SOTP-ASCVD-安全性推荐解读课件.pptx

1、他汀安全性解读临床中，如何选择安全他汀？ 肌肉安全性 肝脏安全性 肾脏安全性不同他汀肌肉安全性存在差异，但总体发生率低2011 FDA不良事件报告数据分析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性 基于20042009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 评估方法： 使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM） 评估终点： 肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高； 肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水

2、平增加Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124结果：瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关0246810肌痛肌痛横纹肌溶解横纹肌溶解肌酶升高肌酶升高瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀与肌痛强相关 辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关 除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、I

3、C值、EBGM）均显示了一致结果众多高质量研究证据显示：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌痛肌炎肌炎横纹肌溶解横纹肌溶解4%00 仅仅1例患者例患者CK升高升高10ULN，且不伴肌肉症状，且不伴肌肉症状对44项阿托伐他汀高质量研究，共 16,495名患者的回顾性分析证实，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性Am J Cardiol 2006;

4、97:61672.91.42.71.50246810所有原因肌痛治疗相关肌痛阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)临床中，如何选择安全他汀？ 肌肉安全性 肝脏安全性 肾脏安全性共识对肝脏安全性的推荐 不建议常规定期检测肝酶 转氨酶3ULN，应停用他汀，待肝酶正常后再考虑继续或换用他汀治疗 非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代偿性肝硬化均不是他汀治疗的禁忌症。但已有严重急性肝损伤或活动性肝炎患者应该慎重评价获益与风险的关系。他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高，但发生率低肝酶升高水平肝酶升高水平发生率发生率1-3xULN1-3xULN20% (20% (临

5、床试验结果临床试验结果) )3xULN3xULN1%5xULNALT5xULN（PPPPPP）0.5%0.5%ALT9xULNALT9xULN（PPPPPP）0.2%0.2%Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见（发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）2012年2月FDA声明：他汀治疗者不需要常规周期性检测肝酶Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking s

6、tatins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver

7、 enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury. 产品说明书中取消“他汀治疗者常规周期性检测肝酶” 现在的产品说明书推荐：在开始他汀治疗前或临床出现肝损伤指征时检测肝酶 FDA得出结论：他汀引起的严重肝损伤罕见且不可预测，常规周期性检测肝酶对于发现或预防严重肝损伤没有意义http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm12Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会(NLA)他汀安全性评

8、估工作组： “只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。 某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力学效应。”单纯肝酶升高，不代表肝脏损伤非酒精性脂肪肝、慢性肝病不是他汀治疗的禁忌症According to the Expert Liver Panel, patients with chronic liver disease, nonalcoholic fatty liver disease, or nonalcoholic steatohepatitis may safely receive statin thera

9、py. 依据肝脏专家组建议，存在慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎者，可以安全使用他汀治疗美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：Am J Cardiol 2006; 97suppl:89C94CAm J Gastroenterol 2012; 107: 811 826;临床中，如何选择安全他汀？ 肌肉安全性 肝脏安全性 肾脏安全性在我们日常遇到的患者中到底有多少CKD患者PLANET 进展性肾病无糖尿病 (N=237)n空腹LDL-C 90 mg/dLn中度蛋白尿n接受ACEI和/或ARB治疗3月周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次

10、要终点： 自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 型或2型糖尿病n空腹LDL-C 90 mg/dLn中度蛋白尿n接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANETPLANET研究设计2010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0332010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析

11、和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病+DMeGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：阿托伐他汀延缓肾功能减退，瑞舒伐他汀未延缓PLANET II：进展性肾病无DM临床研究一致显示，阿托伐他汀对肾脏无不良影响eGFR改变CrCl改变eGFR改变eGFR改变eGFR改变0.18ml/min/1.732/年P = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.7

12、32P 0.0001 0.8ml/min/1.732P = 0.008 5.21ml/min/1.732P = 0.026 1.Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-8192.Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:7287343.Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-11394.Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis.2009; 53:741-7505.Holme I, et al. J Intern M

13、ed. 2010;267: 567575CKD-慢性肾脏疾病；eGFR-估算肾小球滤过率；CrCl-肌酐清除率CARDS 1糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰剂GREACE 2冠心病+CKD立普妥24mg vs 常规治疗TNT 3冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE 4冠心病+CKD立普妥40mg vs 常规治疗IDEAL 5冠心病+CKD立普妥80mg vs辛伐他汀20-40mg阿托伐他汀用于CKD合并血脂异常患者无需调整剂量2011 欧洲血脂异常管理指南对CKD患者的他汀治疗说明 4中等剂量的他汀在CKD1-2期患者具有良好的总体耐受性。但在较严重的CKD患者

14、（3-5期），由于他汀治疗的不良事件常常与剂量和血药浓度增加相关，因此他汀治疗的安全问题和剂量调整尤显重要，此时应选择最少经肾脏排泄的他汀（阿托伐他汀）1. 立普妥产品说明书. 2013年4月12日版2. 舒降之产品说明书. 2010年7月5日版3. 可定产品说明书. 2011年1月5日版4. European Heart Journal. 2011;32:17691818各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明立普妥1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监

15、测瑞舒伐他汀3 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有剂量用法用量：用法用量：肾脏疾病肾脏疾病无需调整剂量无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿蛋白尿（试纸法检测），（试纸法检测），不不到到1%的患者在的患者在10mg和和20mg治疗期间的某些时段，治疗期间的某些时段，蛋白尿蛋白尿从无或微量从无或微量升升高至高至+或更多或更多，在接

16、受，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，的患者中，观察到蛋白尿观察到蛋白尿（试纸法）（试纸法）药代动力学：与健康志愿者相比，药代动力学：与健康志愿者相比，严重肾功能损害严重肾功能损害（肌酐清除率（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加）患者的血药浓度增加3 倍，倍，代谢物浓度增加代谢物浓度增加9倍。倍。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(5处肾脏处肾脏 提示信息提示信息)依据说明书：审慎权衡给患者、给医生提

17、供更多法律保护阿托伐他汀用于CKD合并血脂异常患者无需调整剂量2011 欧洲血脂异常管理指南对CKD患者的他汀治疗说明 4中等剂量的他汀在CKD1-2期患者具有良好的总体耐受性。但在较严重的CKD患者（3-5期），由于他汀治疗的不良事件常常与剂量和血药浓度增加相关，因此他汀治疗的安全问题和剂量调整尤显重要，此时应选择最少经肾脏排泄的他汀（阿托伐他汀）1. 立普妥产品说明书. 2013年4月12日版2. 舒降之产品说明书. 2010年7月5日版3. 可定产品说明书. 2011年1月5日版4. European Heart Journal. 2011;32:17691818各他汀产品说明书中对肾功

18、能不全患者的使用说明立普妥1肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2 轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量 严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3 轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量 重度肾功能损害（肌酐清除率3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology

19、 (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.*说明书提示，阿托伐他汀偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书。立普妥瑞舒伐他汀肾病患者无需调整剂量14亚洲人群无需调整剂量24高剂量不增加肌痛风险34与华法令无临床意义的相互作用141. 立普妥产品说明书. 2014年9月12日版2. Gandelman K, et al. Am J Ther. 2012;19(3):164-1733. Newman CB et al. Am J Cardiol 2006;97:61-674. 可定产品说明书. 2014年1月2日版与瑞舒伐他汀不同，立普妥在以下方面的安全性已被证实立普妥是英国NICE指南唯一推荐的一线他汀