肺癌靶向治疗的基因检测课件.ppt

1、肺癌靶向治疗的基因检测肺癌靶向治疗的基因检测前言前言l所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，分为以下三种针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目

2、前国内外治疗的“热点”，在肺癌中的应用也极为广泛内容内容l非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 的基因检测EGFRKRASALKRETROS1Her2BRAFl肺鳞癌其他的可能靶点l小细胞肺癌的靶向治疗EGFRl表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）属于表皮生长因子家族（erbB家族）lEGFR一旦被激活，可导致肿瘤细胞内酪氨酸蛋白激酶活化和受体自身磷酸化，从而促使细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制l亚裔、女性、不吸烟、腺癌EGFR诱导肿瘤的机制诱导肿瘤的机制lEGFR的过表达lEGFR

3、的扩增lEGFR的突变EGFR的突变的突变l外显子19的缺失l18、21外显子的单核苷酸的替换突变l20外显子的复制突变EGFR基因突变检测方法基因突变检测方法lDNA测序法l特异位点的聚合酶链式反应l荧光实时聚合酶链式反应l高效液相色谱法 l毛细管电泳 l聚合酶链式反应-单链构象多态性分析 KRASl非小细胞肺癌的致病基因之一l在多种细胞活动中，RAS负责重要的讯息传递作用lEGFR与KRAS很少发生交叉突变lKRAS是EGFR的下游分子，当KRAS突变时，就不会受到EGFR的调控，造成EGFR-TKI治疗无效l早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要ALKl间变性淋巴瘤激酶l基因融合l最常见

4、的ALK基因重拍的融合为棘皮动物微管相关蛋白4 EML4-ALKl37% 的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的基因融合l主要见于腺癌 (与EGFR突变相互排斥)ALK检测方法检测方法l荧光原位杂交FISHl基于PCR扩增基础上的技术l针对融合蛋白表达的免疫组织化学法RETlRET原癌基因编码，是一种酪氨酸激酶识别受体l年轻(60岁)、非吸烟、早期淋巴结转移、肿瘤分化差lEGFR&KRAS&ALK均（-）lKIF5B-RET融合基因l肺腺癌发生率4.3%-8%l荧光原位杂交-金标准ROS1lSLC34A2-ROS1和CD74-ROS1 融合lROS1重排与KRAS突变、EGFR突变或是ALK

5、突变并不重叠 lROS1激酶与ALK具有高度的序列同源性 lALK激酶抑制剂Her2lHer2突变可使Her2基因激活，使多种细胞发生恶性转化或者细胞恶性程度增加l与EGFR 具有较高的同源性l女性，不吸烟者l细胞分化越差，阳性率越高BRAFl突变率约2-3%lBRAF突变预示抗EGFR靶向治疗的耐药性l吸烟患者，腺癌lBRAF基因突变与EGFR、KRAS等突变相互独立、不同时出现NSCLC单一突变驱动基因的发生率单一突变驱动基因的发生率基因异常基因异常 基因定位基因定位 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 P53 17p13.1 51% 36%PI3KCA扩增扩增 3q26.3 33% 6%SOX2扩增扩增

6、 3q26.3- q27 23% 非常罕见FGFR1扩增扩增 8p12 22% 1%PTEN突变突变 10q23.3 10% 2%MET扩增扩增 7q31.3 3%-21% 3%-21%PTEN缺失缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20%KRAS突变突变 12p12.1 6% 21%EGFR v 突变突变 7p12 5% 非常罕见肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比DDR2突变突变 1q23.3 4% 1%Her2过表达过表达 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%PI3KCA突变突变 3q26.3 3% 3%BRAF突变突变 7p34 2

7、% 1-3%EGFR突变突变 7p12 5% 10%-15%AKT1突变突变 14q32.32 1% 非常罕见MET突变突变 7q31.1 1% 2%Her2突变突变 17q11.2-q12, 17q21 1% 2%EML4-ALK突变突变 2p21， 2p23 1% 2-7%肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比基因异常基因异常 基因定位基因定位 鳞癌鳞癌 腺癌腺癌 Cancer Discovery.2011肺鳞癌其他的可能靶点肺鳞癌其他的可能靶点 FGFR1( FGFR1(纤维母细胞生长因子受体纤维母细胞生长因子受体) )：约：约20%20%肺鳞癌肺鳞癌 发现发现 FGFR1FGFR1扩增扩增 PI3KCA(PI3KCA(磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 3激酶激酶) )：约：约3%3%肺鳞癌发生突变肺鳞癌发生突变 AKT1AKT1：肺鳞癌突变率：肺鳞癌突变率1%-7%1%-7% PDGFR PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFRPDGFR抗体抗体 SOX2SOX2（性别决定区域（性别决定区域Y Y基因基因2 2盒）：约盒）：约20%20%肺鳞癌肺鳞癌 可见可见SOX2SOX2扩增扩增小细胞肺癌的靶向治疗小细胞肺癌的靶向治疗l信号转导抑制剂l血管生成lBcl-2反义核苷酸