基于细胞间信号转导的药物设计课件.ppt
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- 基于 细胞 信号 转导 药物 设计 课件
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1、药物设计学药物设计学(Drug Design)第二章第二章 基于细胞间信号转导的药物设计基于细胞间信号转导的药物设计信号与信号转导的物质基础信号与信号转导的物质基础 信息和信号信息和信号 信息信息将体内固有的遗传因素和环境变化因将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。素传递到功能调整系统的消息或指令。 信号信号传递信息的载体传递信息的载体 信号转导信号转导指经过不同的信号分子转换,将指经过不同的信号分子转换,将信息传递到下游或效应部位。信息传递到下游或效应部位。 生物信息的特征生物信息的特征 1)级联反应)级联反应 2)网络结构)网络结构 3)多样性)多样性 4)可逆
2、性)可逆性信号与信号转导的物质基础信号与信号转导的物质基础 基因与信息基因与信息 1)基因是贮存遗传信息的载体)基因是贮存遗传信息的载体 2)在环境信号的刺激下促进或抑制基因)在环境信号的刺激下促进或抑制基因的表达的表达 基因既是信息的来源,又是信息传递过基因既是信息的来源,又是信息传递过程中的一个环节。程中的一个环节。信号与信号转导的物质基础信号与信号转导的物质基础蛋白质与信息蛋白质与信息 1)蛋白质本身可以作为信号分子)蛋白质本身可以作为信号分子 2)蛋白质是信号接受系统的主要成分)蛋白质是信号接受系统的主要成分 3)蛋白质也是信号转导系统的主要成分)蛋白质也是信号转导系统的主要成分 4)
3、细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机)细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机构来执行构来执行 5)信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖)信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖于蛋白质。于蛋白质。 体内信号转导的主体是蛋白质。体内信号转导的主体是蛋白质。 蛋白质在信号转导功能中的变化:蛋白质在信号转导功能中的变化:1)由基因)由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减;转录调节引起的蛋白质合成数量的增减;2)蛋白)蛋白质构型的改变,变构、化学修饰(甲基化、磷酸质构型的改变,变构、化学修饰(甲基化、磷酸化)、二聚化和多聚化化)、二聚化和多聚化化学信号分子(第一信使)化学信号分子(第一信使) 内分
4、泌激素:甲状腺素、肾上腺素、胰岛内分泌激素:甲状腺素、肾上腺素、胰岛素、甾体激素等素、甾体激素等 神经递质:乙酰胆碱、神经递质:乙酰胆碱、-氨基丁酸、去甲氨基丁酸、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺羟色胺 局部化学介导因子:组胺、神经生长因子局部化学介导因子:组胺、神经生长因子 气体信号分子:气体信号分子:NO信号分子的特性信号分子的特性 特异性特异性 胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用。胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用。 胞间信号作用的复杂性胞间信号作用的复杂性 同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。 不同化学信号的时间
5、效应各异不同化学信号的时间效应各异 神经递质介导的反应最快神经递质介导的反应最快 水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应 水溶性信号分子介导的反应较为短暂,脂溶性信号分子介导水溶性信号分子介导的反应较为短暂,脂溶性信号分子介导的反应较为持久的反应较为持久信号分子的产生与释放信号分子的产生与释放 神经系统神经系统 主要以突触传递方式进行,在接受刺激后神主要以突触传递方式进行,在接受刺激后神经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙,经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙,分别作用于突触后膜的效应器,或反馈性作用于分别作用于突触后膜的效应器,或反馈性作用于突触前膜
6、。突触前膜。 内分泌系统内分泌系统 将激素释放到血液,经循环作用到远隔部位。将激素释放到血液,经循环作用到远隔部位。 免疫系统免疫系统 以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同种细胞;以旁分泌方式作用于邻近异种细胞;以种细胞;以旁分泌方式作用于邻近异种细胞;以接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面,作用接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面,作用于与其接触的有关细胞。于与其接触的有关细胞。信号分子的灭活与消除信号分子的灭活与消除 酶分解和代谢酶分解和代谢 神经递质转运体神经递质转运体 离子转运体离子转运体细胞的信号接受系统细胞的信号接受系统细胞的信号接受系统细胞
7、的信号接受系统(D)胞浆受体或核受体胞浆受体或核受体细胞内信号转导系统(第二信使)细胞内信号转导系统(第二信使) 环腺苷酸(环腺苷酸(cAMP) 环鸟苷酸(环鸟苷酸(cGMP) 钙离子钙离子 1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇 甘油二酯甘油二酯 神经酰胺神经酰胺 花生四烯酸花生四烯酸 NO胞内信使环腺苷酸(胞内信使环腺苷酸(cAMP)和环鸟)和环鸟苷酸(苷酸(cGMP) cAMP和和cGMP的产生与灭活的产生与灭活cAMP介导的生物学作用介导的生物学作用 cAMP介导的介导的内源性调节物质内源性调节物质以儿茶酚胺为主,以儿茶酚胺为主,还包括高血糖素、还包括高血糖素、加压素、甲状旁加压素、甲状旁腺
8、素、生长素、腺素、生长素、促肾上腺皮质激促肾上腺皮质激素、促甲状腺素素、促甲状腺素等。等。cAMP活化基因转录翻译合成功能性蛋白过程示意图活化基因转录翻译合成功能性蛋白过程示意图cGMP介导的生物学作用 cGMP介导的内源性调节物质以乙酰胆碱介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表,包括胰岛素、前列腺素、催产素、为代表,包括胰岛素、前列腺素、催产素、5-羟色胺等羟色胺等乙 酰胆碱M受 体核苷 酸 环化酶构 型改变活化型鸟 苷 酸 环化酶Mn2+GTPcGMP产生 与 cAMP相拮 抗的 作用促进 磷 酸 二酯酶对cAMP的 破坏灭 活cAMP和cGMP在存在上相互消长,在功能上相互拮抗cAMP和和
9、cGMP的相互阴阳关系的相互阴阳关系NNNNONH2OOHOPOOHNNNNOOHOOHOPOOHNH2cAMPcGMP钙离子作为胞内信使钙离子作为胞内信使 钙离子成为胞内信使的基础钙离子成为胞内信使的基础 1)细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大)细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大 2)钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成)钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合特异性的和紧密的结合种类种类Mg2+Ca2+Na+K+离子半径离子半径(A)0.650.940.981.33几种金属离子的半径几种金属离子的半径细胞的钙转移系统细胞的钙转移系统 质膜上钙转移系统:质膜上钙转移系统:高亲
10、和力低容量的钙泵(钙高亲和力低容量的钙泵(钙-ATP酶)和低亲和力高容量的钠酶)和低亲和力高容量的钠-钙交换器钙交换器 内质网钙转移系统:内质网钙转移系统:钙泵钙泵钙信号的产生与终止钙信号的产生与终止 产生:产生:胞外刺激胞外刺激细胞表面细胞表面钙通道开钙通道开放放钙释放入细胞溶质钙释放入细胞溶质钙结合蛋白钙结合蛋白 终止:终止:被细胞溶质内物质缓冲;钙泵被细胞溶质内物质缓冲;钙泵第三信使第三信使 第三信使:又称为第三信使:又称为DNA结合蛋白,负责细结合蛋白,负责细胞核内外信息传递的物质。胞核内外信息传递的物质。 能与此结合的物质主要包括:类固醇激素能与此结合的物质主要包括:类固醇激素(雄激
11、素、雌激素、孕激素、糖皮质激(雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素)、甲状腺素。素)、甲状腺素。对信号转导系统的干预对信号转导系统的干预药物治疗药物治疗 影响信号分子的药物:影响信号分子的药物:信号分子衍生物;信号分信号分子衍生物;信号分子代谢酶抑制剂;神经递质和离子转运体抑制剂。子代谢酶抑制剂;神经递质和离子转运体抑制剂。 影响细胞内信号转导系统的药物:影响细胞内信号转导系统的药物:第二、三信使第二、三信使的调节:的调节: cAMP和和cGMP的结构类似物、第二信的结构类似物、第二信使物质代谢酶抑制剂、钙调节剂、激素等。基因使物质代谢酶抑制剂、钙调节剂、激素等。基因转录调节;基因转录抑制;转录
12、调节;基因转录抑制;DNA损伤药物。损伤药物。 影响信号接受系统的药物:影响信号接受系统的药物:离子通道开放或拮抗;离子通道开放或拮抗;受体拮抗剂和激动剂。受体拮抗剂和激动剂。 消除环境有害信号的药物:消除环境有害信号的药物:病原体抑制或杀灭药病原体抑制或杀灭药物;化学毒物的解毒药。物;化学毒物的解毒药。基于调节第二信使的药物设计基于调节第二信使的药物设计 病变组织细胞中病变组织细胞中cAMP低落:低落:高血压、哮高血压、哮喘、肥胖症、尿崩症、抑郁症、帕金森病、喘、肥胖症、尿崩症、抑郁症、帕金森病、牛皮癣、肿瘤。牛皮癣、肿瘤。 病变组织细胞中病变组织细胞中cAMP增高:增高:冠心病心肌冠心病心
13、肌梗死、糖尿病、甲状腺功能亢进、躁狂症。梗死、糖尿病、甲状腺功能亢进、躁狂症。调节第二信使的药物设计调节第二信使的药物设计 cAMP类似物的设计类似物的设计NNNNONH2OOHOPOOHNNNNOOHOOHOPOOHNH2NNNNOOHNH2OOPOOHNNNNONHOOOPOOHOONNOOHOOPOOHONH2NNNNONHOOOPOOHOOSHcAMPcGMP阿糖环腺苷 一 磷阿糖环胞苷 一 磷N6,O2-二丁酰cAMPN6,O2-二丁酰-8-巯基-cAMP调节第二信使的药物设计调节第二信使的药物设计 磷酸二酯酶抑磷酸二酯酶抑制剂的设计制剂的设计磷酸二酯酶抑制剂的设计磷酸二酯酶抑制剂的
14、设计 茶碱及其衍生物茶碱及其衍生物NNNNHOONNNNHOONNNNHOONHOHOHOHOHNNNNNNOHOHOHOHNNNHNHNHNCIONNBrNNNNNHO茶碱双 嘧达 莫CDIPICI58301甲 氰 利 酮磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂抗炎、抗哮喘抗炎、抗哮喘 黄嘌呤类黄嘌呤类 儿茶酚类儿茶酚类 苯甲酰胺类苯甲酰胺类 喹唑啉二酮类喹唑啉二酮类 苯并呋喃类苯并呋喃类磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂西地那非西地那非磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂调节钙的药物设计调节钙的药物设计 钙拮抗剂:钙拮抗剂:二氢吡啶类、苯基烷胺类、苯并硫卓类二氢吡啶类、苯基烷胺类、苯并硫卓类 钙增敏剂:
15、钙增敏剂:能增加钙离子对蛋白的亲和力,不增加细胞内能增加钙离子对蛋白的亲和力,不增加细胞内钙浓度引起的钙超载,不会导致心律失常和细胞损伤,使钙浓度引起的钙超载,不会导致心律失常和细胞损伤,使心肌在较低的细胞钙水平上仍产生足够的张力。治疗心力心肌在较低的细胞钙水平上仍产生足够的张力。治疗心力衰竭。衰竭。NNNHSOONNHNNHONNHNHNONCNC硫 马唑哒 嗪 酮左西孟旦调节第三信使的药物设计调节第三信使的药物设计基于过氧化物增殖因子活化受体(基于过氧化物增殖因子活化受体(PPAR)配体的药物设计配体的药物设计 PPAR:、 天然激活剂:多不饱天然激活剂:多不饱和脂肪酸、脂肪酸衍和脂肪酸、
16、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及生物和花生四烯酸及其代谢产物等其代谢产物等 PPAR激动剂结构特激动剂结构特征:包含一个极性头征:包含一个极性头和一个疏水尾。和一个疏水尾。ONHSOOOOHNNHSOOONNHSOOONH曲 格列 酮吡 格列 酮罗 格列 酮基于抑制基因转录的药物设计基于抑制基因转录的药物设计 抑制活化基因:放线菌抑制活化基因:放线菌D、阿霉素、阿霉素 反义寡核苷酸反义寡核苷酸 分离和培养与疾病有关的细胞株分离和培养与疾病有关的细胞株 干扰蛋白质合成:嘌呤霉素、三尖杉碱干扰蛋白质合成:嘌呤霉素、三尖杉碱OOR1R2NHOOOPOOOOOOPOOOOPOOONNNNOHNH2碱基戊 糖
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