胰岛素的临床应用进展课件.ppt

1、File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company 胰岛素研究进展胰岛素研究进展19221922 提取胰岛素提取胰岛素 ，治疗第一位病人，治疗第一位病人19361936 鱼精蛋白胰岛素，精蛋白锌胰岛素鱼精蛋白胰岛素，精蛋白锌胰岛素19461946 NPH NPH胰岛素胰岛素19511951 胰岛素锌混悬液（胰岛素锌混悬液（LenteLente）1965 1965 人工合成结晶牛胰岛素人工合成结晶牛胰岛素19721972 单成份胰岛素单成份胰岛素19741974 携带式泵进行开环静脉滴注携带式泵进行

2、开环静脉滴注19801980 rDNA rDNA人胰岛素应用于人类人胰岛素应用于人类19801980 埋藏式胰岛素泵埋藏式胰岛素泵19811981 胰岛素胰岛素“笔笔”19901990 人工合成第人工合成第1 1个胰岛素类似物（个胰岛素类似物（HumalogHumalog）File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company Nobel 获得者获得者Banting ， Macleod 1923 生理医学生理医学 发现胰岛素发现胰岛素Cori 1947 生理医学生理医学 糖原酶促转化糖原酶促转化Hou

3、ssay 1947 生理医学生理医学 垂体激素与糖代谢垂体激素与糖代谢Sanger 1958 化化 学学 氨基酸序列氨基酸序列Leloir 1970 化化 学学 糖原形成机制糖原形成机制Sutherland 1971 生理医学生理医学 发现发现cAMP及其及其 在糖代在糖代 谢的作用谢的作用Yalow 1977 生理医学生理医学 放射免疫测定放射免疫测定Rodbell 1994 生理医学生理医学 发现发现G G蛋白及其蛋白及其 与胰岛素细胞内级与胰岛素细胞内级 联反应的关系联反应的关系 File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 E

4、li Lilly and Company A A链链 B B链链 8 9 10 30人人 苏 丝 异亮 苏猪猪 苏 丝 异亮 丙 牛牛 丙 丝 丙兔兔 苏 丝 异亮 丝狗狗 苏 丝 异亮 丙马马 苏 甘 异亮 丙羊羊 丙 甘 丙不同种属胰岛素一级结构的差异不同种属胰岛素一级结构的差异File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company重结晶法重结晶法(1970(1970年以前年以前) )含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、含相当多杂质：胰岛素原、胰岛素分解中间物、胰高糖素、生长抑素、

5、胰多肽生长抑素、胰多肽标准制剂中胰岛素原含量达标准制剂中胰岛素原含量达10,000 10,000 20,000 ppm (parts 20,000 ppm (parts per million)per million)，即百万分之，即百万分之1-21-2万万单峰胰岛素单峰胰岛素(monopeak(monopeak insulin) insulin)层析法提纯层析法提纯杂质少于杂质少于50 ppm50 ppmFile name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company单组分胰岛素单组分胰岛素(monocomp

6、onent(monocomponent insulin) insulin)离子交换树脂层析法离子交换树脂层析法杂质杂质 10 ppm 10 ppm高纯度胰岛素高纯度胰岛素(highly purified insulin)(highly purified insulin)凝胶层析加离子交换凝胶层析加离子交换杂质少于杂质少于10 ppm10 ppm进一步提纯的单组分胰岛素进一步提纯的单组分胰岛素杂质少于杂质少于1 ppm1 ppmFile name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company化学合成化学合成中科院

7、上海生化所：高质量的结晶纯品中科院上海生化所：高质量的结晶纯品重组重组DNADNA：人工合成人胰岛素：人工合成人胰岛素先合成编码胰岛素先合成编码胰岛素A A链，链，B B链的链的DNADNA序列，将其植序列，将其植入大肠杆菌质粒中，提纯肽链入大肠杆菌质粒中，提纯肽链，并用二硫键连接，并用二硫键连接起来起来先合成胰岛素原，再用酶裂解人工合成胰岛素不先合成胰岛素原，再用酶裂解人工合成胰岛素不含杂质，不含杂质、胰多肽等含杂质，不含杂质、胰多肽等File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company药效学上的

8、差别药效学上的差别：人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人正规胰岛素皮下注射后吸收较快，起效时间较早人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人与动物胰岛素在免疫原性上的差别人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱人胰岛素的抗原性较牛胰岛素为弱较猪胰岛素抗原性也轻较猪胰岛素抗原性也轻用人胰岛素后用人胰岛素后，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使，血中针对胰岛素抗体的滴度较之使用动物胰岛素后为低用动物胰岛素后为低不良反应不良反应应用人胰岛素后局部过敏反应及脂质萎缩或脂肪肥应用人胰岛素后局部过敏反应及脂质萎缩或脂肪肥大发生率较低大发生率较低File name/locationCompany Confidential

9、Copyright 2000 Eli Lilly and Company 种类种类 外观外观 作用作用 药理作用药理作用( (小时小时) ) 治疗时间治疗时间( (小时小时) ) 开始开始 高峰高峰 持续持续 开始开始 高峰高峰 有效时间有效时间( (小时小时) ) 普通胰岛素普通胰岛素 透明透明 短效短效 1/2 24 57 1/21 24 68 半慢胰岛素半慢胰岛素 混浊混浊 短效短效 1/2 24 1216 1/21 24 810NPH胰岛素胰岛素 混浊混浊 中效中效 24 612 2428 12 68 1214慢胰岛素慢胰岛素 混浊混浊 中效中效 24 612 2428 12 68 1

10、416PZI胰岛素胰岛素 混浊混浊 长效长效 46 1424 36+ 46 18 3672超慢胰岛素超慢胰岛素 混浊混浊 长效长效 46 1824 36+ 46 812 2436不同剂型胰岛素的作用时间比较不同剂型胰岛素的作用时间比较File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company影响外源胰岛素的药代学影响外源胰岛素的药代学(PK)(PK)、生物利用度和生物学作用的因素生物利用度和生物学作用的因素 （一）可被控制的因素（一）可被控制的因素 A A胰岛素类型胰岛素类型 1 1短效短效 2 2中效中

11、效 3 3长效长效 B B不同种类胰岛素的混合不同种类胰岛素的混合 C C胰岛素来源：牛、猪、人胰岛素来源：牛、猪、人 D D胰岛素浓度和注射量胰岛素浓度和注射量 E E注射部位注射部位：静脉、肌肉皮下（腹、三角肌、：静脉、肌肉皮下（腹、三角肌、臀、股）臀、股） F F皮下注射技术：深度、针筒、针头皮下注射技术：深度、针筒、针头、局部按摩、局部按摩 G G运动运动 H H邻近温度邻近温度 I I饮食饮食File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company（二）不能被控制的因素（二）不能被控制的因素

12、A A胰岛素吸收率胰岛素吸收率 1 1个体间变动达个体间变动达50%50% 2 2个体自身每日变动达个体自身每日变动达25%25% 3 3皮下吸收率取决于血流率。而后者受注射皮下吸收率取决于血流率。而后者受注射深度深度、 部位、局部按摩、运动、邻近温度、胰岛部位、局部按摩、运动、邻近温度、胰岛素物素物 理性状、浓度和剂量影响理性状、浓度和剂量影响 B B胰岛素受体数量和亲和力胰岛素受体数量和亲和力 D D胰岛素抗体胰岛素抗体 与血浆胰岛素结合，延长其作用与血浆胰岛素结合，延长其作用影响外源胰岛素的药代学影响外源胰岛素的药代学(PK)(PK)、生物利用度和生物学作用的因素生物利用度和生物学作用的

13、因素File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company胰岛素的主要生理作用胰岛素的主要生理作用一、一、CHOCHO代谢代谢A A增加葡萄糖利用增加葡萄糖利用 1 1促进组织摄取葡萄糖促进组织摄取葡萄糖 2 2增加葡萄糖磷酸化增加葡萄糖磷酸化 3 3增加糖酵解增加糖酵解B B减低糖异生减低糖异生C C增加糖原储存增加糖原储存 1 1增加肝、肌糖原合成增加肝、肌糖原合成 2 2降低糖原分解降低糖原分解二、脂肪代谢二、脂肪代谢A A增加脂肪合成增加脂肪合成B B减少脂肪分解减少脂肪分解C C降低酮体生成

14、降低酮体生成三、蛋白代谢三、蛋白代谢A A增加蛋白合成增加蛋白合成 1 1增加增加AAAA摄取摄取 2 2增加蛋白合成增加蛋白合成B B降低蛋白分解降低蛋白分解四、核酸代谢四、核酸代谢A A增加核酸合成增加核酸合成 1 1提高核酸摄取提高核酸摄取 2 2提高提高DNADNA合成合成 3 3提高提高RNARNA合成合成B B促进细胞分裂促进细胞分裂 C C促进细胞某些方面的分化促进细胞某些方面的分化File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company1 1型型DMDM2 2型型DMDM急性并发症时，如

15、创伤、手术、酮症酸中毒、急性并发症时，如创伤、手术、酮症酸中毒、高渗综合征、感染等高渗综合征、感染等伴发严重的慢性并发症伴发严重的慢性并发症肝、肾功能严重损害肝、肾功能严重损害不能耐受口服降糖药或药物原发失效不能耐受口服降糖药或药物原发失效口服降糖药疗效减弱，药物继发失效口服降糖药疗效减弱，药物继发失效糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内其它因素引起的糖尿病，如继发性胰腺疾病、内分泌疾病、伴糖尿病的一些遗传性疾病分泌疾病、伴糖尿病的一些遗传性疾病File name/locationCompany ConfidentialCopyrigh

16、t 2000 Eli Lilly and Company由于人胰岛素纯净，抗原性弱，价格降低，故未由于人胰岛素纯净，抗原性弱，价格降低，故未来的趋势，以采用人胰岛素为主来的趋势，以采用人胰岛素为主需由动物胰岛素改用人胰岛素的临床情况需由动物胰岛素改用人胰岛素的临床情况由于动物胰岛素抗原性引起的临床问题：胰岛由于动物胰岛素抗原性引起的临床问题：胰岛素过敏、胰岛素抵抗、注射局部脂肪萎缩或肥素过敏、胰岛素抵抗、注射局部脂肪萎缩或肥大大间断性用胰岛素最易产生免疫反应，故妊娠糖间断性用胰岛素最易产生免疫反应，故妊娠糖尿病尿病、2 2型糖尿病以用人胰岛素为妥型糖尿病以用人胰岛素为妥File name/lo

17、cationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company需增加胰岛素量：需增加胰岛素量：高热高热甲亢甲亢肢端肥大症肢端肥大症酮症酸中毒酮症酸中毒严重感染或外伤严重感染或外伤重大手术重大手术孕妇，尤为妊娠中、后期孕妇，尤为妊娠中、后期青春期儿童青春期儿童File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company需减少胰岛素量：需减少胰岛素量：胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、胰岛素在肾脏的代谢及排泄减少：肝、肾损肾损、甲减、甲减可致低血糖的

18、疾病：肾上腺皮质功能和可致低血糖的疾病：肾上腺皮质功能和垂体功能低下、腹泻、胃麻痹垂体功能低下、腹泻、胃麻痹、肠梗阻、肠梗阻、呕吐、食物吸收减退、呕吐、食物吸收减退老年人老年人 ( (易发生低血糖易发生低血糖) )File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company联合应用药物联合应用药物升高血糖的药物：糖皮质激素、升高血糖的药物：糖皮质激素、ACTHACTH、胰升血糖素、雌激、胰升血糖素、雌激素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素素、口服避孕药、甲状腺素、肾上腺素、噻嗪类利尿剂、噻嗪类利尿剂游离胰岛素

19、增加：抗凝药、水杨酸盐、磺胺类游离胰岛素增加：抗凝药、水杨酸盐、磺胺类、抗肿瘤药、抗肿瘤药( (与胰岛素竞争和球蛋白结合与胰岛素竞争和球蛋白结合) )血中胰岛素增加：氯喹、奎尼丁、奎宁等延缓降解血中胰岛素增加：氯喹、奎尼丁、奎宁等延缓降解改变糖代谢、血糖上升：钙通道阻滞剂、可乐定、二氮嗪改变糖代谢、血糖上升：钙通道阻滞剂、可乐定、二氮嗪、GHGH、肝素、肝素、受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁受体拮抗剂、大麻、吗啡、尼古丁降低血糖：降低血糖：ACEIACEI、溴隐停、酮康唑、锂、茶碱、大量酒精、溴隐停、酮康唑、锂、茶碱、大量酒精、奥曲肽、奥曲肽File name/locationCompany C

20、onfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company糖尿病代谢控制目标糖尿病代谢控制目标 血浆葡萄糖HbAlc*血压体块指数（BMI）总胆固醇HDL-C甘油三酯LDL-Cmmol/l%mmHgkg/m2 mmol/lmmol/lmmol/l公式计算空腹:非空腹:理 想4.4-6.1 4.4-8.06.2130/80M25 F241.11.5130/80 160/95M27 F264.51.1-0.97.0 10.08.0160/95M27 F266.04.4IDFWPR 99 *：非糖尿病个体该值6.2File name/locationCompany

21、 ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company1 1型糖尿病的胰岛素治疗模式型糖尿病的胰岛素治疗模式1 1型糖尿病胰岛素分泌绝对不足，需用胰岛素型糖尿病胰岛素分泌绝对不足，需用胰岛素终身替代治疗终身替代治疗。DCCTDCCT的研究结果表明，经胰岛素的研究结果表明，经胰岛素“强化治疗强化治疗”，即一日，即一日3 34 4次胰岛素注射或用胰次胰岛素注射或用胰岛素泵治疗岛素泵治疗( (CSII)CSII)，血糖降到正常或接近正常的，血糖降到正常或接近正常的水平，能大幅度地降低视网膜、肾脏水平，能大幅度地降低视网膜、肾脏、神经病变、神经病变的发生率或

22、延缓发展。的发生率或延缓发展。File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company 开始剂量的估计：每天开始剂量的估计：每天0.20.20.4U/Kg0.4U/Kg体重体重 治疗模式治疗模式 三餐前三餐前RIRI治疗，胰岛素用量早餐前晚餐前治疗，胰岛素用量早餐前晚餐前中餐前，如空腹血中餐前，如空腹血糖仍高糖仍高 三餐前三餐前RI+RI+晚餐前晚餐前NPHNPH：RIRIRIRIRI/NPHRI/NPH，如空腹血糖仍未满意控，如空腹血糖仍未满意控制制 三短一中或二短二中三短一中或二短二中：RIRIRI

23、RIRIRINPHNPH，或，或RI/NPHRI/NPHRIRINPHNPH 混合胰岛素（混合胰岛素（RI/NPHRI/NPH）早晚餐前注射（）早晚餐前注射（2/32/3早餐前，早餐前，1/31/3晚餐前晚餐前） 剂量调整剂量调整 每每3 34 4天调整天调整1 1次，每次增减次，每次增减2 26 6单位单位 每次调整一个种类的胰岛素每次调整一个种类的胰岛素File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company2 2型糖尿病胰岛素治疗的模式型糖尿病胰岛素治疗的模式OHAOHA联合治疗，联合治疗， 血糖

24、控制无法达标血糖控制无法达标第第1 1阶段阶段 白天白天OHAOHA睡前胰岛素睡前胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第2 2阶段阶段 停用停用OHAOHA，每天二次胰岛素，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第3 3阶段阶段 每天多次胰岛素每天多次胰岛素（MDIMDI）File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company饮食控制及运动治疗非肥胖的非肥胖的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）失败失败成功成功成功成功：成功：保持血糖控

25、制达标继续原治疗方案开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company饮食控制及运动治疗增加双胍和/或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功成功成功 失败增加磺脲类降糖药成功成功肥胖及超重的肥胖及超重的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者开始胰岛素治疗开始胰岛素治疗File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者 维持原OHA治疗方案 睡前 (2

26、2:00), NPH (H), 0.1u 0.2u/kg （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company每天二次胰岛素方案每天二次胰岛素方案RegularRegularNPHNPHB BS S

27、L LHSHS胰岛素的作用B BFile name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company针对应用二次胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 应用每天三次或四次胰岛素治疗方案 三短一中 或二短二中（早晨70/30预混胰岛素， 晚餐短效胰岛素，睡前中效胰岛素）File name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company每天多次胰岛素治疗方案每天多次胰岛素治疗方案 (MDI) (MDI)短效 NPHNPH二短二中三短一中胰岛素的作用B BS SL LHSHSB B胰岛素的作用B BS SL LHSHSB B短效 NPHNPHFile name/locationCompany ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly and Company