仿制药质量研究与标准建立课件.ppt
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- 制药 质量 研究 标准 建立 课件
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1、江苏弘惠医药有限公司研发中心江苏弘惠医药有限公司研发中心周自桂周自桂仿制药质量研究与标准建立l一、药品质量与质量标准的含义一、药品质量与质量标准的含义l二、原料药及制剂产品质量标准的建立二、原料药及制剂产品质量标准的建立l三、原料药及制剂产品分析方法的研发三、原料药及制剂产品分析方法的研发l四、原料药及制剂产品分析方法的验证四、原料药及制剂产品分析方法的验证l五、标准品、工作对照品及杂质对照品的要求五、标准品、工作对照品及杂质对照品的要求一、药品质量与质量标准1、药品质量(drug quality): 药品能满足规定要求和需要的特征总和。l药品的质量特征药品的质量特征:l(1)有效性(effi
2、cacy):在规定的适应症、用法和用量的条件下,能满足预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能的要求。l(2)安全性(safety):按规定的适应症和用法、用量使用药品后,人体产生毒副反应的程度。l(3)稳定性(stability ):在规定的条件下保持其有效性和安全性的能力。l(4)均一性(uniformity):药品的每一单位产品都符合有效性、安全性的规定要求。l(5)经济性(economic property):药品生产、流通过程形成的价格水平一、药品质量与质量标准 2、药品质量标准、药品质量标准 为保证药品质量而对各种检查项目、指标、限度、范围等所做为保证药品质量而对各种检查
3、项目、指标、限度、范围等所做的规定。的规定。 药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、药品质量标准是药品的纯度、成分含量、组分、生物有效性、疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综疗效、毒副作用、热原度、无菌度、物理化学性质以及杂质的综合表现。合表现。 药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定标准又分药品质量标准分为法定标准和企业标准两种。法定标准又分为国家药典、行业标准和地方标准。药品生产一律以药典为准,为国家药典、行业标准和地方标准。药品生产一律以药典为准,未收入药典的药品以行业标准为准,未收入行业标准的以地方标未收入药典的药品以行业标准为准,未收入行业标
4、准的以地方标准为准。无法定标准和达不到法定标准的药品不准生产、销售和准为准。无法定标准和达不到法定标准的药品不准生产、销售和使用。使用。 一、药品质量与质量标准 3、质量研究的目的、质量研究的目的: 通过对药物理化性质的科学分析和研究,确定药物通过对药物理化性质的科学分析和研究,确定药物的定量和定性分析方法,建立科学完善的质量控制体的定量和定性分析方法,建立科学完善的质量控制体系,保证系,保证药物的质量,确保人民用药安全。 一、药品质量与质量标准 4、质量研究的意义、质量研究的意义: 对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会对我国的医药科学技术、生产管理、经济效益和社会效益产生良好的影响
5、与促进作用。有利于促进药品国际技效益产生良好的影响与促进作用。有利于促进药品国际技术交流和推动进出口贸易的发展与新药的研制密切相关。术交流和推动进出口贸易的发展与新药的研制密切相关。二、质量标准的建立u原料药的质量标准原料药的质量标准 (1)品名(中文名、英文名和汉语拼音)品名(中文名、英文名和汉语拼音)(2)有机物的结构式)有机物的结构式 (3)分子式与分子量)分子式与分子量(4)来源或有机药物的化学名称)来源或有机药物的化学名称(5)含量或效价规定()含量或效价规定(6)处方)处方 (7)制法)制法 (8)性状 (9)鉴别 (10)检查 (11)含量或效价测定 (12)类别)类别 (13)
6、规格()规格(14)贮藏)贮藏 (15)制剂)制剂原料药的质量标准 原料药的质量研究应在原料药的质量研究应在确证化学结构或组份确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。等几个方面。原料药用于稳定性研究的质量标准 考察项目应选择在原料药保存期间易于发生变化,考察项目应选择在原料药保存期间易于发生变化,并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试项目,以便客观、全面、灵敏地反映药品质量。项目,以便客观、全面、灵敏地反映药品质量。n性状性状n水分水分/干燥失重干燥失重n含
7、量测定含量测定*n有关物质有关物质*n晶型(如不是稳定的晶型)晶型(如不是稳定的晶型) *使用具有稳定性指示能力的方法使用具有稳定性指示能力的方法Eg:原料药质量标准 项目项目标准限度标准限度分析方法分析方法结果结果性状性状目视目视鉴别鉴别A IRB HPLC-RTC特定离子特定离子Chp二部附录二部附录IV CMet-R003AChp二部附录二部附录III重金属重金属Chp二部附录二部附录VIII H第二法第二法干燥失重干燥失重Chp二部附录二部附录VII L灼炽残渣灼炽残渣Chp二部附录二部附录VII N残留溶剂残留溶剂Met-R003R有关物质有关物质已知杂质已知杂质未知杂质未知杂质总杂
8、总杂Met-R003I含量测定(含量测定(Assay)Met-R003A粒径分布粒径分布Met-R003P晶型晶型Met-R003JEg:原料药稳定性质量标准 项目项目标准限度标准限度分析方法分析方法是否测定是否测定性状性状目视目视Yes鉴别鉴别A IRB HPLC-RTC特定离子特定离子Chp二部附录二部附录IV CMet-R003AChp二部附录二部附录IIINo重金属重金属Chp二部附录二部附录VIII H第二法第二法No干燥失重干燥失重Chp二部附录二部附录VII LYes灼炽残渣灼炽残渣Chp二部附录二部附录VII NNo残留溶剂残留溶剂Met-R003RNo有关物质有关物质已知杂质
9、已知杂质未知杂质未知杂质总杂总杂Met-R003IYes含量测定(含量测定(Assay)Met-R003AYes粒径分布粒径分布Met-R003PNo晶型晶型Met-R003JYes/ No原料的质量标准 粒径分布:粒径分布:水溶性差的原料,并对下列因素有显水溶性差的原料,并对下列因素有显著影响,需订入质量标准的。著影响,需订入质量标准的。n制剂工艺及含量均匀度制剂工艺及含量均匀度n溶出速率溶出速率n生物利用度生物利用度n药物稳定性及外观药物稳定性及外观 原料的质量标准 粒径分布:粒径分布:符合下列条件之一,无需订入质量标符合下列条件之一,无需订入质量标准准n在生产过程中原料药需溶解在生产过程
10、中原料药需溶解n制剂为溶液剂型制剂为溶液剂型n对药物可生产性、含量均匀度、溶出度以及稳定性对药物可生产性、含量均匀度、溶出度以及稳定性不起关键作用不起关键作用 原料的质量标准 多晶形药物:多晶形药物: 研究查明是否存在不同晶形?研究查明是否存在不同晶形? 如存在,有多少种晶形?如存在,有多少种晶形?n结晶形式结晶形式n无定型形式无定型形式n溶剂化物或水合物形式溶剂化物或水合物形式 你需要哪种晶型的原料药?你需要哪种晶型的原料药? 原料的质量标准 多晶型药物:多晶型药物:水溶性差的原料,并对下列药物的水溶性差的原料,并对下列药物的质量及行为有显著影响,需订入质量标准与稳定性质质量及行为有显著影响
11、,需订入质量标准与稳定性质量标准。量标准。n制剂工艺制剂工艺n溶解度及溶出速率溶解度及溶出速率n生物利用度生物利用度/生物等效性生物等效性n药物稳定性药物稳定性 二、质量标准的建立u制剂产品的质量标准制剂产品的质量标准 (1)品名(中文名、英文名和汉语拼音)品名(中文名、英文名和汉语拼音)(2)来源及含量规定()来源及含量规定(3)处方)处方 (4)制法)制法 (5)性状 (6)鉴别 (7)检查 (8)含量或效价测定 (9)类别)类别 (10)规格()规格(14)贮藏)贮藏制剂产品用于稳定性研究的质量标准 考察项目应选择在药品保存期间易于发生变化,考察项目应选择在药品保存期间易于发生变化,并可
12、能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试并可能会影响到药品的质量、安全性与有效性的测试项目,以便客观、全面、灵敏地反映药品的稳定性。项目,以便客观、全面、灵敏地反映药品的稳定性。n性状性状n水分水分/干燥失重干燥失重n含量测定含量测定*n有关物质有关物质*n溶出度溶出度/释放度释放度 *使用具有稳定性指示能力的方法使用具有稳定性指示能力的方法制剂产品质量标准 Eg:制剂产品质量标准 项目项目标准限度标准限度分析方法分析方法结果结果外观外观目视目视鉴别鉴别A IRB HPLC-RTChp二部附录二部附录IV CMet-T002A溶出度溶出度Met-T002D含量均匀度含量均匀度Met-T002
13、C水分水分Chp二部附录二部附录VII N有关物质有关物质已知杂质已知杂质未知杂质未知杂质总杂总杂Met-T002I含量测定(含量测定(Assay)Met-T002AMet-T002A残留溶剂残留溶剂用到时订入,不订说明理由用到时订入,不订说明理由包装和贮存包装和贮存Eg:制剂产品稳定性质量标准 项目项目标准限度标准限度分析方法分析方法是否测定是否测定性状性状目视目视Yes鉴别鉴别A IRB HPLC-RTChp二部附录二部附录IV CMet-T002ANo溶出度溶出度Met-T002DYes含量均匀度含量均匀度Met-T002CNo水分水分Chp二部附录二部附录VII NYes有关物质有关物
14、质已知杂质已知杂质未知杂质未知杂质总杂总杂Met-T002IYes含量测定(含量测定(Assay)Met-T002AMet-T002AYes残留溶剂残留溶剂包装和贮存包装和贮存二、质量标准的建立u对于手性药物对于手性药物n 鉴别:区分另一光学异构体鉴别:区分另一光学异构体 手性含量测定方法手性含量测定方法 手性杂质检测方法手性杂质检测方法n 含量测定:含量测定: 手性含量测定方法手性含量测定方法 或用非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法或用非手性含量测定方法结合手性杂质检测方法n 手性杂质:手性杂质: 定量检测原料药中手性杂质的含量定量检测原料药中手性杂质的含量 如手性杂质也是降解产物,定量
15、检测在制剂中的含量如手性杂质也是降解产物,定量检测在制剂中的含量二、质量标准的建立u溶出度或释放度溶出度或释放度n 对于速释药物对于速释药物 如有药典法定标准:方法与限度同标准,并与原研对照药做溶如有药典法定标准:方法与限度同标准,并与原研对照药做溶出对比曲线出对比曲线 没有药典法定方法,但有公开发表的原研药溶出度方法,可按没有药典法定方法,但有公开发表的原研药溶出度方法,可按发表的限度与方法,并与原研药做溶出对比曲线发表的限度与方法,并与原研药做溶出对比曲线 没有药典方法,也没有公开发表,按下列条件与原研药进行溶没有药典方法,也没有公开发表,按下列条件与原研药进行溶出对比曲线出对比曲线不同的
16、溶出介质(不同的溶出介质(pH16.8),对难溶性药物添加表面活性,对难溶性药物添加表面活性剂剂用转篮法与浆法用不同的转速用转篮法与浆法用不同的转速基于已有的生物等效性和其他数据来设置溶出度质量标准基于已有的生物等效性和其他数据来设置溶出度质量标准二、质量标准的建立u溶出度或释放度溶出度或释放度n 对于缓控释制剂对于缓控释制剂 对于缓释制剂,设置多点溶出限度对于缓释制剂,设置多点溶出限度 对于延迟释放制剂,设置多点溶出限度对于延迟释放制剂,设置多点溶出限度二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 含量含量 原料药:原料药:EP:99.0101.0%;USP:98.0102.0%自拟:自拟:9
17、9.0101.0% 制剂成品:制剂成品:90.0110.0%95.0105.0%93.0107.0%二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 残留溶剂残留溶剂 原料药:原料药:合成路线中各步反应及纯化用到的溶剂;合成路线中各步反应及纯化用到的溶剂;挥发性起始原料及试剂挥发性起始原料及试剂最后一步原料药重结晶用到的溶剂最后一步原料药重结晶用到的溶剂 制剂成品:制剂成品:生产过程中用到的溶剂生产过程中用到的溶剂基于原料药基于原料药/辅料报告进行计算,产品应符合残留溶剂限度辅料报告进行计算,产品应符合残留溶剂限度标准标准二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 第一类溶剂:禁用第一类溶剂:禁用n
18、 第二类溶剂:应限量,其限度见药典附录第二类溶剂:应限量,其限度见药典附录VIII P第第63页页n 第三类溶剂:对人类潜在毒性较低,如仅有第三类溶剂,可用第三类溶剂:对人类潜在毒性较低,如仅有第三类溶剂,可用干燥失重法测定不得过干燥失重法测定不得过0.5%。 设置第二类的限度有两种选择:设置第二类的限度有两种选择:法一:按药典附录法一:按药典附录63页表格中的限度;页表格中的限度;法二:药物所含的每个成分的残留溶剂相加,其每天的摄法二:药物所含的每个成分的残留溶剂相加,其每天的摄入总量应小于可允许的日摄入量(入总量应小于可允许的日摄入量(PDE)二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准例:法
19、一或法二乙腈:PDE=4.1mg/天法一限度:410ppm,不合格;法二:3.64mg/天4.1mg/天,合格组分组分用量用量乙腈含量乙腈含量日摄入量日摄入量主药主药0.3g800ppm0.24mg辅料辅料10.9400ppm0.36mg辅料辅料23.8800ppm3.04mg成品成品5.0728ppm3.64mg二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 原料药的有关物质原料药的有关物质 从原料药合成产生的:从原料药合成产生的:未反应完全的起始原料、试剂及混入的杂质未反应完全的起始原料、试剂及混入的杂质反应中间体、副产物反应中间体、副产物立体异构体、手性对映体(原料药为单一光学活性)立体异构
20、体、手性对映体(原料药为单一光学活性) 降解产物:降解产物:原料药生产过程中降解产生原料药生产过程中降解产生强力降解试验:高温、光照、氧化、酸强力降解试验:高温、光照、氧化、酸/碱水解碱水解原料药贮存过程中(稳定性考察期间)产生原料药贮存过程中(稳定性考察期间)产生二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 原料药的有关物质原料药的有关物质 对于仿制药:对于仿制药:可与原研药进行杂质谱对比可与原研药进行杂质谱对比对药典或文献所列的杂质进行评估对药典或文献所列的杂质进行评估供应商提供的质量标准供应商提供的质量标准ICH Q3A(R)及化学药物杂质指导原则)及化学药物杂质指导原则二、质量标准的建立
21、u可接受标准可接受标准n 制剂的有关物质制剂的有关物质/降解产物降解产物降解产物由原料药生产及贮存过程中产生降解产物由原料药生产及贮存过程中产生降解产物由制剂生产过程中产生降解产物由制剂生产过程中产生强力降解试验:高温、高湿、光照、氧化、酸强力降解试验:高温、高湿、光照、氧化、酸/碱水解碱水解制剂贮存过程中(稳定性考察期间)产生制剂贮存过程中(稳定性考察期间)产生*不包括原料药合成的工艺杂质(如果不是降解产物)不包括原料药合成的工艺杂质(如果不是降解产物)二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 制剂的有关物质制剂的有关物质/降解产物降解产物 对于仿制药:对于仿制药:可与原研药进行杂质谱对比
22、可与原研药进行杂质谱对比对药典或文献所列的杂质进行评估对药典或文献所列的杂质进行评估ICH Q3B(R)及化学药物杂质指导原则)及化学药物杂质指导原则二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 原料药原料药最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度2g0.05%0.10%或或1mg(取最小(取最小值)值)0.15%或或1.0mg(取最小值(取最小值)2g0.03%0.05%0.05%二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 例:例:*注:报告时,注:报告时,1.0保留保留1位小数位小数日剂日剂量量限度限度实测值实测值(%)报告值报告值(%)日服杂质日服杂质量量(mg
23、)鉴别限鉴别限是否超是否超质控限质控限是否超是否超0.5g鉴别限鉴别限=?0.09630.100.5质控限质控限=?0.0440.20.120.120.60.16490.160.81.2g鉴别限鉴别限=?0.0440.5质控限质控限=?0.08860.091.10.1140.111.3二、质量标准的建立u可接受标准可接受标准n 例:例:*注:报告时,注:报告时,1.0保留保留1位小数位小数日剂量限度实测值(%)报告值(%)日服杂质量(mg)鉴别限是否超质控限是否超0.5g 鉴别限=0.1%0.09630.100.5质控限=0.15%0.0440.20.120.120.6+0.16490.160
24、.8+1.2g鉴别限=1.0mg0.0440.5质控限=1.0mg0.08860.091.1+0.1140.111.3+制定药典收载原料药的杂质标准制定药典收载原料药的杂质标准名称名称ICH Q3A(%)药典限度药典限度%制定限度制定限度%依据依据杂质杂质A?NMT0.15?杂质杂质B?杂质杂质C?NMT0.15?杂质杂质D?NMT0.15?杂质杂质E?杂质杂质G?NMT0.15?杂质杂质H?NMT0.15?最大单杂最大单杂?0.1?总杂总杂NMT0.75?l最大日剂量:最大日剂量:80mg/天,鉴别限天,鉴别限=0.10%,质控限质控限=0.15%制定药典收载原料药的杂质标准制定药典收载原料
25、药的杂质标准名称名称ICH Q3A(%)药典限度药典限度%制定限度制定限度%依据依据杂质杂质A0.15NMT0.150.15USP/ICHQ3A杂质杂质B0.15 0.15ICHQ3A杂质杂质C0.15NMT0.15 0.15USP/ICHQ3A杂质杂质D0.15NMT0.15 0.15 USP/ICHQ3A杂质杂质E0.15 0.15ICHQ3A杂质杂质G0.15NMT0.15 0.15USP/ICHQ3A杂质杂质H0.15NMT0.15 0.15USP/ICHQ3A最大单杂最大单杂0.100.10.10ICHQ3A总杂总杂NMT0.75 0.75 USP/l最大日剂量:最大日剂量:80mg
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