亚组研究纳入了超声心动亚组研究纳入了260例需要接受依那普利、地高辛和例需要接受依那普利、地高辛和袢利尿剂治疗的袢利尿剂治疗的心力衰心力衰竭男性患者，其中竭男性患者，其中124例患者接受非洛地平治疗，例患者接受非洛地平治疗，136例患者接受安慰剂治疗，分别在基线、例患者接受安慰剂治疗，分别在基线、3个月和个月和12个月时进行超声心动图检查。个月时进行超声心动图检查。 与安慰剂比较与安慰剂比较n=260Wong M. J Card Fail. 2000 Mar;6(1):19-28.

32、-10-5051015变化百分比（）变化百分比（）*7.4136射血分数射血分数左心室舒张左心室舒张末期长度末期长度每搏每搏指数指数P=0.02P=0.43P=0.055射血分数：反映心脏收缩功能；左心室舒张末期长度：反映心室前负荷的大小；每博指数：反映心脏收缩功能不同血管选择性钙拮抗剂对高血压患者不同血管选择性钙拮抗剂对高血压患者心血管事件的影响不同心血管事件的影响不同1.Ljung B. Drugs 1985;29 (Suppl. 2):46-58.2.Eisenberg MJ, et al. Am J Med. 2004;116(1):35-43.3.Hansson L, et al.

33、Lancet. 2000;356(9227):359-65.4.Furberg CD, et al. Circulation. 1995;92(5):1326-31.5.Poole-Wilson PA, et al. Lancet. 2004;364(9437):849-57.6.Nissen SE, et al. JAMA. 2004;292(18):2217-25.7.Liu L, et al. J Hypertens. 2005;23(12):2157-72.地尔硫地尔硫Liu L, et al. J Hypertens. 2005;23(12):2157-72FEVER研究：非洛地平缓

34、释片组与安慰剂研究：非洛地平缓释片组与安慰剂组相比有效降低高血压患者的心血管事件组相比有效降低高血压患者的心血管事件9,711名合并名合并1个或个或2个其他心血管危个其他心血管危险因素或疾病的高险因素或疾病的高血压患者血压患者(50-79岁岁)非洛地平缓释片非洛地平缓释片 5 mg/d +利尿剂利尿剂(n = 4841)安慰剂安慰剂+ 利尿剂利尿剂(n = 4870)随随机机分分组组随访随访5年年4/2mmHg138.1/82.3mmHg141.6/83.9mmHg-40-35终点事件下降比例终点事件下降比例(%)-30-25-20-15-10-50所有心血管所有心血管事件事件所有所有心脏事件

35、心脏事件冠脉冠脉事件事件全因全因死亡死亡心血管心血管死亡死亡0.73 (0.610.86)P=0.00020.65 (0.470.89)P=0.00740.68 (0.490.92)P=0.01530.69 (0.540.89)P=0.00530.67 (0.480.91)P=0.0112-27% %-35% %-32% %-31% %-33% %-27% %0.73(0.60-0.89)P=0.0019卒中HR(95%CI)总总 结结 个体化- 血压管理的基本法则 CCBs是个体化药物治疗的基础之一 非洛地平缓释片是血管选择性高的CCB 血管选择性高 无负性肌力作用，不影响心肌收缩性和传导 显著降低高血压患者各项心脑血管事件风险 Thank You