多黏菌素的临床应用课件.pptx
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- 菌素 临床 应用 课件
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1、 WHO发布全球耐药性细菌报告:情况极为严峻! 2014年4月,世卫组织(WHO)发布了史上最 完整的基于114个WHO会员国资料的2014全 球抗菌药物耐药调查的报告 抗菌药物的广泛耐药性,已经出现在世界上每 一个角落World Health Organization 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance Nature关注末日危机:后抗生素时代即将 到来: 即使是普通感染和轻伤感染也有可能致命耐药菌挑战已经成为公共卫生热点2016年杭州年杭州G20峰会的关注峰会的关注2016年联合国大会的讨论议题年联合国大会
2、的讨论议题2016上海全球健康大会上海全球健康大会的议题的议题G20公报46/48条有关抗生素耐药性问题阐述:抗生素耐药性严重威胁公共健康、经济增长和全球经济稳定。我们确认有必要从体现二十国集团自身优势的角度,采取包容的方式应对抗生素耐药性问题细菌耐药为迄今为止列入联合国大会讨论议题的4个医学问题之一(另3个为艾滋病、结核病、埃博拉感染)2016上海全球健康促进大会,李克强总理致辞中也提及控制细菌耐药的迫切性。大会开设了抗生素滥用的主题论坛 2016年年5月月21日日,世界卫生组织发表文章呼吁应对全球耐药感染问题,并援引英国Jim ONeill爵士本周发表的全球抗菌素耐药回顾报告及建议,指出,
3、到到2050年,抗菌素耐药每年会导致年,抗菌素耐药每年会导致1000万人死亡万人死亡。如果任其发展,可累计造成100万亿美元的经济损失。 英国Jim ONeill爵士2016年5月发表全球抗菌素耐药回顾报告及建议,提出一个全面行动计划,呼吁不仅是一个国家、而是不仅是一个国家、而是全世界合力预防耐药感染,战胜日益严重的抗菌素耐药威胁。全世界合力预防耐药感染,战胜日益严重的抗菌素耐药威胁。 WHO呼吁全球应对耐药菌感染问题呼吁全球应对耐药菌感染问题全球行动方案:五大策略性目标To improve awareness and understanding of antimicrobial resist
4、anceTo strengthen surveillance and researchTo reduce the incidence of infectionTo optimize the use of antimicrobial medicinesTo ensure sustainable investment in countering antimicrobial resistance.提高对抗菌药物耐药性认识与理解强化监测和研究降低感染发生率优化抗菌药物的使用确保抗击细菌耐药的可持续投资http:/www.who.int/drugresistance/global_action_plan
5、/en/细菌耐药性变迁推动抗菌药物发展620世纪初40年代,青霉素进入大规模生产阶段发现青霉素酶发现头孢菌素酶21世纪初60年代,耐酶青霉素和广谱青霉素迅速发展40年代60年代70年代80年代90年代70年代,第一、二代头孢菌素 迅速发展80年代,三代头孢、单环类、 -内酰胺酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯、头孢烯类相继上市90年代后,四代头孢及其他-内酰胺酶抑制剂复合制剂和碳青霉烯类上市1.汪复等.实用抗感染治疗学.2005年. 2.肖永红.临床抗生素学. 3.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年.-内酰胺酶由普通酶进展为超广谱酶细菌耐药问题逐渐引起重视, 针对-内酰胺酶开发新的抗菌药物成为当时
6、药物主要研究方向之一 青霉素酶的出现促进了耐酶青霉素及头孢菌素的发展 随着-内酰胺酶的出现,其他对酶稳定性更强的抗菌药物相继上市临床面临问题、革兰阴性菌耐药性严重不动杆菌属不动杆菌属(鲍曼不动(鲍曼不动90.2%90.2%)对抗生素耐药率(对抗生素耐药率(n=8060n=8060)不动杆菌属不动杆菌属对多数抗菌药物耐药率对多数抗菌药物耐药率50%50%,多黏菌素,多黏菌素B B高度敏感高度敏感 5831株铜绿假单胞菌对抗菌药的耐药率(%)铜绿假单胞菌耐药严重2016 CHINET 我国 G- 菌检出率呈逐年上升趋势革 常见发生耐碳青霉烯的病原菌:不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌科细菌、克雷伯菌耐
7、碳青霉烯的肠杆菌的主要耐药机制为产碳青霉烯酶即CPE(carbapenamase-producing enterobacteriacae耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展,中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456Tumbarelli M.ECCMID 10-13 May 2014 Barcelona Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.2013美国CDC报告中住院患者,CRE感染增加,治疗困难住院患者CRE血流感染,死亡率近50%优先1级(critic
8、al)Priority1)危急碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌碳青霉烯类耐药、三代头孢菌素耐药的肠杆菌科碳青霉烯类耐药、三代头孢菌素耐药的肠杆菌科优先2级(Priority2)高度(high)万古霉素耐药屎肠球菌甲氧西林耐药、万古霉素中介与耐药的金黄色葡萄球菌克拉霉素耐药幽门螺杆菌氟喹诺酮类耐药弯曲菌氟喹诺酮类耐药沙门菌三代头孢菌素耐药、氟喹诺酮类耐药的淋病奈瑟菌优先3级(Priority3)中等(medium)青霉素不敏感的肺炎链球菌氨苄西林耐药流感嗜血杆菌氟喹诺酮类耐药志贺菌27 February 2017CARSS监
9、测,我国不同地区间CRE检出率亦存在差异全国细菌耐药监测网(CARSS)2015年数据显示:大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率分别为1.9%和7.6%,且不同地区间耐药率亦存在较大差异大肠埃希菌肺炎克雷伯菌Ref.: CARSS 2015背景CRKP:耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌A类丝氨酸碳青霉烯酶 水解所有内酰胺类抗菌药物,但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱研究证实:既往碳青霉烯的使用(碳青霉烯暴露)是诱发耐药菌的高危因素研究显示:既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株*产生的独立危险因素,机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险*CRAB泛耐药菌株;#分离出AB前14d内使用碳青霉烯
10、类抗生素治疗一项2006年-2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示陈海红 等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.危险因素OROR置信区间P值使用过碳青霉烯类抗菌药物#6.2291.356-28.4230.018APACHE评分204.5721.093-19.1260.037机械通气时间过长1.1701.010-1.3540.036抗生素使用时间1.0671.000-1.1390.049多种抗菌药物暴露与CRE感染高风险相关CRE感染的主要高危因素1碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染高危因素2当地流行、爆发CR
11、E年龄70岁糖尿病查尔森指数3入住ICU侵入性操作(CVC,内镜)既往使用头孢菌素类既往使用碳青霉烯类既往使用氟喹诺酮类近期接受实体器官或造血干细胞移植机械通气长期住院延长住院时间既往暴露于碳青霉烯类或头孢菌素类近期有研究提示关于抗菌药物与CRE感染相关性的另一观点:暴露于抗菌药物的累积剂量与CRE感染具有相关性,而非暴露于某一类抗菌药物1. Bassetti M et al. Curr Opin Infect Dis 2016, 29:5835942. Martirosov DM et al. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease. 201
12、5, 85(2):266-275抗生素研发几近干涸http:/www.extendingthecure.org14 classes of antibiotics approvedOnly 5 classes如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动,世界就会迈向后抗生素时代,多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地。世卫组织卫生安全事务助理总干事Keiji Fukuda博士WHO 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillanceXDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到XDR-GNB,特别是XDR鲍曼不动杆菌
13、和嗜麦芽窄食 单胞菌时,首先应区分是感染还是定植2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药;在所有药物均不敏感时,选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度 (MIC值)较接近敏感(或中介)折点的抗菌药,大剂量联合治疗原则 3.联合用药,XDR-GNB感染常需 联合使用抗菌药 4.根据PK/PD原理设定给药方案,如增加给药剂量、 延长某些抗菌药的滴注时间 5.肝肾功能异常者、老年人,抗菌药物 的剂量应作适当调整 6.尽可能消除感染的危险因素, 积极处理原发疾病 早期联合应用早期联合应用 耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的治疗药物与联合抗菌策略进展,中华医院感染学杂志2016年第26卷第9期2152-2456Tum
14、barelli M.ECCMID 10-13 May 2014 Barcelona Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.KPC的敏感性多粘菌素,敏感度约80%替加环素,敏感度约76%庆大霉素,敏感度约82%磷霉素、氨曲南体外敏感性较高的抗菌药:替加环素、多粘菌素。65%的菌株对美罗培南的MIC16mg/L 各种抗生素对产耐碳青霉烯酶的作用Clin Microbiol Rev. 2012 Oct;25(4):682-707. doi: 10.1128/CMR.05035-11.A:2种抗菌药联
15、合包括碳青霉烯类B:2种抗菌药联合不包括碳青霉烯类C:单用氨基糖苷类D:单用碳青霉烯类E:单用替加环素F:单用黏菌素G:无有效治疗药物 单药治疗、联合治疗Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2322-8. doi: 10.1128/AAC.02166-13. Epub 2014 Feb 10.疾病改善治愈率,存活率,联合用药均是优于单独用药 替加环素在产碳青霉烯酶的作用Diagn Microbiol Infect Dis. 2015 Oct;83(2):183-6. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2015.06.011. E
16、pub 2015 Jun 23.Tigecycline was the only compound that demonstrated good in vitro activity against CRE (MIC50/90,0.5/2 g/mL; 88.6% susceptible at 1 g/mL23MDR/XDR不动杆菌-联合方案广泛耐药革兰阴性杆菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识.中国感染与化疗杂志,2017,17(1):82-9224XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐25XDR肠杆菌科细菌感染的联合治疗方案Chinese XDR Consensus Worki
17、ng Group.Clin Microbiol Infect 2016;22:S15-S25PolymyxinPolymyxin Revisited Revisited多黏菌素回来了多黏菌素回来了雅乐注射用硫酸多黏菌素B多粘菌素类(Polymyxins) 发现于1947年,有A、B、C、D、E等5种, A、C、D毒性大, B1成份活性最强目前上市的产品主要是多粘菌素B和多粘菌素E。多粘菌素B于1947年由Bacillus polymyxa产生,多粘菌素E于1949年由B.polymyxa subsp.colistinus产生多粘菌素上世纪50年代开始在日本、欧洲及美国用于临床,但因肾毒性问题在
18、80年代逐 渐被其他新抗菌药物替代 近年耐药革兰阴性菌感染的泛滥迫使其重回临床一线多黏类芽孢杆菌Mahableshwar Albur, Alan Noel, Karen Bowker and Alasdair MacGowan. Colistin susceptibility testing: timefor a review. J Antimicrob Chemother 2014:1432-1434多粘菌素的老药新用多粘菌素的老药新用28PUBMED检索(检索(2017.10.18)2016, 378篇篇2017.13, 93篇篇2017.17, 269篇篇2017.110, 367篇篇多
19、粘菌素B&E :抗菌作用机制 29多粘菌素通过与细胞膜磷脂结合并破坏细胞膜结构而达到抗菌作用多粘菌素B和多粘菌素E之间存在交叉耐药多粘菌素的抗菌谱多粘菌素的抗菌谱 多粘菌素为窄谱抗生素,对大部分需氧革兰阴性杆菌和需氧非发酵菌具有强大抗菌活性。注:对产KPC及金属酶肠杆菌及非发酵菌保持高度敏感 敏感敏感天然耐药天然耐药肠杆菌科:大肠埃希菌、肺炎雷伯菌、阴沟肠杆菌等非发酵菌:鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阳性球菌洋葱伯克霍尔德菌变形杆菌沙雷菌属厌氧菌31多粘菌素B50万U/瓶=50mg/瓶多粘菌素E甲磺酸钠(CMS)100万IU CMS/瓶=80mg CMS/瓶=30mg CBA/瓶多粘菌素E甲
20、磺酸钠(CMS)=150mg CBA/瓶1 1 万万U=1mgU=1mg100100万万IU CMS IU CMS =80mg CMS=80mg CMS=30mg CBA=30mg CBA产品标示单位的不同32100100万万IU CMS IU CMS =80mg CMS=80mg CMS=30mg CBA=30mg CBA1mgCBA=2.7mg CMS使用多粘菌素使用多粘菌素E制剂时若制剂时若标示单位为标示单位为mg,需注意,需注意指的是指的是CBA还是还是CMS!多粘菌素B 和多粘菌素E的药动学差异33肾功能正常时,转化率20%25%尿液中浓度高多黏菌素多黏菌素E多黏菌素多黏菌素B90.
21、3%(72.1%-99.2%)被重吸收4.04%原形排泄约80%Clin Microbiol Rev.2017,30(2):557-596予负荷剂量可快速达稳态血药浓度34 多粘菌素在产碳青霉烯酶的作用 Efficacy of polymyxins in the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections: a systematic review and meta-analysis. Braz J Infect Dis. 2015 Mar-Apr;19(2):170-80. doi: 10.1016/j.bji
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