应对MDR的挑战-我们如何使用亚胺培南课件.ppt

1、应对MDR挑战，如何使用亚胺培南？复旦大学附属中山医院何礼贤NO ESKAPE-无法逃避 Enterococcus faecium屎肠球菌 Staphylococcus aureus (MRSA)金黄色葡萄球菌 (MRSA) Klebsiella pneumonia Clostridium difficile肺炎克雷伯菌 难辨梭菌 Acinetobacter baumannii鲍曼不动杆菌 Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌 Enterobacter species肠杆菌属http:/www.idsociety.org/badbugsnodrugs.html; last

2、 access Feb 12, 2010可供选择在减少10 x 20 Initiative情况越来越糟细菌耐药性Beta-lactamsQuiOxazolidinonesco peptidesnolonesGlyMTeAminoglAntibodiycoses /vNovtracyclinesidesacci nesacrolidesel targets6543210Theuretzbacher U. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:15-20在研的抗菌药物及其进展Phase 1Phase 2Phase 3 / NDA应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更

3、有效的治疗方案!选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间2006200820022003200120002004200520072009ESBL(+) %大肠杆菌和克雷伯菌属产ESBL率不断上升1821244060465458593332354434453744515450100205040307060大肠埃希菌克雷伯菌属朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2007;7(6):393-399. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(6):401-410.朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(6):401-411. 朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志

4、. 2010;10(6):403-413.上海地区细菌耐药性监测 2000-2009产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%不同肠杆菌血流感染患者21天死亡率：大肠埃希菌 31.7% (33/104)肺炎克雷伯菌 48.3% (28/58)奇异变形杆菌 41.7% (10/24)Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.起始未充分治疗患者所占比例21天死亡的患者多未接受起始充分治疗21天死亡的患者，74.6%为起始未充分治疗患者OR=6.46，

5、P0.001Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一-10123456781471肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药ORP值2.53 (1.006.51)0.022.33 (1.214.49)0.0057.17 (1.3570.63) 0.0053.12 (1.616.06)0.0016.46 (3.1713.33) 0.0014.17 (1.998.84)0.001起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者2

6、1天死亡高危因素Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.患者21天死亡率起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率起始未充分治疗患者的21天死亡率是起始充分治疗患者的3倍以上P0.001Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.起始未充分治疗显著增加产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率，因此，针对此类患者应采用起始充分治疗类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星 (?)院内感染亚胺培南/美罗培南阿米

7、卡星(?)产ESBL肠杆菌科细菌感染抗生素治疗Drugs 2010; 70: 313-33.肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染98.598.496.786.58077.170.870.80706051.450403020108090100汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10:325-334.美罗培南亚胺培南厄他培南卡星 他唑巴坦 /舒巴坦阿米 哌西/ 头孢哌酮 头孢吡肟头孢他啶环丙沙星200916750株肠杆菌科细菌敏感其中大肠杆菌+克伯菌占85%肠杆菌科菌对碳青霉烯的敏感性仍然最好14天死亡 (%)产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血症)14天死亡率Paterson DL

8、et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.(n=27)碳青霉烯类(n=11)氟喹诺酮类(n=5)头孢菌素类(n=4) 内酰胺 /内酰胺酶抑制剂百分比(%)对97例起始充分治疗患者亚群分析 -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素OR=0.14P = 0.01亚胺培南/美罗培南(n=28)OR=0.55P = 0.24-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=33)OR=1.48P = 0.40氨基糖苷类(n=20)OR=4.05P 0.001环丙沙星(n=16)碳青霉烯类起始治疗的患者21天死亡率最低起始充分治疗

9、的产ESBL肠杆菌血流感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.无论我们是否愿意 日趋增加的ESBLs , AmpC 氟喹诺酮耐药导致碳青霉烯的使用选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!敏感率（）阿米卡星头孢他啶头孢吡肟美罗培南哌拉西林庆大霉素环丙沙星亚胺培南哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉维酸头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦 氨曲南80.275.873.7717068.968.

10、266.366.262.558.853.949.65040302010090807060铜绿假单胞菌(4912株)对抗菌药的敏感性CHINET 2009100汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10:325-334.动杆菌属，总菌株数：4796不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战CHINET 2009 似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗动杆菌是可靠的 敏感性最高的亚胺培南和头孢哌酮/舒巴坦的敏感为50%，两者相当 值得关注的是：不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药由0814.6%迅速增加到0923.6%汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.ATS/IDSA.

11、 Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案联合治疗方案铜绿假单胞菌 亚胺培南+氨基糖苷类 亚胺培南+磷霉素鲍曼不动杆菌 亚胺培南+舒巴坦 亚胺培南+多粘菌素铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=

12、联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.070% 对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742头孢吡肟氨曲南

13、美罗培南亚胺培南头孢他啶庆大霉素哌拉西林左氧氟沙星+ 磷霉素不动杆菌感染治疗：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339二线用药百分比亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星+ 亚胺培南1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:2432462.汪复等.实用抗

14、感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24 FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0MIC是评估亚胺培南PK/PD的重要参数亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性，TMIC是评估此类药物PK/PD的重要参数 动物研究显示，当碳青霉烯类药物TMIC达给药间隔的40%时，具有

15、较好的杀菌活性 另一项对重症感染患者的研究显示，当血药浓度达4MIC时，具有最佳杀菌活性JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.%T4MIC亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间达给药间随着MIC的增加，%T4MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间仍高于给药间期的40%期40%以上亚胺培南1g 2h输注T4MIC的时间均给药间期的40%MICJaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicr

16、obial ChemoTherapy 2009; 63:560563.平均血浆浓度(mg/L)亚胺培南1g 2h输注平均血浆浓度较高给药1h后，亚胺培南1g 2h输注具有较高的平均血浆浓度亚胺培南0.5g 0.5h输注亚胺培南1g 2h输注亚胺培南0.5g 2h输注时间(h)JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.%T4MIC亚胺培南1g 2h输注明显增加%T4MICP4MIC的时间达给药间期60%以上P0.05应使用 亚胺培南 1g q6h, 2小时内静脉输注亚胺培南参数

17、0.5h输注2h输注亚胺培南0.5g亚胺培南0.5g亚胺培南1gCmax (mg/L)34.7712.1918.404.235.659.58Cmin (mg/L)2.012.062.742.236.676.61AUC0 (mg.h/L)66.6828.6267.5527.53*144.2273.63V (L)16.685.3318.193.6915.74.69亚胺培南1g 2h输注明显增加浓度时间曲线下面积JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.*PMIC的时间可达到最佳疗

18、效研究显示，当内酰胺类药物TMIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效当TMIC的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得最佳细菌学疗效时间依赖性药物，延长TMIC的时间可达到最佳疗效SAMJ2004;94(10):胜兵若以镒称铢，败兵若以铢称镒。 孙子兵法面对耐药：态度？行动？ 态度高度重视，沉着应对研究先行，科学为尊 行动上中下游，齐抓共管植根教育，创新开发OutcomeGroupAllImipenem (R)MortalityCases40%44%Controls28%24%Attributable mortality12%P=NS20%P=NSLeng

19、th of ICU stay (median)Cases35 daysControls37 daysExcess ICU LOS 2 daysP=NSImpact of A. baumanii Ventilator-Associated Pneumonia in the ICUGarnacho J et al. Crit Care Med 2003;10:2478-2482.Historical cohort study of 60 patients with A. baumanii VAP matched 1:1 to patients without A. baumaniiinfectionControls were matched to cases on: age, APACHE II score, admission date, principal diagnosis, LOS at leastas long as case until onset of pneumonia, chronic health statusThank You!