最新白血病治疗新药Venetoclax课件.ppt

1、最新白血病治疗新药最新白血病治疗新药VenetoclaxVenetoclax西安万隆制药股份有限公司西安万隆制药股份有限公司王震王震2016-12-202016-12-20目录目录1 1、关于、关于VenetoclaxVenetoclax2 2、产品基本信息、产品基本信息3 3、原研制剂处方信息、原研制剂处方信息4 4、临床药理学、临床药理学5 5、适应证和用途适应证和用途6 6、剂量和给药方法剂量和给药方法7 7、美国上市信息、美国上市信息8 8、中国药品注册信息、中国药品注册信息9 9、欧盟上市信息、欧盟上市信息1010、全球药品临床实验数据库、全球药品临床实验数据库1111、FDAFDA

2、溶出度方法库溶出度方法库1212、临床诊疗指南数据库、临床诊疗指南数据库1313、美国药品说明书、美国药品说明书1414、临床结果、临床结果1515、不良反应、不良反应1616、未来的方向、未来的方向1717、合成路线、合成路线1818、专利申请信息、专利申请信息1 1、关于、关于VenetoclaxVenetoclax VenetoclaxVenetoclax能溶解癌细胞是蛋白质能溶解癌细胞是蛋白质BCL-2BCL-2的抑制剂，是最新白血病药物的抑制剂，是最新白血病药物。该抗癌药由墨尔本市医学研究机构。该抗癌药由墨尔本市医学研究机构Walter and Eliza HallWalter an

3、d Eliza Hall研发，是新研发，是新一代标靶药物，会攻击引发癌病的生一代标靶药物，会攻击引发癌病的生物因子，物因子，BCL-2BCL-2蛋白质可以有效延长蛋白质可以有效延长癌细胞的存活期，也就是说，如果要癌细胞的存活期，也就是说，如果要有效地对抗使患者生还希望较低的癌有效地对抗使患者生还希望较低的癌症细胞，就必须在最短的时间内抑制症细胞，就必须在最短的时间内抑制BCL-2BCL-2的生长。例如细胞结构变异。的生长。例如细胞结构变异。带队研发带队研发VenetoclaxVenetoclax的专家黄大伟的专家黄大伟(David Huang)(David Huang)教授。今年黄与他团教授。

4、今年黄与他团队荣获了琼森尤里卡医学研究创新奖队荣获了琼森尤里卡医学研究创新奖。2 2、产品基本信息、产品基本信息英文名英文名VenetoclaxVenetoclax商品名商品名VENCLEXTA别名别名4-4-2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-ylmethyl4-4-2-(4-Chlorophenyl)-4,4-dimethyl-1-cyclohexen-1-ylmethyl-1-piperazinyl-N-3-nitro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl-1-piperazinyl-N-3-nit

5、ro-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methylaminophenylaminophenylsulfonylsulfonyl-2-(1H-pyrrolo2,3-bpyridin-5-yloxy)-2-(1H-pyrrolo2,3-bpyridin-5-yloxy)-benzamidebenzamide中文名中文名维特克拉维特克拉分分子结构子结构分子式分子式C C4545HH5050ClNClN7 7OO7 7S S分子量分子量868.44868.44CAS CAS 登录号登录号1257044-40-81257044-40-8中间体中间体维特克拉主要中间体有四氢吡喃维特

6、克拉主要中间体有四氢吡喃-4-4-甲胺，甲胺，4-4-氟氟-3-3-硝基苯磺酰胺，硝基苯磺酰胺，6-6-羟基咪唑并羟基咪唑并1,2-a1,2-a吡啶，吡啶，1-BOC-1-BOC-哌嗪，哌嗪，4,4,-4,4,-二甲基二甲基-2-2-氧代环己烷氧代环己烷-1-1-甲酸甲酯甲酸甲酯上市时间上市时间20162016年年4 4月，艾伯维月，艾伯维公司公司AbbVie Inc.最近最近宣布宣布, ,公司开发的治疗白血病新药公司开发的治疗白血病新药venetoclaxvenetoclax(ABT-199)(ABT-199)获得了获得了FDAFDA批准上市。批准上市。制剂信息制剂信息片：片：10 mg10

7、 mg，50 mg50 mg，100 mg(3)100 mg(3)3 3、原研制剂处方信息、原研制剂处方信息 为口服给药为口服给药VENCLEXTAVENCLEXTA片被供应为淡黄或米色片片被供应为淡黄或米色片含含1010，5050，或，或100 mg 100 mg VenetoclaxVenetoclax作为活性成分。作为活性成分。每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅每片还含以下无活性成分：共聚维酮，胶体二氧化硅，聚山梨醇，聚山梨醇8080，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外，硬脂酰富马酸钠和磷酸氢钙。此外，10 mg10 mg和和100 mg100 mg包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙

8、包衣片包括以下：氧化铁黄，聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。烯醇，聚乙二醇，滑石，和二氧化钛。50 mg50 mg包衣片包衣片也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙也包括以下：氧化铁黄，氧化铁红，氧化铁黑，聚乙烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷烯醇，滑石，聚乙二醇和二氧化钛。每片一侧被凹陷有有 “V” “V”和另一侧相应于片强度的和另一侧相应于片强度的“10”“10”，“50”“50”或或“100”“100”。4 4、临床药理学、临床药理学作用机制作用机制Venetoclax是BCL-2，一种抗凋亡蛋白的选择性和一种口服生物可利用小-分子抑制剂。曽证实在CLL细胞中BC

9、L-2的过表达，它介导肿瘤细胞生存和被伴随对化疗抗力。Venetoclax通过与BCL-2蛋白直接结合帮助恢复凋亡过程，取代促凋亡蛋白像BIM，触发线粒体外膜通透化和半胱氨酸蛋白酶caspases的激活，在非临床研究中，venetoclax曽显示对过表达BCL-2肿瘤细胞细胞毒活性。药效动力学药效动力学心脏电生理学在一项开放，单臂研究在176例有以前治疗过血液学恶性病患者评价VENCLEXTA的多次剂量至1200 mg每天1次对QTc间期的影响。VENCLEXTA对QTc间期(即， 20 ms)无大影响和venetoclax暴露和在QTc 间期变化间没有相互关系。4 4、临床药理学、临床药理学

10、药代动力学药代动力学吸收吸收在进食在进食条件下多次口服后，在给药后5-8小时达到venetoclax最高浓度。在跨越剂量范围150-800 mg Venetoclax的稳态AUC呈正比例地增加。在低脂肪餐条件下，在每天1次400 mg剂量venetoclax均数( 标准差)稳态Cmax为2.1 1.1 g/mL和AUC0-24为32.8 16.9 gh/mL。食物影响与空腹条件比较，与一个低-脂肪餐给药增加venetoclax暴露约3.4-倍和与一个高-脂肪餐给药增加venetoclax暴露5.1-至5.3-倍。分布分布Venetoclax是与人血浆蛋白高度结合跨越浓度范围1-30 M(0.8

11、7-26 g/mL)在血浆中非结合分量99.9%的剂量和0.1%的剂量是在尿中排泄，表明肝消除是负责venetoclax从全身循环的清除。在粪中排泄未变化的占给予放射性剂量的20.8%。5 5、适应证和用途适应证和用途 VENCLEXTA isVENCLEXTA is适用为有慢性淋巴细胞性适用为有慢性淋巴细胞性白血病白血病(CLL)(CLL)通过一种通过一种FDAFDA批准测试检测到批准测试检测到有有17p17p缺失患者的治疗，患者曽接受至少一缺失患者的治疗，患者曽接受至少一种以前治疗。种以前治疗。这个适应证是在加速批准下根据总体反应这个适应证是在加速批准下根据总体反应率被批准。对这个适应证的

12、继续批准可能率被批准。对这个适应证的继续批准可能取决于在验证性试验中确证和临床获益的取决于在验证性试验中确证和临床获益的描述。描述。6 6、剂量和给药方法剂量和给药方法用用VENCLEXTAVENCLEXTA在在20 mg20 mg每天每天1 1次共次共7 7天初始治疗，接着天初始治疗，接着通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量通过一个每周启动给药时间表至推荐的每天剂量400 mg400 mg。VENCLEXTAVENCLEXTA片应被与一个餐和水口服每天片应被与一个餐和水口服每天1 1次。不要不次。不要不要咀嚼，压碎或破坏片。要咀嚼，压碎或破坏片。进行对肿瘤溶解综合证预防。进行对肿瘤溶解

13、综合证预防。剂量和给药方法剂量和给药方法剂量和给药方法剂量和给药方法剂量和给药方法剂量和给药方法7 7、美国上市信息、美国上市信息8 8、中国药品注册信息、中国药品注册信息9 9、欧盟上市信息、欧盟上市信息1010、全球药品临床实验数据库、全球药品临床实验数据库试验题目试验题目申办者申办者招募状态招募状态试验分期试验分期登记时间登记时间 疾病领域疾病领域Ibrutinib Plus Venetoclax Ibrutinib Plus Venetoclax in Patients With in Patients With Treatment-naive Chronic Treatment-na

14、ive Chronic Lymphocytic Leukemia Lymphocytic Leukemia /Small Lymphocytic /Small Lymphocytic LymphomaLymphomaPharmacyclicsPharmacyclicsRecruitingRecruitingPhase 2Phase 22016/9/202016/9/20Leukemia, Chronic Leukemia, Chronic Lymphocytic;LympLymphocytic;Lymphoma, Small homa, Small LymphocyticLymphocytic

15、Study of Study of VenetoclaxVenetoclax in in Combination With Combination With CarfilzomibCarfilzomib and and DexamethasoneDexamethasone in in Subjects With Relapsed or Subjects With Relapsed or Refractory Multiple Refractory Multiple Myeloma (MM)Myeloma (MM)AbbVieAbbVieNot yet recruitingNot yet rec

16、ruitingPhase 2Phase 22016/9/12016/9/1Relapsed or Relapsed or Refractory Multiple Refractory Multiple MyelomaMyelomaIbrutinib and Venetoclax in Ibrutinib and Venetoclax in Relapsed and Refractory Relapsed and Refractory Follicular LymphomaFollicular LymphomaGeorgetown Georgetown UniversityUniversityR

17、ecruitingRecruitingPhase 1/Phase 2Phase 1/Phase 22016-11-022016-11-02Refractory Refractory Follicular Follicular Lymphoma;RelapseLymphoma;Relapsed Follicular d Follicular LymphomaLymphomaA Study of Venetoclax and A Study of Venetoclax and ABBV-838 Combination ABBV-838 Combination Therapy With Therap

18、y With Dexamethasone in Dexamethasone in Participants With Multiple Participants With Multiple Myeloma Whose Cancer Myeloma Whose Cancer Has Come Back or Had No Has Come Back or Had No Response to Recent Cancer Response to Recent Cancer TreatmentTreatmentAbbVieAbbVieNot yet recruitingNot yet recruit

19、ingPhase 1Phase 12016-10-282016-10-28Multiple MyelomaMultiple Myeloma全球药品临床实验数据库全球药品临床实验数据库试验题目试验题目申办者申办者招募状态招募状态试验分期试验分期登记时间登记时间 疾病领域疾病领域Standard Standard ChemoimmunotherapyChemoimmunotherapy (FCR/BR) Versus (FCR/BR) Versus RituximabRituximab + + VenetoclaxVenetoclax ( (RVeRVe) Versus ) Versus Obin

20、utuzumabObinutuzumab (GA101) + (GA101) + VenetoclaxVenetoclax ( (GVeGVe) Versus ) Versus ObinutuzumabObinutuzumab + + IbrutinibIbrutinib + + VenetoclaxVenetoclax ( (GIVeGIVe) in Fit ) in Fit Patients With Previously Patients With Previously Untreated Chronic Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia (C

21、LL) Lymphocytic Leukemia (CLL) WithouWithouGerman CLL German CLL Study GroupStudy GroupRecruitingRecruitingPhase 3Phase 32016-10-272016-10-27Chronic Lymphocytic Chronic Lymphocytic LeukemiaLeukemiaA Study Evaluating A Study Evaluating Venetoclax in Combination Venetoclax in Combination With Azacitid

22、ine Compared With Azacitidine Compared With Azacitidine Alone in With Azacitidine Alone in Participants With Previously Participants With Previously Untreated Higher-Risk Untreated Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes Myelodysplastic Syndromes (MDS)(MDS)AbbVieAbbVieNot yet recruitingNot yet recruit

23、ingPhase 2Phase 22016-10-182016-10-18Treatment-Nave Higher-Treatment-Nave Higher-Risk Risk MyelodysplasticMyelodysplastic Syndromes (MDS)Syndromes (MDS)Untreated patients with blood Untreated patients with blood cancer (chronic lymphocytic cancer (chronic lymphocytic leukemia) are randomized into le

24、ukemia) are randomized into four treatment arms. One four treatment arms. One treatment arm is standard-of-treatment arm is standard-of-care. The other treatment care. The other treatment arms are experimental, arms are experimental, combining inhibitors with combining inhibitors with monoclonal ant

25、ibodies.monoclonal antibodies.University of University of CologneCologneAuthorisedAuthorisedHuman Human pharmacology pharmacology (Phase I): no (Phase I): no Therapeutic Therapeutic exploratory exploratory (Phase II): no (Phase II): no Therapeutic Therapeutic confirmatory -confirmatory -2016-10-1820

26、16-10-18fit patients with previously fit patients with previously untreated CLL without untreated CLL without del(17p) or TP53 mutation del(17p) or TP53 mutation MedDRAMedDRA version: 19.0 version: 19.0 Level: LLT Classification Level: LLT Classification code 10008976 Term: code 10008976 Term: Chron

27、ic lymphocytic Chronic lymphocytic leukemia System Organ leukemia System Organ Class: Class: 100000004864 ;Therapeut100000004864 ;Therapeutic area: Diseases C -ic area: Diseases C -全球药品临床实验数据库全球药品临床实验数据库试验题目试验题目申办者申办者招募状态招募状态试验分期试验分期登记时间登记时间 疾病领域疾病领域ObinutuzumabObinutuzumab in in Combination With Co

28、mbination With VenetoclaxVenetoclax in Previously in Previously Untreated Follicular Untreated Follicular Lymphoma PatientsLymphoma PatientsSwiss Group Swiss Group for Clinical for Clinical Cancer Cancer ResearchResearchNot yet recruitingNot yet recruitingPhase 1Phase 12016-08-192016-08-19Follicular

29、 LymphomaFollicular LymphomaA Study to Evaluate the A Study to Evaluate the Efficacy of Venetoclax in Efficacy of Venetoclax in Relapsed/Refractory Relapsed/Refractory Participants With Chronic Participants With Chronic Lymphocytic Leukemia Lymphocytic Leukemia (CLL) Including Those With (CLL) Inclu

30、ding Those With 17p Deletion or TP53 17p Deletion or TP53 Mutation or Those Who Mutation or Those Who Have Received a Prior B-Have Received a Prior B-cell Receptor Inhibitor.cell Receptor Inhibitor.AbbVieAbbVieRecruitingRecruitingPhase 3Phase 32016-04-262016-04-26Chronic Lymphocytic Chronic Lymphocy

31、tic Leukemia;Chronic Leukemia;Chronic Lymphocytic LeukemiaLymphocytic LeukemiaA phase Ib clinical A phase Ib clinical evaluation of Venetoclax in evaluation of Venetoclax in combination with combination with chemotherapy in older chemotherapy in older patients with Acute patients with Acute Myeloid

32、LeukemiaMyeloid LeukemiaAlfred HealthAlfred Healthphase 1/phase 2phase 1/phase 22016-04-062016-04-06Acute myeloid leukaemiaAcute myeloid leukaemiaAssessment of venetoclax Assessment of venetoclax in combination with in combination with Ibrutinib in patients with Ibrutinib in patients with Chronic Ly

33、mphocytic Chronic Lymphocytic LeukaemiaLeukaemiaUniversity of University of BirminghamBirminghamRecruitingRecruiting2016-03-092016-03-09Topic: Cancer; Subtopic: Topic: Cancer; Subtopic: Cancer (Cancer (HaematologicalHaematological Oncology); Disease: Oncology); Disease: LeukaemiaLeukaemia (Chronic (

34、Chronic Lymphocytic Lymphocytic LeukaemiaLeukaemia) )CancerCancerChronic lymphocytic Chronic lymphocytic leukaemialeukaemia (CLL) (CLL)1111、FDAFDA溶出度方法库溶出度方法库1212、临床诊疗指南数据库、临床诊疗指南数据库1313、美国药品说明书、美国药品说明书1414、临床结果、临床结果 针对慢淋白血病的一期临床试验中，它有针对慢淋白血病的一期临床试验中，它有80%80%左右的有效率，包括近左右的有效率，包括近20%20%完完全缓解（癌细胞消失）。两年

35、存活率高达全缓解（癌细胞消失）。两年存活率高达84%84%，而且副作用比较轻。，而且副作用比较轻。临床结果临床结果单药单药VENCLEXTAVENCLEXTA在在400 mg400 mg推荐的每天剂量一个剂量启动时间表后的安全性是推荐的每天剂量一个剂量启动时间表后的安全性是根据根据240240例有以前治疗过例有以前治疗过CLLCLL患者来自两项患者来自两项2 2期试验和一项期试验和一项1 1期试验的合并数期试验的合并数据。在合并数据组中，中位年龄为据。在合并数据组中，中位年龄为6666岁岁( (范围：范围：2929至至8585岁岁) )，95%95%为白种人，为白种人，和和69%69%为男性。

36、以前治疗的中位数为为男性。以前治疗的中位数为3(3(范围：范围：1 1至至12)12)，在数据分析时用，在数据分析时用VENCLEXTAVENCLEXTA治疗的中位时间为约治疗的中位时间为约10.310.3个月个月( (范围：范围：0 0至至34.134.1个月个月) )。约。约46%46%患者接受患者接受VENCLEXTAVENCLEXTA共超过共超过4848周。周。任何级别最常见不良反应任何级别最常见不良反应(20%)(20%)为中性粒细胞减少，腹泻，恶心，贫血，上呼为中性粒细胞减少，腹泻，恶心，贫血，上呼吸道感染，血小板减少，和疲乏。吸道感染，血小板减少，和疲乏。在在43.8%43.8%

37、患者报道严重不良反应。最频严重不良反应患者报道严重不良反应。最频严重不良反应(2%)(2%)为肺炎，发热性中为肺炎，发热性中性粒细胞减少，发热，自身免疫溶血性贫血性粒细胞减少，发热，自身免疫溶血性贫血(AIHA)(AIHA)，贫血，和，贫血，和TLSTLS。在在8.3%8.3%患者发生终止由于不良反应。最频不良反应导致药物终止为血小板减少患者发生终止由于不良反应。最频不良反应导致药物终止为血小板减少和和AIHAAIHA。在在9.6%9.6%患者由于发生不良反应调整剂量。最频不良反应导致剂量调整为中性患者由于发生不良反应调整剂量。最频不良反应导致剂量调整为中性粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，和

38、血小板减少。粒细胞减少，发热性中性粒细胞减少，和血小板减少。1515、不良反应、不良反应不良反应不良反应1616、未来的方向、未来的方向1 1：VenetoclaxVenetoclax治疗前，最好进行治疗前，最好进行BCL-2BCL-2，MCL-1MCL-1和和BCL-XLBCL-XL蛋白检测蛋白检测。如果癌细胞单单。如果癌细胞单单BCL2BCL2很高，而没有很高，而没有MCL-1MCL-1或或BCL-XLBCL-XL，那出现良，那出现良好甚至神奇疗效的概率会大大增加。好甚至神奇疗效的概率会大大增加。2 2：如果癌细胞同时高表达：如果癌细胞同时高表达BCL-2BCL-2和和“备胎一号备胎一号M

39、CL-1”MCL-1”，应该考虑，应该考虑VenetoclaxVenetoclax和和MCL-1MCL-1抑制剂联合使用。目前抑制剂联合使用。目前MCL-1MCL-1抑制剂已经在临抑制剂已经在临床试验。动物实验表明，多数能顶住床试验。动物实验表明，多数能顶住VenetoclaxVenetoclax的癌细胞，承受不的癌细胞，承受不住住VenetoclaxVenetoclax和和MCL-1MCL-1抑制剂这个组合拳，我们拭目以待。抑制剂这个组合拳，我们拭目以待。3 3：VenetoclaxVenetoclax也可以和别的抗癌药联合使用。由于也可以和别的抗癌药联合使用。由于BCL-2BCL-2对癌细

40、胞生对癌细胞生存很重要，即使有备胎的时候存很重要，即使有备胎的时候VenetoclaxVenetoclax单独使用不能直接杀死癌单独使用不能直接杀死癌细胞，也会让它们对别的药更加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服细胞，也会让它们对别的药更加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服，脱掉外面的棉袄不会冻死，但肯定会更怕冷。比如，一些多样性骨，脱掉外面的棉袄不会冻死，但肯定会更怕冷。比如，一些多样性骨髓瘤模型里，髓瘤模型里，VenetoclaxVenetoclax单独使用效果差，但是和蛋白酶体抑制剂单独使用效果差，但是和蛋白酶体抑制剂“万珂万珂”VelcadeVelcade配合，效果就好了不少。配合，效果就

41、好了不少。1717、合成路线、合成路线 从取代的环己酮从取代的环己酮S-1S-1出发，在出发，在POClPOCl3 3，DMFDMF作用下得到醛作用下得到醛S-2S-2，S-2S-2通过通过SuzukiSuzuki偶联反应得到化合物偶联反应得到化合物S-4S-4，其与胺，其与胺S-5S-5缩合缩合/ /还原得到化合物还原得到化合物S-6S-6，其在酸性条件下脱保护得，其在酸性条件下脱保护得到化合物到化合物7 7。 卤代芳烃卤代芳烃S-8S-8通过和格式试剂交换得到相应的芳基格式试通过和格式试剂交换得到相应的芳基格式试剂，随后进攻剂，随后进攻BocBoc2 2OO得到芳基酯化合物得到芳基酯化合物

42、S-9S-9，化合物，化合物S-10S-10在碱性条件下通过亲核芳香取代反应得到化合物在碱性条件下通过亲核芳香取代反应得到化合物S-11S-11。 得到化合物得到化合物S-11S-11与与S-7S-7之后，通过之后，通过PdPd催化的氨化反应得催化的氨化反应得到化合物到化合物S-12,S-12,将酯基水解至酸，随后与将酯基水解至酸，随后与S-14S-14缩合，得到缩合，得到VenclextaVenclexta（venetoclaxvenetoclax）合成路线：合成路线：US20140275540US201402755401717、合成路线、合成路线1818、专利申请信息、专利申请信息一、一、

43、VenclextaVenclexta 化合物专利申请：化合物专利申请：Venclexta的化合物专利，由艾伯维于2010年提交了PCT申请(公开号WO2010138588A2)，目前已在美国、欧洲、日本及中国获得授权，并在美国获得了397天的延长期，专利到期日为2031年6月27日。二、原研公司二、原研公司PCTPCT申请：申请：对Venclexta的化学结构及适应症申请了专利保护：在WO2010138588A2及WO2011149492A1中，原研公司均以结构通式的方式将Venclexta的化学结构涵盖其中。而在从属权利要求中，则将多个与Bcl-2蛋白相关的癌症疾病纳入保护范围。此后，又陆续

44、提交了WO2012071374A1，WO2014039855A1等适应症专利，以期扩大适应症保护范围。1818、专利申请信息、专利申请信息三、原研公司在中国的专利申请三、原研公司在中国的专利申请 在中国市场上，艾伯维于2015年就已向CFDA提交了Venclexta的进口药品注册申请。此前更是通过PCT申请，将其专利进入中国。目前已授权的专利包括：Venclexta化合物专利（授权公告号CN102448959B），衍生物专利（授权公告号CN102532162B）还有适应症专利（授权公告号CN103402521B）。在适应症专利CN103402521B中，原研公司增加了系统性红斑狼疮，狼疮肾炎及舍格伦综合症。而这三种适应症目前均未包含在Venclexta获批上市的适应症范围内。 除了已获得授权的专利，Venclexta的制剂、晶型、制备方法及联合用药等专利在中国仍处于实审中。