心源性卒中的诊断和预防ppt课件.ppt

1、心源性卒中的诊断及预防 1大动脉粥样硬化大动脉粥样硬化心源性心源性穿支动脉疾病穿支动脉疾病其他病因其他病因 病因不确定病因不确定多病因多病因无确定病因无确定病因动脉到动脉动脉到动脉栓塞栓塞载体动脉斑块载体动脉斑块堵塞穿支堵塞穿支低灌注低灌注/ /栓子清除下降栓子清除下降混合型混合型主动脉弓主动脉弓颅内外颅内外大动脉大动脉检查欠缺检查欠缺CISS 早期及远期预后更差早期及远期预后更差急性期干预措施：基本一致急性期干预措施：基本一致二级预防措施不同二级预防措施不同本节只探讨诊断和预防本节只探讨诊断和预防 l 心源性卒中(Cardiogenic Stroke)：心源性缺血性卒中，特指心脏本身栓子脱落

2、、或经过心脏的栓子l 心源性栓子（cardiac sources of emboli）导致的心源性脑栓塞（cardioembolism, or Cardiogenic Brain Embolism, CE）。 流域性梗死； 分水岭梗死：CO下降，微小栓子 l 心源性栓子不仅致心源性卒中（含小卒中），也可仅致TIAl 既往多习惯将主动脉弓动脉粥样硬化斑块脱落导致的栓塞 （主动脉源性脑栓塞，Aortogenic brain embolism）作为心源性卒中的一部分，CISS将其纳入大动脉粥样硬化性脑梗死范畴 徐安定, 等. 心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-

3、5诊断率还远远低于实际发病率漏诊原因：对心源性脑卒中缺乏足够的认识与重视导致心源性卒中的原因众多，有时不借助于一些特殊的检查容易被漏诊或误诊。最为重要的漏诊：阵发性AF，占10%或更高。诊断依赖于直接发现心源性栓子栓塞证据，但更为重要的是依赖于发现CE的病因（高危因素）的证据徐安定, 等. 心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5 l 持续性或阵发性房颤/房扑（无论是否有左房血栓或自发性回声增强)l 二尖瓣狭窄l 人工心脏瓣膜l 四周内心肌梗死l 左心附壁血栓l 左心室室壁瘤l 病态窦房结综合症 肯定的病因l 扩张性心肌病； l射血分数35%) l仅病史提示

4、的心肌梗死或心悸合并多发脑梗死（双侧前循环或前后循环同时受累）l腹部CT/MRI或尸检发现系统性栓塞表现（如肾、脾、肠系膜栓塞）或下肢动脉栓塞 Amarenco P, Bogousslavsky J, Caplan LR, et al. New approach to stroke subtyping: The A-S-C-O (Phenotypic) classification of stroke. Cerebrovasc Dis, 2009,27:502508 1.1 心源性卒中的病因 可能的病因l单纯PFO l单纯房间隔瘤l瓣膜股l二尖瓣环状钙化l主动脉瓣钙化l左室非心尖运动障碍l厚度

5、4mm的主动脉弓斑块 可能性较小的病因1.2 心源性卒中的诊断概述 l 年长严重卒中（NIHSS10；年龄70岁)。l 既往不同动脉分布区栓塞 空间多发 (前后循环同时梗死，双侧梗死) 时间多发（不同年龄的梗死灶）l 其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死, Osler splits; Blue toe-syndrome) l 梗死血管分布主要是皮层；或者皮层下大灶豆动脉区梗死l MCA高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）l 闭塞大血管快速再通（反复神经超声评价） European Journal of Echocardiography (2010) 11, 461-476欧洲超声相关指

6、南推荐，以下之一情况者，应考虑心源性卒中可能1.2 心源性卒中的诊断概述 l 详细病史询问及体查：全身、神经系统(含神经血管学)l 结构影像学寻找支持CE的证据。l 神经血管学的完整辅助检查，脑血管、包括下肢静脉 l 各种心脏检查： 心脏结构学：彩超，高分辨MR，多排CT 系统筛查房颤等心律失常证据，包括各种心电检查和临床评分 TCD发泡试验：协助PFO诊断 临床评分法确定房颤患者的卒中危险分层。血液学基因学检查指标，协助确定缺血性卒中/TIA的病因，包括各种CE的病因。徐安定, 等. 心源性脑梗死的诊断策略,中国神经与精神疾病杂志,2011,37(1):2-5类型临床特点发作特点治疗意义阵发

7、性房颤（Paroxysmal AF）持续时间7天（常48h），能自行终止。反复发作预防复发，控制心室率及必要时抗凝和导管消融治疗。持续性房颤（Persistent AF）持续时间7天，非自限性。反复发作控制心室率，必要时抗凝、转复和预防心律失常药物治疗，或选择导管消融治疗。永久性房颤（Permanent AF）持续时间1年，不能终止或终止后又复发，无转复愿望长期持续发作一旦再决定进行节律转复治疗时，则永久性房颤患者将被重新诊断为“长期持续性房颤”。首诊房颤（first diagnosesl AF）首次确诊（首次发作或首次发现）可反复也可不反复发作勿需预防性抗心律失常药物治疗，除非症状严重。长期

8、持续性房颤（Long-Standing Persistent AF）持续时间1年，患者有转复愿望长期持续发作拟采用抗心律失常药物，电复律、导管消融或外科手术转复为窦律。一）、概述：房颤的分类人口老龄化伴随房颤发病率增加中国：房颤患者患病率随年龄增长而增加ROCKET-AF：阵发性AF和永久性AF患者（OAC）的卒中和死亡风险。 11 548 (82%)例永久性AF患者 2514(18%)例阵发性AF患者 事件/100人年 Eur Heart J. 2014 Sep 10. pii: ehu359. 6563例 ACTIVE-A/AVERROES数据库的AF患者（接受阿司匹林治疗） Eur He

9、art J. 2014 Sep 3. pii: ehu307. Epub ahead of print 永久性AF风险更高 阵发性AF风险不高：阵发性AF也需要OAC！ AF类型 年卒中发生率 永久性4.2%持续性 3.0%阵发性 2.1%校正风险：永久Vs 阵发（1.83 P20.020.019931993欧洲欧洲新发卒中新发卒中基于医院的登记研究基于医院的登记研究4 4624 46218.018.0 1、我国缺血性卒中我国缺血性卒中TIA合并合并AF的低诊断现状的低诊断现状1.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 2009, 18(

10、3): 185-189.2.Journal of the American College of Cardiology, 2000, 35(1): 183-187.3. 2014缺血性卒中短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识. 中华内科杂志，2014,53(8):665-667.国外报道缺血性卒中合并国外报道缺血性卒中合并AF的比例约的比例约20% PRESS-China数据 The Prevention of Recurrences of Stroke Study in China Clinical and Experimental Pharmacology and

11、Physiology (2010) 37, 775781中国大陆卒中合并AF报道远较国外报道低 CNSR研究数据The China National Stroke Registry for patients with acutecerebrovascular events 11.34%17提示：大陆缺血性卒中合并AF（阵发性）可能存在严重漏诊非选择组：6.2%Stroke. 2014;45:520-526 纳入32项研究方法：至少12h ECG监护新发AF：11.5%选择组：13.4%Stroke. 2014;45:520-526 Neurology. 2014 Feb 25;82(8):71

12、6-24Stroke. 2014 Nov;45(11):3343-512014年年ANN及及ASA新指南新指南2014年中国专家共识年中国专家共识 中华内科杂志，2014,53(8):665-667.国内外最新指南共识一致强调缺血性卒中TIA合并AF的检出20l缺血性卒中TIA患者就诊时首先应仔细病史询问，初步确定患者有无阵发性心悸病史，每次体查应常规进行心律检查，以帮助发现心律失常的证据。l常规的病史询问及体格检查临床操作简单，可判断出部分心律失常患者，但难以辨别心律失常种类，极容易漏诊阵发性AF患者。2 2、缺血性卒中、缺血性卒中TIATIA合合AFAF的筛查方法的筛查方法 A、病史询问及

13、体格检查病史询问及体格检查中华内科杂志，2014,53(8):665-667.u 常规常规ECG &连续心电监护连续心电监护 欧美指南将欧美指南将12导联导联ECG、连续心电监护作为、连续心电监护作为I，A级推荐级推荐 常规常规12导导ECG：检测时间短，对阵发性：检测时间短，对阵发性AF诊断价值有限。诊断价值有限。 连续心电监护：可提高对阵发性连续心电监护：可提高对阵发性AF的诊断率，但限制因素的诊断率，但限制因素 重视程度、系统培训，自动重视程度、系统培训，自动AF识别和报警系统识别和报警系统 护士培训，提高连续心电监护对护士培训，提高连续心电监护对AF的检出率，越长越的检出率，越长越高，

14、等同高，等同24h Holter； 自动自动AF识别软件：比识别软件：比24hHOLTER更高更高 2013年年AHA的急性缺血性卒中早期管理指南中把至少的急性缺血性卒中早期管理指南中把至少24小小时的心电监护列入推荐（时的心电监护列入推荐（级推荐，级推荐，B类证据）。类证据）。B. 系列心电检查中华内科杂志，2014,53(8):665-667.u 24h Holter 2007系统分析：系统分析：5个研究，个研究，588例，例，IS，无，无AF史且基史且基线心电检测正常；线心电检测正常；4.6%有新发有新发AF 2014系统分析系统分析：非选择组非选择组 5.0%，选择组，选择组10.7%

15、 欧美指南：不明原因的缺血性卒中欧美指南：不明原因的缺血性卒中TIA患者，或考患者，或考虑心源性脑栓塞但未查到其它病因时，应常规进行虑心源性脑栓塞但未查到其它病因时，应常规进行 B 系列心电检查中华内科杂志，2014,53(8):665-667.u 延长的延长的Holter监测技术监测技术 多项小样本研究发现，对于隐源性缺血性卒中/TIA患者，若常规筛查中未发现AF，则30d或更长的Holter心电监测可在约10-20%患者中发现阵发性AF 24Holter 监测植入性事件记录体外事件记录 (SpiderFlash)Accuheart 电极带 长程心电监测技术装置装置部位部位时程时程最低阈值最

16、低阈值缺点缺点HOLTER皮肤表面1-2天数秒短程外循环记录仪皮肤表面30天数秒需要患者运动动态远程记录仪皮肤表面30天数秒患者依从性皮肤刺激花费植入循环记录仪皮下3年2分侵入性测不到2分钟以内的AF花费双腔起搏器或除颤仪心内多年数秒只适用于危及生命的心律失常 长程心电监测技术25Neurology. 2008;71:1696-1701MCOT检出AF研究56例隐源性TIA或者卒中患者Mobile Cardiac Outpatient Telemetry (MCOT)可移动式心电遥测装置连续监测 21 天隐源性卒中/TIA患者，延长监测时间，23%是由房颤引起，其中2/3患者的房颤持续时间小于

17、30 s房颤检出率随着监测时间延长而上升：监测48 h的检出率为4%，监测7 d时为9%，监测14 d时为14%，监测21 d时达到20%26时间时间植入式监测器（植入式监测器（%） 对照组（对照组（%）HRP值值6个月8.91.46.430.000612个月12.42.07.320.00013年30.03.08.780.0001CRYSTAL AF研究 CRYSTAL-AF试验入选441例不明原因卒中患者 所有患者在卒中90天内接受至少24小时的标准心脏监测 其中的一半患者随后使用植入式监测器持续监测3年2728EMBRACE 研究设计:卒中/短暂性脑缺血发作 与 1项对应的Holtern=

18、572Accuheart 电极带 (30 days) n=287 重复 Holter 监测n=285房颤检出率: 16%房颤检出率: 3%29重复重复Holter（n=285）30天监测天监测（n=287）P值值绝对检出差异绝对检出差异（95%CI)NNS主要终点事件主要终点事件AF30秒（90天以内）3%16%0.00113%（9%-18%）8AF30秒（研究监测）2%15%0.0013%（9%-18%）8次要终点事件次要终点事件AF2.5分钟2%10%0.0018%（4%-12%）13任何AF4%20%0.00116%（10%-21%）6EMBRACE研究结果 首次检出AF时间：通过延长监

19、测时长提高检出率EMBRACE研究30 长程心电监测仪器选择： 1、多数监测仪器要求皮肤黏 贴电极膜导致皮肤过敏； 2、依靠患者自觉心悸的事件 触发监测仪会遗漏无症状 性房颤的检出 长程心电监测时机及时长 患者认知度及依从性 检查花费长程心电监测技术面临的挑战选择部分可能合并阵发性AF的病人进行长程监测 不明原因栓塞患者 评分法确定高度可能合并阵发性AF患者31C. 评分法筛查潜在合并AF患者 Suissa等，456例连续病例 。首次提出的用于缺血性卒中合并AF筛查的评分方法 2009年年 STAF评分评分项目年龄基线NIHSS 左房增大 血管病因* 总分62岁 628 75岁岁1糖尿病糖尿病

20、1既往卒中既往卒中/TIA史史2JAMA. 2001;285:2864-287A、房颤患者卒中风险常用危险分层工具 （三）、房颤患者的卒中预防 CHADS2评分 1年卒中率（）CHADS2评分评分风险分层风险分层用药策略用药策略2高危OAC1中危OACASA0低危无需治疗心房颤动抗凝治疗中国专家共识（2012）Gage.JAMA2001:286444CHA2DS2-VASc 取代 CHADS2；2分者推荐OAC Camm AJ et al.Europace 2010;12:13601420; Eur Heart J 2012;33:27192747 .Lip G . Et al。Chest 2

21、010;137:263272.*心肌梗死病史，外周动脉疾病，主动脉斑块危险因素积分充血性心力衰竭/左室功能不全1高血压1年龄 75岁2糖尿病1卒中/TIA/血栓栓塞2血管疾病*1年龄65-74岁1性别（如：女性）1最大最大积分积分9总积分% 风险00.7812.0123.7135.9249.27515.26619.74721.50822.38年度血栓栓塞风险被认为并有利于鉴别真正低危患者CHADS2及及CHA2DS2_VASc评分以外的其他高评分以外的其他高危因素危因素左心房、左心耳血栓左心房扩大高密度自发声学显影左心耳峰值血流速度下降（20cm/s）左心室收缩功能障碍复杂的主动脉弓斑块A、房

22、颤患者卒中风险常用危险分层工具 46B、房颤患者抗栓治疗常用出血评分：HASBLED 高出血风险 (积分 3)，需要严密观察和随访， 但并不表明不能使用OAC 危险因素积分H高血压*1A肾功能及肝功能异常（各 1 分）1 或 2S卒中1B出血1LINR 值不稳定1E高龄（年龄 65岁 ）1D药物或饮酒（各 1 分）1最大积分9总积分大出血01.1311.0221.8833.7448.70512.50年风险/ 100人 /年H：不能控制SBP160mmHg；A：异常肝功：慢性肝病（肝硬化）胆红素升高2倍，谷草、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶大于3倍，异常肾功能：慢性透析、肾移植、血肌酐200mmol/l

23、；S:卒中病史：特别是腔隙性梗死； L：INR超出靶值60%；D：药物：合并使用抗血小板药物、非甾体抗炎、皮质激素等Chest. 2010;138:1093-1100.2、房颤患者卒中预防的经典研究：华法林及阿司匹林 1) Age Ageing, 2007; 36: 151156; 2)Lancet 2007; 370: 493503.Hartetal.AnnInternMed1999;131:492501*Ogilvie.IM,et al. Thromb Haemost，2011 Jul;106(1):34-44. 研究荟萃分析：抗凝治疗较抗血小板治疗显著降低卒中发生率真实世界：抗血小板治疗

24、较未治疗并未显著降低卒中发生率2、房颤患者卒中预防的经典研究：华法林及阿司匹林 基于经典证据的AF患者卒中分层预防策略 CHADS评分评分危险等级危险等级卒中发生率卒中发生率治疗推荐（依据危险分层）治疗推荐（依据危险分层）0低低1.9(1.2-3.0) %/y阿司匹林阿司匹林1低中低中2.8(2.0-3.8)%/y华法林华法林INR2-3 或阿司匹林或阿司匹林 2*中中4.0(3.1-5.1)%/y华法林华法林INR2-3 3高高5.9(4.6-7.3)%/y华法林华法林INR2-3华法林华法林INR2-34极高极高8%/y所有具有既往卒中所有具有既往卒中TIA的非瓣膜性房颤患者均为高危患者并

25、应给予抗凝治疗；的非瓣膜性房颤患者均为高危患者并应给予抗凝治疗；CHADS表仅用于一级预防。表仅用于一级预防。综合患者意愿、出血风险和抗凝检测条件决定。对综合患者意愿、出血风险和抗凝检测条件决定。对1分者，分者，1年年NNT为为100，必需很好的检测，必需很好的检测INR才能获益。才能获益。CHADS2评分及抗栓药物选择49华法林的局限性 INR 难以控制的原因必须通过监测INR来调整剂量 抗凝效果不可预测性 病人间，同一个体之间差异化 与药物、食物、酒精的相互间反应大 病人依从性差，生活方式受限 40%的时间在INR靶目标之外 结果：许多患者抗凝不足 注册研究：高危者抗凝不足，低 危者抗凝过

26、度。Ansell et al. Chest 2008; Ansell et al. J Thromb Thrombolysis 2007; Geerts et al. Chest 2008; Kearon et al. 2008; Kimmel et al. Arch Intern Med 2007; Singer et al. Chest 2008；Kakkar AK et al. PLoS ONE 2013;8:e63479.出血风险，禁忌症多治疗窗口窄频繁验血药代动力学不可预测依从性药物与药物之间的相互作用食物与药物之间的相互作用与中药/补充维生素之间的相互作用不同种族人群使用华法林进行

27、抗凝治疗存在差异欧美人群 华法林起始剂量不同1. 中华心血管病杂志.2013,41(3):177-1782. 心肺血管病杂志.2012,31(4):496-4983. Hori M, et al. Stroke. 2013;44(7):1891-6. 达到目标INR时的剂量不同23mg5mg中国人群 中国人群达到目标INR时的华法林剂量低于欧美人群 亚洲患者的平均治疗窗内时间低于非亚洲患者(INR23:54.5%vs.66.2%) 与非亚洲患者(19.8%)相比，亚洲患者(35.4%)更容易发生抗凝不足（INR2）INR: 国际标准化比率52有卒中风险的房颤患者抗凝应用不足40%-50%未接受

28、 华法林治疗1,4,520%-30% 应用 ASA治疗1,4,510%-25% 未治疗1,4,550% 患者 INR控制在适当的范围6,730% 患者1年内停止华法林治疗 81. Nieuwlaat R et al. Eur Heart J. 2006;27:3018.3026.2. Lip GYH et al. Chest. 2009;137:263-272.3. Fuster V et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:e149-e246.4. Steg PG et al. Presented at the European Society of Cardiol

29、ogy Congress 2010. August 28 to September 1, 2010. Stockholm, Sweden.5. Waldo AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46(9):1729-1736.6. Baker WL et al. J Manag Care Pharm. 2009;15:244-252.7. Armaganijan L et al. Adv Ther. 2009;26:1058-1071.8. Gallagher AM et al. J Thromb Haemost. 2008;6:1500-1506. 35%1,2

30、CHADS2=1ASA or 华法林320%1,2CHADS2=0ASA or不治疗345%1,2CHADS22华法林3欧美数据显示： 近一半华法林适合的患者接受阿司匹林或不接受抗栓治疗 在接受华法林治疗的患者中，许多患者INR未在合适范围导致治疗不佳或停止治疗50%-60%接受华法林治疗1,4,5中国华法林治疗房颤患者的INR控制更差OldgrenJ,etal.Circulation.2014Jan24.Epubaheadofprint RE-LY AF全球注册研究，于2008年9月至2011年4月间，在全球46个国家164个中心纳入了15400例急诊心房颤动患者。结果显示，中国房颤患者IN

31、R 3.0=14.1%GlobalINR2.0-3.0=50.3%GlobalINR3.0INR2.0-3.0INR2.036%Mantovani L et al. Circulation 2012;126:A18357. （定义为 ：小于 INR 2-3 目标范围内测量值的 60%）INR 控制不佳 = 临床疗效不佳孙艺红. 2013年.第23届长城国际心脏病学会议GARFIELD研究中国患者的VKA使用率低于亚洲和欧洲平均水平真实世界中预防房颤卒中抗凝治疗现状RELY-AF注册中国人群分析RE-LY AF注册研究全球不同地区房颤患者1年卒中发生率n非校正卒中发生率n校正卒中发生率（以年龄，

32、既往卒中/TIA，心衰，高血压和糖尿病校正） 未用抗凝药使用情况校正3、ACTIVE系列研究对房颤卒中预防临床实践的影响 ACTIVE-I厄贝沙坦vs.安慰剂ACTIVE-AASA+氯吡格雷vs.ASAACTIVE-WASA+氯吡格雷vs.OAC有记录的AF+1个危险因素PROBE研究设计双盲安慰剂对照 双盲安慰剂对照 大型国际多中心研究加用厄倍沙坦额外获益？主要终点无差异， 颅内出血减少阿司匹林阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷是否可替代华法令？是否可替代华法令？No！ ASAClo 代替ASA？Maybe！ 57主要终点为卒中、全身性栓塞、MI或血管性死亡Lancet,2006,367:1903-

33、1912.ACTIVE-W试验证实在心房颤动患者中，华法林（INR 2.03.0）对预防卒中方面的疗效优于氯吡格雷75 mg联合阿司匹林；两组大出血风险一致！ 5859III期、多中心、多国、平行组、随机对照试验，评价氯吡格雷 +乙酰水杨酸预防心房纤颤患者血管事件的作用，及厄贝沙坦析因分析Clo+Clo+ASAASA n=3772 n=3772ASA n=3782ASA n=3782事件数事件数年风险年风险/100/100事件数事件数年风险年风险/100/100缺血性卒中缺血性卒中2352351.91.93433432.82.8不明分类不明分类41410.30.351510.40.4致命性出血

34、致命性出血42420.30.327270.20.2任何颅内出血任何颅内出血54540.40.429290.20.2小计小计3723722.92.94504503.63.69.86%9.86%11.90%11.90%每每10001000个病人减少缺血或不明分类卒中个病人减少缺血或不明分类卒中3131每每10001000个病人增加致命出血或任何颅内出血风险个病人增加致命出血或任何颅内出血风险1111将致命出血和颅内出血作为风险因素，而将非出血性卒中作为效益徐安定，中国脑血管病杂志，2010,7（5）：228-23ACTIVEA：双联抗血小板明显减少卒中，但增加大出血，包括颅内出血。其净效益按照主要

35、终点+大出血计算无差异。 低危(一级预防) ：ASA 高危(部分一级及二级预防人群)OAC，INR 2-3不建议ASA+氯吡格雷代替OAC （ACTIVE-W）不能耐受OAC、OAC禁忌、不接受OAC、无条件行INR监测的AF：ASA徐安定，中国脑血管病杂志，2010,7（5）：228-23Stroke. 2011;42(2):517-84；Stroke. 2011;42(1):227-76，Stroke. 2014 May 1. Epub ahead of print没有改变没有改变没有改变没有改变III，B新增推荐新增推荐改改 变变ASA：Class I; Level AAHA一级预防指南

36、：基本同左意见，II b，BAHA二级预防指南：上述III，B推荐 ACTIVE研究对现有指南推荐的影响或不治疗4、新型口服抗凝剂 61Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14Ericksson BI et al. Clin Pharmacokinet 2009; 48: 1-22Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41DabigatranApixabanRivaroxabanEdoxaban(DU-176b)Betrixaban(PRT054021)TargetHr

37、stoCmaxCYPMetabolismHalf-LifeDosingRenalEliminationCYP = cytochrome P450; NR = not reported NVOC概述及药代优点需要常规抗凝监测抗凝效果不可预测狭窄的治疗窗（INR 范围2.0-3.0）缓慢起效/失效药物-食物相互作用药物-药物相互作用华法林抵抗频繁的剂量调整传统的口服抗凝药华法林 稳定、可预测的抗凝效果不受治疗窗限制起效迅速无需常规抗凝监测无食物相互作用药物相互作用少特异性阻断凝血途径新型口服抗凝药 Circulation. 2010;121:1523-1532Annu Rev Pharmacol

38、Toxicol.2012,52:79-99凝血块凝血块IXIX因子因子X X因子因子VIIVII因子因子活化活化X X因子因子活化活化IIII因子因子（凝血酶）（凝血酶）IIII因子因子（凝血酶原）（凝血酶原）纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白 抗IIa药物： 达比达比加群加群活化的IX因子活化的VII因子 抗Xa药物： 阿哌沙班 利伐沙班 依度沙班华法林作用靶点肝素/低分子肝素作用靶点抗凝药物治疗靶点NOAC：单一靶点，拮抗剂研发中肝素华法林：多靶点，有拮抗剂4、新型口服抗凝剂 64Documented AF + risk factor(s) for StrokeRELY研究: 达比加群

39、ROCKET-AF研究: 利伐沙班 ARISTOTLE研究: 阿哌沙班 ENGAGE: EdoxabanAVERROES研究:阿哌沙班 Vs ASA的双盲RCTNo！YesAVERROES 试验主要疗效终点：阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！TheNewEnglandjournalofmedicine.2011;364:806-8171.6%3.7%两组安全性一致！鉴于阿哌沙班的优效性，研究提前终止！全球36个国家522 中心阿哌沙班, 5.0 mg BID (部分患者2.5 mg，bid）n=2808阿司匹林, 81-324 mg QD n=2791AVERROE

40、S 试验 二级预防人群亚组分析阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！ 无 卒中或TI A 病史 伴卒中/TI A 病史 49% 71% 主要终点：二级预防对象效益更为突出！Lawrence J, et al. ancet Neurol. 2012 Mar;11(3):225-31.AVERROES 试验 二级预防人群亚组分析阿哌沙班预防卒中和非卒中栓塞 明显 优于阿司匹林，安全性一致！大出血风险均不增加Lawrence J, et al. ancet Neurol. 2012 Mar;11(3):225-31.4、新型口服抗凝剂 68Documented AF + ri

41、sk factor(s) for StrokeRELY研究: 达比加群 ROCKET-AF研究: 利伐沙班 ARISTOTLE研究: 阿哌沙班 ENGAGE: EdoxabanAVERROES研究:阿哌沙班 Vs ASA的双盲RCTNo！YesAF患者NOAC 与 华法林 (INR 2.0-3.0) 比较的RCT RELYROCKETARISTOTLEENGAGE-AFSamplesizeNewtreatment18,113Dabigatran110mgBID&150mgBID14,266Rivaroxaban20mgQD18,201Apixaban5mgBID20,500Edoxaban30

42、mgQD&60mgQDDesignCHADS2PrimaryoutcomeSafetyoutcomeNon-inferiorityPROBE1StrokeorsystemicembolismPrimary:MajorBleedingNon-inferiorityDouble-blind2StrokeorsystemicembolismPrimary:MajorBleedingNon-inferiorityDouble-blind1StrokeorsystemicembolismPrimary:MajorBleedingNon-inferiorityDouble-blind2Strokeorsy

43、stemicembolismPrimary:MajorBleedingConnollySetalNEJM2009;PatelMetalNEJM2011;GrangerCetalNEJM2011;ENGAGE-AFStudyInvestigators.AHJ2010J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25.综合效益更突出，出血更少！J Am Coll Cardiol.2012 Apr 17;59(16):1413-25. Stroke or Systemic EmbolismHazard ratios and 95% confidence inte

44、rvals of the primary outcome in the 3 pivotal trials comparing new oral anticoagulants with warfarin in nonvalvular atrial fibrillation (14,18,20). B.I.D. twice daily; CI confidence interval; HR hazard ratio; Q.D. once daily.Major Bleeding71Dabigatran 150 mg BID.Dabigatran 110 mg BIDRivaroxaban 20 m

45、g QD.Abixaban 5 mg BID.出血性卒中显著下降120.1Connolly S et al NEJM 2009; Patel M et al NEJM 2011; Granger C et al NEJM 2011 出血性卒中 缺血卒中或不明原因卒中 颅内出血 全因死亡综合效益更突出，出血更少！72二级预防亚组分析显示同样效益风险比Lancet NeurologyPublished Online Nov 8, 2010DOI:10.1016/S1474-4422(10)70274-XLancet NeurologyPublished Online，March 7, 2012DO

46、I:10.1016/S1474-4422(12)70042-X达比加群阿哌沙班利伐沙班Presented by: J Donald Easton, ISC , 2012, New OrleansGomez-OutesA,etal.Thrombosis.2013;640723.Epub2013Dec22.新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的复发风险所有卒中和全身性栓塞所有卒中和全身性栓塞卒中亚组卒中亚组新型抗凝药新型抗凝药事件事件 总患者数总患者数权重权重华法林华法林事件事件 总患者数总患者数风险比风险比M-H, 随机效应，随机效应，95% CI风险比风险比M-H, 随机效应，随机效应，95%

47、 CIAF患者NOAC与华法林(INR 2.0-3.0)比较的RCT Gomez-OutesA,etal.Thrombosis.2013;640723.Epub2013Dec22.新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的出血风险颅内出血颅内出血大出血大出血卒中亚组卒中亚组新型抗凝药新型抗凝药事件事件 总患者数总患者数权重权重华法林华法林事件事件 总患者数总患者数风险比风险比M-H, 随机效应，随机效应，95% CI风险比风险比M-H, 随机效应，随机效应，95% CIAF患者NOAC与华法林(INR 2.0-3.0)比较的RCT 4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，获益更显著Lip GYH

48、, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254%4项RCT研究中，亚洲人群对比非亚洲人群，安全性更好Lip GYH, et al. Int J Cardiol 2015, 180: 246-254%5、关于AF患者抗凝的指南共识推荐 伴伴AF的缺血性卒中的缺血性卒中/TIA患者，推荐长期口服抗凝剂治疗（患者，推荐长期口服抗凝剂治疗（I级推荐，级推荐，A级证据）。抗凝剂可选择华法林（级证据）。抗凝剂可选择华法林（I级推荐，级推荐，A级证据）或级证据）或NOAC（达比（达比加群、利伐沙班或阿哌沙班，加群、利伐沙班或阿哌沙班，I级推荐，级推荐，B级证据）。级证据）

49、。NOAC的疗效不劣的疗效不劣于或优于华法林，安全性更高于或优于华法林，安全性更高。伴伴AF的缺血性卒中的缺血性卒中/TIA患者口服华法林过程中，应定期监测患者口服华法林过程中，应定期监测INR并调整并调整其剂量，其剂量，INR靶目标值为靶目标值为2.03.0（I，A）。对口服抗凝剂对口服抗凝剂有禁忌、不依从或无条件使用者，推荐使用抗血小板治有禁忌、不依从或无条件使用者，推荐使用抗血小板治疗（疗（I级推荐，级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林的疗效优于单用阿级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林的疗效优于单用阿司匹林，但增加大出血风险，有一定的净效益（司匹林，但增加大出血风险，有一定的净效益（II

50、级推荐，级推荐，B级证据）级证据）。综合中国指南共识综合中国指南共识 2014775、关于AF患者抗凝的指南共识推荐 欧洲指南（美国基本一致）欧洲指南（美国基本一致） Camm AJ , et al。Eur Heart J 2012;33:27192747.房颤瓣膜性房颤65 单纯 AF （包括女性）CHA2DS2-VASc0口服抗凝药NOAC无需抗凝治疗VKA1 2出血风险（HAS-BLED评分）；病人的经济和意愿I A 建议IIa A 建议YesNoYesNo785、关于AF患者抗凝的指南共识推荐 欧美指南综合性意见欧美指南综合性意见 评分为0分为低危人群，1-2分者属于中危人群，评分3分