原研普拉克索在帕金森病治疗中的优越性课件.pptx

1、原研普拉克索在帕金森病治疗中的优越性帕金森病及药物治疗的特殊性仿制药与原研药的差异原研普拉克索的临床价值123Contents目 录帕金森患者的特殊性共病多，合并用药多，药物相关副作用风险高1.Todorova A, et al. Pract Neurol. 2014 Oct;14(5):310-22.2.Fleisher JE, et al. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013;13(10): 382.3. Go CL, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2011 Jun;17(5):308-12. GIT，胃肠；NMF，非运动波动

2、；DM，糖尿病; SIBO，小肠细菌过度生长; ICD，冲动控制障碍; DA：多巴胺受体激动剂共病非运动症状/帕金森运动型帕金森糖尿病消化性溃疡病小肠细菌过度生长脑血管病骨质疏松症高血压其它，胃肠、泌尿系统非运动波动感觉冲动控制障碍/DA戒断综合征睡眠神经精神认知运动迟缓静止性震颤肌强直帕金森病患者常合并多种共病和非运动症状1超过50%的患者服用至少2种抗帕金森病药物，并且因其他共存疾病而服用多种药物2一般抗帕金森病药物通常每天服用3-4次，晚期患者甚至每天服药多达6-10剂2帕金森病多见于老年人，该人群共病多，合并用药多，药物相关副作用风险高3治疗帕金森病的药物特殊性药物需通过血脑屏障CNS

3、药物通过血脑屏障进入脑内的机制和方式2：1.一种化合物的血液浓度是由它的ADME特性和蛋白质结合程度决定的；2.流入机制包括： a) 载体介导的内流(如葡萄糖，胺，氨基酸等) b) 受体介导的转运(如胰岛素); c) 吸收介导的转运(如组蛋白等)； d) 紧密连接介导的转运(如极性溶质等)3.被动扩散-基于分子的物理化学特性4.出口转运体能够从脑组织间液中排出大量化学上不同的化合物；出口转运体包括：ABCB1，ABCB5，ABCC1以及ABCC2等。ABCB家族包括P-gp蛋白(P-糖蛋白)5. 组织间液中的化合物可被吸附到脑组织中，分布于整个大脑，被脑酶代谢，或通过脑室脑脊液排出。ADME：

4、吸收、分布、代谢和排泄普拉克索通过两种方式通过血脑屏障：阳离子敏感的主动内流(机制2)和脂质介导的被动扩散(机制3)11. Takashi Okura, Rie Ito, Naoki Ishiguro et al. Bloodbrain barrier transport of pramipexole, a dopamine D2 agonist. Life Sciences 80 (2007) 156415712. Mohammad S. Alavijeh, Mansoor Chishty, M. Zeeshan Qaiser. Drug Metabolism and Pharmacokin

5、etics, the Blood-Brain Barrier, and Central Nervous System Drug Discovery. NeuroRx. 2005 Oct; 2(4): 554571. 帕金森病患者血脑屏障的特殊性受到年龄及疾病的影响血脑屏障(BBB，blood brain barrier)BBB由脑微血管内皮细胞，连续的基底膜以及紧密连接，以及星形胶质细胞足部组成，分离血液与脑实质1帕金森病本身及年龄增加的影响1CNS药物暴露增加BBB的渗透增加；P-gp(排除蛋白)功能下降；被动渗透药物进入脑内的量减少基底膜增厚由于年龄和帕金森病导致血脑屏障功能的改变可能最终

6、影响中枢神经系统药物的暴露因此，帕金森患者药物的外周血药浓度并不代表脑内的血药浓度1Yijun Pan , Joseph A Nicolazzo. Adv Drug Deliv Rev. 2018 Oct;135:62-74. 黑质纹状体多巴胺能通路障碍1多巴胺能的治疗尤其是左旋多巴长期的脉冲式多巴胺刺激会导致纹状体神经元突触对多巴胺再摄取和再利用多巴胺能力的逐步下降，导致多巴胺水平的波动，最终引发运动并发症21. Magrinelli F, Picelli A, Tocco P, et al. Parkinsons Dis. 2016;2016:9832839.2. Meder D, Her

7、z DM, Rowe JB, et al. Neuroimage. 2019 Apr 15;190:79-93. 3. Valerie Voon, T Celeste Napier, Michael J Frank et al. Lancet Neurol 2017; 16: 23850.帕金森病病情进展的特殊性脉冲式多巴胺释放引发运动并发症提倡持续多巴胺能刺激(Continuous Dopaminergic Stimulation, CDS)以避免运动并发症3晚期中期早期多巴胺水平每日清醒时间每日清醒时间每日清醒时间帕金森病随时间进展异动症关期治疗窗左旋多巴剂量天然左旋多巴水平药源性左旋多巴

8、水平每日首次给药每日首次给药每日首次给药随着帕金森病的进展，由于对多巴胺能药物的短时程反应和长时程反应减少且无法储存过多的多巴胺，需要更高和更频繁的左旋多巴剂量。随疾病进展，多巴胺能药物改善运动症状(“开期”)且无异动症的治疗窗缩小。11.Armstrong MJ, Okun MS.JAMA. 2020 Feb 11;323(6):548-560.2. Mller T, et al. Clin Neuropharmacol. 2013 May-Jun;36(3):84-91.3.Tolosa ES, et al. Neurology. 1975 Feb;25(2):177-83.7帕金森病患者

9、治疗特殊性尤其是晚期患者，治疗窗逐渐变窄晚期帕金森病患者体内药物浓度的微小变化可能会导致严重的后果。2-3801药物相互作用少普拉克索不经过肝脏代谢，血浆蛋白结合率低（20%）药物相互作用少。不受进食影响。02透过血脑屏障，脑组织浓度高普拉克索表观分布容积300,脑组织分布特异性强，浓度高03更符合CDS的治疗理念普拉克索半衰期长，以CDD的模式，更能保证多巴胺能CDS。帕金森病治疗需要满足上述特殊性要求的药物04平稳的血药浓度满足中晚期患者治疗窗变化的需求普拉克索缓释剂型24小时相对平稳的血药浓度，尤其适应中晚期患者的治疗需求帕金森病的特殊性仿制药与原研药的差异原研普拉克索的临床价值123C

10、ontents目 录原研药与仿制药的上市审批标签药理学/毒理学化学生产工艺质控标准微生物学现场检查样品测试动物实验临床实验生物利用度标签药理学/毒理学化学生产工艺质控标准微生物学现场检查样品测试原研药仿制药生物等效性研究http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/SmallBusinessAssistance/ucm127615.pdf仿制药与原研药的质量差异2. 薛晶, 许鸣镝, 南楠, 等. 原辅料及制剂处方工艺对口服固体制剂溶出行为的影响J. 中国新药杂志, 2017(12):30-35.质量差异的原因杂质辅料

11、制备工艺其他外观、包装质量标准原料仿制药可以获得主要成份的分子结构原研药企业核心机密内容 关键工艺步骤 关键试剂 生产工艺的“设计空间” 关键辅料的质量控制等仿制药无法获得导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份(辅料)的添加与原研药必须相同1. 国家药品审评中心.仿制药研发中的几个关键问题辅料和生产工艺能否确保仿制药的安全性也应是衡量的重要指标1.http:/ http:/ 文毅. 仿制药一致性评价在路上J. 中国食品药品监管, 2017(3):41-42. 3.龚健, 陈义生, 张国华. 口服固体仿制制剂质量和疗效

12、一致性评价过程中的几点思考J. 药学进展, 2017(09):39-52.药学等效(PE)生物等效(BE)治疗等效(TE)相同剂型和活性成分药代动力学指标药效学指标各国对于仿制药的生物等效性要求不尽相同各国对仿制药生物等效性的相关要求*受试与参照药品AUC比值的90%置信区间*受试与参照药品Cmax比值的90%置信区间1.李新刚, 赵志刚. 从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别J. 药品评价, 2013(12):8-12.国家AUC*Cmax*是否需满足进食和空腹两种状态加拿大90112%80125%是美国80125%80125%是欧盟90111%90111%依药物而定澳大利亚80125%80

13、125%否日本80125%80125%否中国80125%70143%否生物等效并不能完全保证临床疗效等效1. 田晶. 为何仿制药和原研药之间有时存在疗效差异J. 中国药店, 2014,20: 12-13.2. 梁颖, 李焱. 专家深度访谈:与仿制药相比,原研药的优势有哪些?以阿卡波糖为例J. 药品评价, 2017(15).血药浓度不等同临床疗效有些药物的疗效和血液中的药物浓度并不能完全等同，生物等效只能说明血液中药物浓度是基本相同的，不能保证临床疗效等效受试者有局限性生物等效性实验选择的人群是18-40岁的健康男性，老年人、儿童、孕妇、疾病患者等特殊人群的生理情况和正常人群可能有区别试验人数少

14、规模小生物等效性实验的人数一般在18-24人，临床疗效是否一致并不能仅仅通过生物等效性试验及个别样本量有限的临床研究来证实，需在大样本临床期研究及应用中得到检验即使具有生物等效性，但在CNS疾病中，从原研药转换为仿制药可能增加临床风险神经系统疾病的仿制药转换需谨慎，以抗癫痫药物为例，即使仿制药具有生物等效性，但：文献报道14.7%-62%的患者转换为仿制药后又转换回使用原研药多项文献报道转换为仿制药增加癫痫发作频率、癫痫急性发作，增加不良反应、住院率、急诊就诊率等Weitzel J, et al. Int J Clin Pharm. 2020;42(2):393-417. 来源药物研究设计目的

15、结果Andermannet al.AED: 拉莫三嗪、氯巴占、丙戊酸；Non-AED: 辛伐他汀、氟西汀、西酞普兰回顾性分析加拿大安大略省public-payer数据库的病例对照研究比较AEDs与non-AEDs的转回率AEDs的转回率较non-AEDs显著更高(范围: 12.920.9% vs. 1.52.9%)；未转回原药治疗的患者共同给药的AED增加或剂量增加Bosaket al.拉莫三嗪对波兰克拉科夫癫痫诊所的数据进行回顾性分析从拉莫三嗪原研药转换为仿制药后，癫痫发作或不良事件发生频率增加的风险6%的患者癫痫发作频率增加Chaluvadiet al.左乙拉西坦对美国休斯顿癫痫诊所的数据

16、进行回顾性分析从左乙拉西坦原研药强制转换为仿制药的临床结果42.9%的患者由于不良事件增加(19.6%比1.6%；p0.0001)，医生建议换回原研药。Duhet al.AED: 托吡酯、拉莫三嗪、加巴喷丁、双丙戊酸、氯巴占、氯硝安定、丙戊酸钠、卡马西平；Non-AED: 异山梨酯、万拉法辛、福辛普利、普伐他汀利用来自加拿大魁北克省RAMQ的数据进行回顾性队列设计调查一种与多种托吡酯仿制药替代的影响，以及转回率的比较AEDs的转回率较non-AEDs更高(14.7% 和 19.2% vs 7.2%)，多个仿制药的使用较单个仿制药与其他处方药使用率更高(IRR 1.27; 95% CI 1.24

17、1.31)及住院率更高相关Hansenet al.卡马西平、氯硝安定、苯妥英钠、加巴喷丁、拉莫三嗪、扑米酮、丙戊酸、唑尼沙胺利用美国MarketScan数据库的数据进行病例对照研究药物转换与癫痫相关事件的关系药物转换与到急诊就诊风险增加相关(AOR 1.57; 95% CI 1.172.10)Hansenet al.左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、氯硝安定 、丙戊酸、加巴喷丁、苯妥英钠、唑尼沙胺、卡马西平、扑米酮利用美国MarketScan数据库的数据进行病例对照研究药物转换与癫痫相关事件的关系癫痫相关事件小幅增加(AOR 1.27; 95% CI 1.141.41)Lee et al.左乙拉西

18、坦利用韩国癫痫诊所的数据进行回顾性队列研究评估原研药转换为仿制药后癫痫发作频率增加的风险4.7%的患者在药物转换后癫痫发作频率增加LeLorieret al.AED: 拉莫三嗪、氯巴占、卡马西平(CR)、加巴喷丁；Non-AED: 卡维地洛、福辛普利、辛伐他汀利用加拿大RAMQ(Regie de lAssurance Maladie du Quebec)的数据进行回顾性队列设计比较AEDs与non-AEDs的转回率与其他药物相比，AEDs具有更高的转回率(20.8% - 44.1% vs 7.7% - 9.1%)仿制药使用者医生就诊和住院治疗更多Molinieret al.AED: 左乙拉西坦

19、、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯、奥卡西平、丙戊酸钠、加巴喷丁；Non-AED: (e.g) 奥氮平、利培酮-舒必利、比索洛尔-奈必洛尔、普萘洛尔利用法国ERASME(Extraction, Recherches, Analyses pour un Suivi Mdico-Economique)的数据进行回顾性队列设计比较AEDs与non-AEDs的转回率(精神安定药、受体阻滞剂4)与其他药物相比，AEDs具有更高的转回率(62% vs 精神安定药45%、受体阻滞剂42%)Rascatiet al.未提及利用美国PharMetrics数据库的医疗保健索赔进行病例对照分析对比转换为A级AED药物与为

20、转换药物患者发生癫痫事件的OR药物转换患者发生急性护理或不良事件的风险较高（OR 1.84；95%CI 1.44-2.36）仿制药缺乏对应PD患者和老年人群研究，增加及存在不可预知风险PD60岁以上老年人多重用药药物相互作用复杂仿制药生物等效性研究18-40岁健康志愿者单剂量研究药物及辅料与其他药物的相互作用未知？Go CL，et al. Parkinsonism Relat Disord. 2011 Jun;17(5):308-12. 老年人因肝活性减弱，药物相关副作用风险更高；仿制药缺乏对应人群研究帕金森病(PD)患者通常伴随抑郁、焦虑和精神病，需要服用多种抗精神病药物药物相互作用影响药物

21、的吸收、分布、代谢和疗效，而仿制药的药物相互作用未知仿制药增加及存在不可预知的血药浓度变化，导致浓度依赖的药物相互作用的可能性更高治疗窗窄的药物进行生物等效性试验的可行性有待探讨治疗指数较窄的药物包括治疗癫痫、帕金森、精神疾病、器官移植、心血管和感染性疾病药物等3。药物的治疗窗与用药风险直接相关，使用治疗窗较窄的药物的仿制品要特别小心，体内浓度的微小变化可能会导致严重的后果3。随着帕金森病进展到后期，患者用药种类的增加，用药间隔的缩短，受到患者复杂的病理生理状态和多种药物的相互作用因素的影响，评价仿制药的效果应对使用仿制药疗效不佳的患者进行药物代谢动力学和药物效应动力学研究，但伦理学又要求不能

22、采用帕金森病患者作为生物药效性试验的受试者，如何进行生物等效性试验有待下一步研究3。1.龚健, 陈义生, 张国华. 口服固体仿制制剂质量和疗效一致性评价过程中的几点思考J. 药学进展, 2017(09):39-52.2.冯毅, 朱波. 关于我国仿制药质量一致性评价的研究及建议J. 中国新药杂志, 2016(1):19-26.3.李新刚, 赵志刚. 从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别J. 药品评价, 2013(12):8-12.原研药具有全面系统的研究资料，特别是安全性方面Iijima H, et al. Yakugaku Zasshi. 2004 Jun;124(6): 341-7.仿制药原

23、研药这是一项研究人员针对日本市场上327种产品，共14种有效成分进行的市场调查研究，通过药品内包装和调查表得出的统计数据。一般概况 活性成分 产品特点 临床资料药理学 药动学 安全性 不良反应 非临床实验原研药可以给出更为详细的研究资料，与之相比，仿制药往往缺少相关数据，特别是在临床药效学、药动学、不良反应以及安全性方面帕金森病的特殊性仿制药与原研药的差异原研普拉克索的临床价值123Contents目 录普拉克索易溶于水，制剂生产过程中不稳定，易产生杂质普拉克索二盐酸盐单水化合物为一种高度可溶的化合物，水溶解度大于20mg/mL，并在pH2与pH7.4之间的缓冲介质中的溶解度一般在10mg/m

24、L之上普拉克索处于固态时非常稳定，然而处于溶液状态时其具有光敏性。1.盐酸普拉克索片说明书2.贝林格尔英格海姆法玛两合公司.用于制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法:中国,CN200780031523.0P.2009-8-12.原研普拉克索生产工艺获国际和国内发明专利，产品有效期长达3年森福罗经过严格处方筛选和生产过程中参数的控制，使产品的有效期延长为3年1,2。而目前过一致性评价的仿制品有效期仅为1年3。1.贝林格尔英格海姆法玛两合公司.用于制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法:中国,CN200780031523.0P.2009-8-12.2. 森福罗说明书3.恩悉说

25、明书【森福罗说明书】【某国产仿制普拉克索说明书】临床研究：原研普拉克索 vs 仿制药治疗帕金森病患者原研普拉克索 vs 仿制药治疗帕金森病患者的患者和研究者报告结果Ned Merari Dvila-Avila, et al. American Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017; 4(3): 10-14境外横断面研究纳入稳定剂量普拉克索速释片治疗的PD患者(n=198)，分为原研普拉克索组和仿制普拉克索组。旨在比较原研普拉克索 vs 仿制普拉克索间患者报告的结果(MDS-UPDRS 第IB和第II部分，PDQ-8生活质量)和研究者评估的结果(M

26、DS-UPDRS 第III部分，H-Y分期) 与仿制药相比，原研普拉克索组日常生活能力显著更优 (P=0.020)16.2212.88681012141618仿制普拉克索原研普拉克索P=0.020MDS-UPDRS II评分Ned Merari Dvila-Avila, et al. American Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017; 4(3): 10-14原研普拉克索日剂量 2.161.26 mg，仿制普拉克索组平均日剂量 2.451.33mg；境外横断面研究纳入稳定剂量普拉克索速释片治疗的PD患者(n=198)，分为原研普拉克索组和仿制

27、普拉克索组。旨在比较原研普拉克索 vs 仿制普拉克索间患者报告的结果和研究者评估的结果原研普拉克索较仿制药显著改善日常生活能力MDS-UPDRS II评分：日常生活能力评分，分值越高，症状越严重 与仿制药相比，原研普拉克索组运动功能更优(P=0.055; 具临床意义)132.427.75252627282930313233仿制普拉克索原研普拉克索P=0.055具临床意义 (差值-4.65分最小有临床意义改善值-3.25分)2MDS-UPDRS III 评分1.Ned Merari Dvila-Avila, et al. American Journal of Pharmacy and Phar

28、macology. 2017; 4(3): 10-14.2.Horvth K, et al. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21:1421-1426.境外横断面研究纳入稳定剂量普拉克索速释片治疗的PD患者(n=198)，分为原研普拉克索组和仿制普拉克索组。旨在比较原研普拉克索 vs 仿制普拉克索间患者报告的结果和研究者评估的结果与仿制药相比，原研普拉克索改善运动功能更优MDS-UPDRS III评分：运动功能评分；原研普拉克索日剂量 2.161.26 mg，仿制普拉克索组平均日剂量 2.451.33mg；原研普拉克索较仿制药显著改善PD患者生活质量15.962

29、0.320246810121416182022原研普拉克索仿制普拉克索PDQ-8 SI评分P=0.026 Ned Merari Dvila-Avila, et al. American Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2017; 4(3): 10-14境外横断面研究纳入稳定剂量普拉克索速释片治疗的PD患者(n=198)，分为原研普拉克索组和仿制普拉克索组。旨在比较原研普拉克索 vs 仿制普拉克索间患者报告的结果和研究者评估的结果原研普拉克索日剂量 2.161.26 mg，仿制普拉克索组平均日剂量 2.451.33mg； 与仿制药相比，原研普拉克索组生活质量显著更优 (P=0.026 )PDQ-8 SI：PDQ-8单项指数评分，分值从0到100 (0=完全没有问题;100=问题的最大级别)总结帕金森病由于治疗药物特殊，发病人群特殊，疾病进展特殊，运动并发症与治疗相关且治疗窗的特殊性，需要更加精准有效的药物满足治疗上的各种需求。在CNS疾病中，从原研药转换为具有生物等效性的仿制品可能增加临床风险。原研普拉克索品质稳定，有效期长，临床疗效可靠。