第14章-新药的药物动力学研究课件.ppt
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- 14 新药 药物 动力学 研究 课件
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1、第十四章第十四章新药的药物动力学研究新药的药物动力学研究第一节第一节 新药药物动力学研究的内容新药药物动力学研究的内容一、新药研究开发中药物动力学的作用一、新药研究开发中药物动力学的作用二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法五、计算机在药物动力学研究中的应用五、计算机在药物动力学研究中的应用新药研究开发中药物动力学的作用新药研究开发中药物动力学的作用1 1、临床前药物动力
2、学研究、临床前药物动力学研究 通过动物体内和体外的研究方法,揭示药物在体内的通过动物体内和体外的研究方法,揭示药物在体内的动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药动态变化规律,获得药物的基本药代动力学参数,阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。2 2、临床药物动力学研究、临床药物动力学研究 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。动态变化规律。 新药临床前药物动力学研究的基本原则:新药临床前药物动力学研究的基本原则: (1 1)试验目的明确;)试验目的明确;(2 2)试验
3、设计合理;)试验设计合理;(3 3)分析方法可靠;)分析方法可靠;(4 4)所得参数全面,满足评价要求;)所得参数全面,满足评价要求;(5 5)对试验结果应进行综合分析与评价;)对试验结果应进行综合分析与评价;(6 6)具体问题具体分析。)具体问题具体分析。新药临床前药物动力学研究的基本要求新药临床前药物动力学研究的基本要求1.1.试验药品试验药品 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。2.2.实验动物实验动物 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等。和豚鼠等。 选择
4、实验动物的基本原则:首选动物应与药效学或毒理学研究选择实验动物的基本原则:首选动物应与药效学或毒理学研究一致;创新药应选用两种动物或两种以上的动物,其中一种为啮齿类动一致;创新药应选用两种动物或两种以上的动物,其中一种为啮齿类动物,另一种为非啮齿类动物,其他类别药物,可选用一种动物进行实验物,另一种为非啮齿类动物,其他类别药物,可选用一种动物进行实验;口服给药不宜选用兔等食草类动物。;口服给药不宜选用兔等食草类动物。 3 3、给药途径和给药剂量、给药途径和给药剂量 应尽可能与临床用药一致。药动学研究应尽可能与临床用药一致。药动学研究至少应设三个剂量组,高剂量一般接近于最大耐受量,中、小剂至少应
5、设三个剂量组,高剂量一般接近于最大耐受量,中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线性和解释药效和毒性。性和解释药效和毒性。 4 4、取样时间点安排、取样时间点安排 吸收相:吸收相:2 23 3个采样点个采样点 C Cmaxmax附近:至少附近:至少3 3个采样点个采样点 消除相:消除相:4 46 6个采样点个采样点 采样时间至少应持续到采样时间至少应持续到3 35 5个半衰期,或持续到血药浓度为个半衰期,或持续到血药浓度为 C Cmaxmax的的1/101/101/201/20。5 5、药时曲线数据处理、药时曲线数
6、据处理 要求提供的基本药动学参数有:要求提供的基本药动学参数有: 静注给药的静注给药的t t1/21/2、V V、 AUCAUC和和ClCl等;等; 血管外给药的血管外给药的k ka a、C Cmaxmax、t tmaxmax、 t t1/2 1/2 和和AUCAUC等。等。 水溶性药物:应提供血管外给药的绝对生物利用度。水溶性药物:应提供血管外给药的绝对生物利用度。 缓、控释制剂:应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度缓、控释制剂:应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓度- -时间数据,提供稳态时达峰时间时间数据,提供稳态时达峰时间t tmaxmax 、稳态峰浓度等。、稳态峰浓度等。临
7、床前药物动力学研究内容临床前药物动力学研究内容 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线1.1.剂量的选择:在有效安全范围内,要选择三种剂量2.给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不小于3个半衰期。3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用兔和反刍动物如羊等。4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。药物的分布药物的分布 选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生
8、殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 以血药浓度-时间曲线作参考,选2-3个时间点分别代表分布相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织,必须有至少5只动物的数据。 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物,应该提供改进剂型与原剂型比较的组织分布研究,以支持其立题依据。药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等注意事项注意事项 药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响,如血浆pH、血浆浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实
9、验。 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。 建议进行比较试验 对于蛋白结合率大于90%以上的药物,建议开展体外药物竞争结合试验。药物的代谢药物的代谢考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响:观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用;应用肝微粒体技术,了解代谢相互作用或种族差异。 药物的排泄药物的排泄确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经的排泄量。的排泄量。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。 新药临床药物动
10、力学的基本内容与要求新药临床药物动力学的基本内容与要求 临床药物动力学研究的GCP要求 受试药物的要求 受试者的选择 剂量的确定 药时曲线的数据的测定 药时曲线的数据的处理 新药临床药物动力学研究报告1.1.符合符合GCPGCP要求要求 试验的方案设计与试验过程中,均应注试验的方案设计与试验过程中,均应注意对受试者的保护。意对受试者的保护。2 2伦理学考虑伦理学考虑 按照按照GCPGCP原则制订试验方案并经伦理委员原则制订试验方案并经伦理委员会讨论批准,受试者必须自愿参加试验,并签订书面知情同会讨论批准,受试者必须自愿参加试验,并签订书面知情同意书。意书。3.3.受试药物受试药物 应为经国家药
11、检部门检验合格,符合临床研应为经国家药检部门检验合格,符合临床研究用质量标准的中试放大产品。究用质量标准的中试放大产品。新药临床药物动力学研究的基本要求新药临床药物动力学研究的基本要求4.4.受试者的选择受试者的选择 期临床药物动力学试验时,应选择健康志愿期临床药物动力学试验时,应选择健康志愿者。年龄以者。年龄以18184545岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。5.5.剂量确定剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须接近或等于人最大耐受的剂量。接近或等于人最大耐受的剂量。 6.6.药时曲线的数据
12、测定药时曲线的数据测定 单剂量和多剂量试验时,均确定单剂量和多剂量试验时,均确定1212例以上受试者。例以上受试者。 多剂量试验时,根据给药次数不同而确定不同的服多剂量试验时,根据给药次数不同而确定不同的服药方法,具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见药方法,具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见临床前药物动力学研究的相关内容。临床前药物动力学研究的相关内容。7.7.药时曲线数据处理药时曲线数据处理 通过单次给药测得的各受试者血药浓度通过单次给药测得的各受试者血药浓度- -时间数据,需获得的主要药物动力学参数包括:时间数据,需获得的主要药物动力学参数包括:k ka a、t tmaxmax、
13、C Cmaxmax、AUCAUC、V V、k k、t t1 12 2和和ClCl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。通过多次给药的稳态血药浓度总量。通过多次给药的稳态血药浓度- -时间曲线数据,求得主要药时间曲线数据,求得主要药物动力学参数包括:物动力学参数包括:t tmaxmax、t tmaxmax、t t1/21/2、ClCl、 、 、 、稳态稳态血药浓度血药浓度- -时间曲线下面积时间曲线下面积AUCssAUCss及及DFDF等。等。 ssCmaxCssminssC新药药物动力学研究中生物样本的测定方法新药药物动力学研究中生物样本的测定方法生
14、物样品的特点:生物样品的特点:* * 取样量少取样量少* * 药物浓度低药物浓度低* * 干扰物质多干扰物质多* * 个体差异大个体差异大生物样本的测定方法:生物样本的测定方法:(1 1)色谱法:气相色谱法)色谱法:气相色谱法 高效液相色谱法高效液相色谱法 色谱质谱联用法等;色谱质谱联用法等;(2 2)免疫学方法:放射免疫分析法)免疫学方法:放射免疫分析法 酶免疫分析法酶免疫分析法 荧光免疫分析法等荧光免疫分析法等(3 3)微生物学方法)微生物学方法 测定方法注意点测定方法注意点 根据实验室条件,首选HPLC、GC等分离方法,以及紫外、荧光等测定方法。 用放射性核素标记药物,在用前要进行纯度检
15、查,放化纯度要95%。定位标记要指明标记位置。 放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性,灵敏度高,但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应,需提供证据,说明特异性。 生物检定法常能反映药效学本质,但一般特异性较差,最好用特异性高的方法予以对比、证明,否则应加以说明。生物样本测定方法的方法学验证指标生物样本测定方法的方法学验证指标:1 1、精密度、精密度2 2、准确度、准确度3 3、特异性、特异性4 4、样品稳定性、样品稳定性5 5、回收率、回收率6 6、标准曲线和定量范围、标准曲线和定量范围7 7、定量下限、定量下限计算机在药物动力学研究中的应用计算机在药物动力学研究中的应用主要软件介绍主要软
16、件介绍3P87/973P87/97软件:国内应用较广,可处理各种用药途径的线性和非线性药动软件:国内应用较广,可处理各种用药途径的线性和非线性药动学模型,给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。学模型,给出有关的药动学参数及各种图表的详细结果。 DASDAS软件:是在软件:是在NDST-21NDST-21基础上发展起来,在微软视窗下运行的专业统计基础上发展起来,在微软视窗下运行的专业统计软件包。软件包。DASDAS可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统可完成临床前药学、药理以及临床新药研究关系密切的各种统计计算,计计算, WinNonlinWinNonlin软件:国外最常用的
17、药动学软件,被认为可用于几乎所有的药软件:国外最常用的药动学软件,被认为可用于几乎所有的药动、药效及非房室模型的分析。动、药效及非房室模型的分析。NDSTNDST软件:可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计软件:可进行与临床前药理及临床新药研究关系密切的各种统计计算。算。PKBP-N1PKBP-N1软件:软件: 计算方法主要有:最优化方法中的单纯形法、解矛盾方计算方法主要有:最优化方法中的单纯形法、解矛盾方程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。程组的正交化方法与二分法、样条插值法、优选法和逐次直线回归法等。NONMENNONMEN软件:主要用于群体药动学
18、的参数估算及分析,是群体药动学分软件:主要用于群体药动学的参数估算及分析,是群体药动学分析的主流软件。析的主流软件。第二节第二节 生物利用度与生物等效性生物利用度与生物等效性一、生物利用度与生物等效性的概念一、生物利用度与生物等效性的概念二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用二、生物利用度和生物等效性研究在新药研究中的作用三、生物等效性评价方法三、生物等效性评价方法四、生物利用度研究方法四、生物利用度研究方法五、生物等效性统计分析五、生物等效性统计分析生物利用度的概念生物利用度的概念 生物利用度(Bioavailability, BA)是指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度(rate
19、 of bioavailability, RBA)与程度(extent of bioavailability, EBA)。 包括绝对生物利用度和相对生物利用度绝对生物利用度绝对生物利用度(absolute bioavailabilityabsolute bioavailability)是药物吸)是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值,是以静脉给药制剂收进入体循环的量与给药剂量的比值,是以静脉给药制剂(通常认为静脉给药制剂生物利用度为(通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%100%)为参比制剂)为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量。获得的药物吸收进入体循环的相对量。相对生物利用度相对生
20、物利用度(relative bioavailabilityrelative bioavailability)是以其他)是以其他非静脉途径给药的制剂(如片剂和口服溶液)为参比制剂非静脉途径给药的制剂(如片剂和口服溶液)为参比制剂获得的药物吸收进入体循环的相对量,是同一种药物不同获得的药物吸收进入体循环的相对量,是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。 计算公式:%100TRRTDAUCDAUCF%100TivivTDAUCDAUCF相对生物利用度相对生物利用度 绝对生物利用度绝对生物利用度要求进行生物利用度研究的药物要求进行生物
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