缺血再灌注损伤PPT课件.ppt
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1、缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury, IRI )患者:男,58岁,上午8时,起床后感到胸闷,30min后突感 心胸前区剧烈绞痛,9时入急诊病房。体查:血压75/50mmHg,意识淡漠,心率65次/min,律齐。 心电图示度房室传导阻滞。冠状动脉造影:右冠状动脉上段85%狭窄,中段78%狭窄。入院治疗:立即给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进 行扩冠治疗。上午10时静脉点滴尿激酶。10.30分患者 出现阵发性心室颤动(室颤),立即给予除颤,到下 午13时反复发生室性心动过速、室颤,共计6次。到下 午16时,经给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心 律转为窦性
2、,血压平稳,意识清楚。组织缺氧组织缺氧病情恶化病情恶化19601960年年 JenningsJennings等等 提出心肌提出心肌IRIIRI的概念。的概念。2020世纪世纪8080年代年代 溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植开溶栓疗法、搭桥术、断肢再植、器官移植开展,展,IRIIRI成手术成败的关键之一。成手术成败的关键之一。19551955年年 SewellSewell等在结扎狗冠状动脉后,如突然解除结等在结扎狗冠状动脉后,如突然解除结扎,恢复血流,部分动物立即发生心室纤颤而死亡。扎,恢复血流,部分动物立即发生心室纤颤而死亡。History of IRI 一、概念(一、概念(Concep
3、tionConception) 缺血缺血的组织、器官经的组织、器官经恢复血液灌注恢复血液灌注后不但不能使其功能后不但不能使其功能和结构恢复,反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。和结构恢复,反而加重其功能障碍和结构损伤的现象。 Usually blood reperfusion should reduce the ischemia injury. However, recent clinical observations and animal ex- periments showed that blood reperfusion sometimes indu- ces or aggravates
4、 the further reversible even irreversible cell damage, especially for a prolonged ischemia. 肠黏膜缺血肠黏膜缺血-再灌注损伤再灌注损伤二、二、 原因和条件原因和条件( Etiology & FactorsEtiology & Factors)1原因(原因(Etiology) 缺血缺血(IschemiaIschemia)u组织缺血后恢复血供组织缺血后恢复血供u新的医疗技术方法如动脉搭桥,溶栓疗法等应用新的医疗技术方法如动脉搭桥,溶栓疗法等应用u心脏手术心脏手术u器官移植器官移植u断肢再造断肢再造2条件(条
5、件(Factors)u缺血时间的长短缺血时间的长短u侧支循环的形成情况侧支循环的形成情况u对氧需求程度对氧需求程度 O2容易接受电子,对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注损伤。容易接受电子,对缺氧耐受的组织不容易发生缺血再灌注损伤。 u再灌注的条件再灌注的条件二、二、 原因和条件原因和条件( Etiology & FactorsEtiology & Factors)温度、速度、温度、速度、pH、钙离子、钙离子是指单位时间内的冠脉血流量减少,供给组织的氧量是指单位时间内的冠脉血流量减少,供给组织的氧量也减少,也减少,缺血必定存在缺氧缺血必定存在缺氧,表明缺血缺氧两者在概,表明缺血缺氧两者在概念上
6、并不完全等同,在后果上也有一定的区别。念上并不完全等同,在后果上也有一定的区别。心肌心肌缺血比单纯性心肌缺氧(无血流障碍)要严重缺血比单纯性心肌缺氧(无血流障碍)要严重,因为,因为前者除了缺氧的影响之外,缺血组织也不能获得足够前者除了缺氧的影响之外,缺血组织也不能获得足够的营养物质,又不能及时清除各种代谢各种代谢产物的营养物质,又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有害影响。带来的有害影响。缺血缺血pH反常(反常(pH paradox ) 在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒,反而会加重缺血在再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒,反而会加重缺血再灌注损伤,称为再灌注损伤,称为pH值反常值反常。O2
7、反常(反常(Oxygen paradox) 低氧溶液灌注组织器官一定时间后,再恢复正常氧供应,低氧溶液灌注组织器官一定时间后,再恢复正常氧供应,组织损伤反而更趋严重,称为氧反常。组织损伤反而更趋严重,称为氧反常。Ca2+反常(反常(Calcium paradox) 无钙溶液灌流大鼠心脏后,再用含钙溶液进行灌流,心肌无钙溶液灌流大鼠心脏后,再用含钙溶液进行灌流,心肌细胞的损伤反而加重,称为钙反常。细胞的损伤反而加重,称为钙反常。低温、低速、低低温、低速、低pHpH、低钠、低钙灌注、低钠、低钙灌注 再灌注损伤再灌注损伤 The increase free radicals, calcium ove
8、rload, The increase free radicals, calcium overload, neutrophilsneutrophils activation, activation, play the play the principal roles in ischemia-reperfusion injury.principal roles in ischemia-reperfusion injury.一、自由基生成增多一、自由基生成增多(Increase free radicalIncrease free radical)1. 1. 概念与分类概念与分类 概念概念(Conc
9、eption) 外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团或分子。 (Free radical are a highly reactive group of atoms, molecules or radicals, which carry unpaired electron in outer orbital. )化学性质非常活泼,极易与其生成部位的其它物质发生连锁反化学性质非常活泼,极易与其生成部位的其它物质发生连锁反应。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基。应。由氧诱发产生的自由基称为氧自由基。 氧自由基(氧自由基(Oxygen free ra
10、dical,OFR) 以氧为中心的自由基称为氧自由基(由氧诱发的自由基称为氧自由基以氧为中心的自由基称为氧自由基(由氧诱发的自由基称为氧自由基)超氧阴离子自由基(超氧阴离子自由基( )羟自由基(羟自由基(OH)O2 自由基自由基氧自由基氧自由基 脂性自由基脂性自由基 氮中心自由基氮中心自由基1. 1. 概念与分类概念与分类活性氧(活性氧(ROS)氧自由基氧自由基过氧化氢过氧化氢 (H2O2)单线态氧(单线态氧(1O2) 氧自由基产生氧自由基产生O2O2 eO2 OH + H2O 3e3H+2eO2 H2O2 2H+4eO2 2H2O4H+氧的不同还原产物 氧分子的单电子还原产物; OH 氧分子
11、的3电子还原产物; H2O2 氧分子的双电子还原产物; H2O 氧分子的4电子还原产物。O2 O2+4H2H2O o o2 29899%ATPATP12%NADPHNADPH氧化酶氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶P450P450细胞色素单加氧酶细胞色素单加氧酶超氧阴离子超氧阴离子 O O2 2- -羟自由基羟自由基 OHOH单线态氧单线态氧 1 1O O2 2SODSODH H2 2O O2 2谷胱甘肽过氧化物酶(谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PXGSH-PX)过氧化氢酶(过氧化氢酶(CATCAT)髓过氧化物酶(髓过氧化物酶(MPOMPO)清清除除线粒体线粒体O2e超氧自由基超氧自由基eH2O2+
12、e羟自由基羟自由基H2O+eH2O脂性自由基脂性自由基氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链氧自由基与多聚不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的链式反应后生成的中间代谢产物。式反应后生成的中间代谢产物。烷自由基(烷自由基(L)烷氧自由(烷氧自由(LO)烷过氧自由基(烷过氧自由基(LOO)氮中心自由基氮中心自由基由氮形成,并在分子组成上含有氮的一类化学性质由氮形成,并在分子组成上含有氮的一类化学性质非常活泼的物质。也称活性氮。非常活泼的物质。也称活性氮。一氧化氮(一氧化氮(NO)过氧亚硝基阴离子(过氧亚硝基阴离子(ONOO-) 3. 3. 自由基的清除自由基的清除 酶性清除剂酶性清除剂过氧化氢酶过氧
13、化氢酶(CAT)、过氧化物酶、过氧化物酶 H2O2降解降解 清除清除 非酶性清除剂非酶性清除剂 VE、VA、VC、半胱氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋、半胱氨酸、谷胱甘肽、白蛋白、铜蓝蛋白白 ROS生成生成、清除、清除ROS超氧阴离子降解超氧阴离子降解 (Mn-SOD、 Zn-SOD)清除清除超氧化物岐化酶(超氧化物岐化酶(SOD)2. 2. 自由基的特性自由基的特性u存在时间短存在时间短u高度化学活泼性高度化学活泼性u氧化性强氧化性强 4. 4. 自由基增多机制自由基增多机制(Mechanism of free radical increaseMechanism of free radical
14、 increase) 98%O2 细胞色素细胞色素C氧化酶氧化酶 O2 H2O4e-4e-98%O2 呼吸链酶活性呼吸链酶活性O2 H2OCa2+超载超载O2e超氧自由基超氧自由基eH2O2+e羟自由基羟自由基H2O+eH2O【缺血【缺血】OFROFR【正常【正常】【再灌注【再灌注】【再灌注【再灌注】OFROFR?(1 1)黄嘌呤氧化酶形成增多)黄嘌呤氧化酶形成增多 缺血缺血 ATP Ca2+超载超载 Ca2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶 O2 OH再灌注,激活再灌注,激活PMNPMN,耗氧,耗氧,摄入,摄入O O2 2的的70%-90%70%-90%在在NADPHNADPH,过氧化,过氧化物酶物
15、酶和和NADHNADH过氧化物酶过氧化物酶的催化下,接受电子形成的催化下,接受电子形成OFROFR。 MPO:过氧化物酶(2 2)中性粒细胞聚集及激活)中性粒细胞聚集及激活OFR(respiratory burst)(4 4)线粒体功能损伤)线粒体功能损伤缺氧缺氧 ATP CaATP Ca2+2+进入线粒体电子传递链功能下降进入线粒体电子传递链功能下降 O O2 2还原能力还原能力减弱减弱 ORFORF增多增多 交感交感-肾上腺髓质肾上腺髓质香草扁桃酸(正常)香草扁桃酸(正常)应激应激 缺血缺氧缺血缺氧 (+) CA释放释放 单胺氧化酶单胺氧化酶 氧自由基(氧自由基(OFR) 肾上腺素红肾上腺
16、素红 (3 3)儿茶酚胺自身氧化增强)儿茶酚胺自身氧化增强活性氧使脂质、蛋白质、核酸氧化 5.5.自由基损伤作用自由基损伤作用【氧化应激】(【氧化应激】(Oxidative stressOxidative stress)当机体内当机体内ROSROS(OFROFR)增多,并破坏机体氧化)增多,并破坏机体氧化/ /还原的正常平衡,还原的正常平衡,引起细胞氧化损伤的病理过程。引起细胞氧化损伤的病理过程。(1 1)膜脂质过氧化增强)膜脂质过氧化增强 生物膜是自由基攻击主要部位。生物膜是自由基攻击主要部位。脂肪酸、芳香环的不饱和键脂肪酸、芳香环的不饱和键 OFROFR(ROSROS) 脂质过氧化脂质过氧
17、化 细胞膜结构损伤和破坏细胞膜结构损伤和破坏u膜结构破坏膜结构破坏 膜脂质过氧化膜脂质过氧化 膜不饱和性异常膜不饱和性异常 膜流动性膜流动性 通透性通透性u膜蛋白功能抑制膜蛋白功能抑制 受体失活、泵失灵、细胞内受体失活、泵失灵、细胞内CaCa2+2+超载信号传递障碍超载信号传递障碍u线粒体功能受损线粒体功能受损 ATPATP生成减少生成减少 (2 2)DNADNA损伤和染色体畸变损伤和染色体畸变 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 5 5,6-6-双键双键 胸腺嘧啶自由基胸腺嘧啶自由基 OH(占(占80%活性氧)活性氧)加成反应加成反应碱基发生修饰、断裂、交联碱基发生修饰、断裂、交联染色体畸变、断裂染色体畸变、
18、断裂(3 3)蛋白质变性和酶活性降低)蛋白质变性和酶活性降低l破坏酶的活性中心巯基破坏酶的活性中心巯基l破坏酶活性所必需的脂质微环境破坏酶活性所必需的脂质微环境l酶之间形成多聚物酶之间形成多聚物l攻击酶活性中心部位的氨基酸攻击酶活性中心部位的氨基酸l激活磷脂酶激活磷脂酶A2 PGA2 PG、LTLT生成生成 炎症反应加剧炎症反应加剧l氧化还原剂作用氧化还原剂作用 脂质过氧化、细胞内钙超载脂质过氧化、细胞内钙超载 激活激活PLA2 PG、TXA2、LT,l转录因子作用转录因子作用 细胞因子、粘附分子启动细胞因子、粘附分子启动NF- Bl激活激活WBC 转录、合成、表达转录、合成、表达 PLA2
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