中药新药研究面临的挑战及发展趋势课件.ppt

1、1中药新药研究面临的中药新药研究面临的挑战及发展趋势挑战及发展趋势张艳军张艳军20112011年年1010月月2主要内容一、药物研发新趋势一、药物研发新趋势二、中药新药研究所面临的挑战二、中药新药研究所面临的挑战三、中药、复方研究发展趋势三、中药、复方研究发展趋势3当前西方制药行业面临的巨大压力当前西方制药行业面临的巨大压力：药物发现过程的损耗率显著增加：疗效差以及毒副作用高两大主要因素各占损耗率的30%。据DrugBank数据库统计，至今已有60多种经美国食品与药品管理局（FDA）批准的药物或实验药物被撤回（默克 “万络”赔2.53亿美元）。 新化学实体的数量逐年呈下降的趋势：从年平均30个

2、左右下降到2008和2009年每年只有20个，而投入却大幅增加。由于21世纪前十年是世界专利药集中到期阶段，自2010年起，世界制药行业将遭遇近40年来首次在利润上的大幅下滑。长期以来药物发现遵循的理念：长期以来药物发现遵循的理念：“一药，一靶，一病一药，一靶，一病”的还原论方法指导西方新药研究。的还原论方法指导西方新药研究。一、药物研发新趋势一、药物研发新趋势4新药研发年投入新药研发年投入500亿美元以上，但亿美元以上，但FDA批准上市的新药批准上市的新药数量近年来呈现大幅降低的趋势数量近年来呈现大幅降低的趋势代谢组学之父, 英国帝国理工大学Jeremy Nicholson 教授指出：基于单

3、个靶点高通量筛选的药物研究已经走入“死胡同”，药物开发需要新思维！2003-2008 FDA2003-2008 FDA批准上市的新药批准上市的新药51996-2008 FDA1996-2008 FDA批准上市的新药批准上市的新药Hughes B. Nature Reviews Drug Discovery 2009, 8: 93-6.6新靶标发现新靶标发现新先导化合物发现新先导化合物发现药物开发药物开发靶标靶标新候选物新候选物新药新药基因基因/ /功能功能靶标发靶标发现现靶标确靶标确证证先导化先导化合合物发现物发现先导化先导化合合物优化物优化临床前临床前研究研究临床研临床研究究功能基功能基因因

4、研究研究市场市场 锁匙学说 One gene, one drug, one disease基于上述学说，新药研究的主要目标为设计发现单个药基于上述学说，新药研究的主要目标为设计发现单个药物靶点的高选择性配体。物靶点的高选择性配体。西药创新药物研究流程西药创新药物研究流程71893年，有机化学家Emil Fischer就曾提出了酶与底物的关系是“钥匙与锁”的关系（“Lock and Key” principle）。锁钥原理（锁钥原理（Lock-and-Key Principle）819601982: NCI From 114,000 plant extracts of 35,000 sample

5、s representing 12-13,000 species, two drugs yielding eventual commercial products were developed: -From Camptotheca acuminata-Isolation published in 1966-Failed Clinical trial in early 1970s -Mechanism and derivatives studied by NCI-supported grantees and SmithKline Beecham-Commercialized by SKB in

6、mid-1990sTaxolCamptothecin-From Taxus brevifolia-First collected in 1962-Isolation published in 1971-Clinical trials started in 1983-Commercialized by Bristol-Myers Squibb in 1994西药筛选存在的问题西药筛选存在的问题9The Strategy of Western Drug Discovery10高选择性药物（高选择性药物（selective drugs）治疗复杂疾病的局限）治疗复杂疾病的局限 抑制一个靶标不足以引起表

7、型的改变，甚至可能激活疾病系统的中另一相关蛋白，以保护系统功能的稳定，从而导致药物失去功效或产生毒副作用； 单个靶蛋白发生突变导致药物失效，产生耐药性 抑制单个靶蛋白导致细胞代谢系统的不稳定，从而导致严重的毒副作用 选择性药物与靶蛋白之间高亲和度的结合，使细胞正常的生理功能受到阻碍，从而导致严重的毒副作用 选择性药物与其治疗药靶高度特异性的结合的同时，也可能与其它次级药靶部分结合，从而产生毒副作用11 心血管疾病多靶点 ACE，NO，CN，JNK，MMP1， ARF1，RAC3, EGFR，MAPK12，PIK3 . 阿尔兹海默病多靶点 NMDA受体，A蛋白，tau蛋白，ROS. 肿瘤多靶点

8、VEGF，原癌基因，TNF，IL，PIN1，PKC. 炎症多靶点 PLA2，COX，LO，LAT4H，PGES.复杂性疾病的影响机制是多因素多靶点的复杂性疾病的影响机制是多因素多靶点的12国际新药研发的新趋势国际新药研发的新趋势网络药理学网络药理学药物发现的新模式药物发现的新模式NATURE CHEMICAL BIOLOGY, 2008, 49(11):462-470 网络药理学是在理网络药理学是在理解解“疾病表型基因疾病表型基因靶点药物靶点药物”相互相互作用网络的基础上，作用网络的基础上，通过网络分析，来观通过网络分析，来观察药物对病理网络的察药物对病理网络的干预与影响，从而使干预与影响，从

9、而使研发的新药更接近于研发的新药更接近于疾病的实际情况，提疾病的实际情况，提高研发的成功率。高研发的成功率。13From Nature, A Past And Future: If you use the same old tools without innovative methods, youre going to make the same old discoveries.50th annual meeting, 2009新药发现需要新思路新药发现需要新思路14传统医学给现代药物研究的启示传统医学给现代药物研究的启示15 传统医学中君、臣、佐、使配伍理论给现代药物研究者以启示 体现了多靶

10、点协同作用的研究思路传统医学给现代药物研究的启示传统医学给现代药物研究的启示16All small molecule New Chemical Entities by Source (01/1981-06/2006, N=974)D. J. Newman and G. M. Cragg J. Nat. Prod. 2007, 70, 461-47763%的传统小分子药物都基于天然产物结构模板的传统小分子药物都基于天然产物结构模板v天然产物具有极高的结构多样性，超乎人类的想象天然产物具有极高的结构多样性，超乎人类的想象v生物进化赋予了天然产物很好的生物相容性生物进化赋予了天然产物很好的生物相容性

11、v天然产物的化学结构能够匹配人体各类靶标的空间需求天然产物的化学结构能够匹配人体各类靶标的空间需求 中药化学成分在药物发现中具有重要作用中药化学成分在药物发现中具有重要作用17为新药研究提供了结构新颖的天然模板及仿生合成思路为新药研究提供了结构新颖的天然模板及仿生合成思路Chemical Communications, 2009, 25:3771-3773 IF=5.34Organic Letters, 2009,11(5):1131-1133 IF=5.128Organic Letters, 2008,10(12): 2397-2400 IF=5.128Organic Letters, 20

12、08, 10(24):5517-5520 IF=5.128中药化学成分的结构多样性中药化学成分的结构多样性18Nature Chemical Biology 2007, 3(7), 408-414多靶点协同作用是生物体（包括药用植物）多靶点协同作用是生物体（包括药用植物）为适应环境而进化出的普遍现象为适应环境而进化出的普遍现象19 小檗碱和5-MHC的协同抗菌作用使小檗属植物几乎不会受到细菌性病源菌的感染OOOOHOHOOMeOHOHOMe5*-methoxyhydnocarpinN+OOMeOMeOberberine+ +中药多成分多靶点协同作用中药多成分多靶点协同作用20 5-MHC是专一

13、的微生物多药耐药泵(MDR pump)抑制剂 5-MHC强烈抑制微生物多药耐药泵对berberine的排出小檗碱和小檗碱和5-MHC5-MHC的抗菌协同作用的抗菌协同作用21 5-MHC单独给药没有抗菌作用 5-MHC与小檗碱同时给药,最低抑制浓度降低到单独使用小檗碱时的1/500(0.3g/ml)小檗碱和小檗碱和5-MHC5-MHC的抗菌协同作用的抗菌协同作用22u2004-2010年，FDA受理并上临床试验的植物药（包括中药）368个，仅批准一个外用药茶多酚上市。uSFDA至今还没有出台组分中药的技术要求及审批办法，更无新药上市。二、中药新药研究所面临的挑战二、中药新药研究所面临的挑战中药

14、新药审批的法规问题中药新药审批的法规问题23Molecular understanding and modern application of traditional medicines: Cell. 2007 Sep 7;130(5):769-74. The path from traditional medicine to Western pharmaceutical is fraught with challengesThe Challenges from Traditional Medicine toModern Drug24Lipinski 规则，源于对上市化学药品的统计学分析，该规

15、则集中反映了化合物结构与蛋白亲合力及透膜能力的关系的统计学规律 分子量500 油水分布系数5 H键供体数5 N和O的总数10按照上述原则，大部分天然产物将不符合Lipinski规则，那我们是不是说大部分的传统药物都没有临床价值呢，这显然是不正确的。因为近代药物尚存在对疾病治疗认识不全面的地方。关于关于Lipinski Lipinski 五规则五规则25现代中药研究的不足多数现代中药没有明确的分子靶点，作用机制尚不清楚，大多是在一些疾病模型上部分地验证了治疗作用，基本停留在国外6070年代的筛选水平，因此，从研发水平上难以被国际医药主流学术界和工业界所接受。由于不能确定分子靶标，无法遵循现代新药

16、研究从先导物发现、先导优化到候选药物的主要历程。而系统SAR的研究几乎不可能。因此，不能评价先导物对靶点的亲和性和选择性，根本无法保证让最优秀的化学实体进入临床研究。这也是为什么大多数已开发的现代中药在临床表现上大多不如国外上市新药的主要原因。由于现代中药缺乏系统的临床前ADME研究，多数中药在基本的生物利用度都不清楚情况下，即进入临床研究，这也是现代中药临床表现不稳定的重要原因之一。而现代新药研发，ADME的优化作为先导化合物优化的重要内容。用药物化学方法来解决ADME问题或者口服生物利用度问题远较药剂学的方法有用。2626 NAT REV DRUG DISCOV, DDT等认为多成分组等认

17、为多成分组合药物将成为未来药物的主流合药物将成为未来药物的主流 国际上针对不同靶点，对已上市单分子药物进国际上针对不同靶点，对已上市单分子药物进行组合设计，研发治疗肿瘤等复杂性疾病的新药行组合设计，研发治疗肿瘤等复杂性疾病的新药已经启动已经启动 多组分药物设计已成为新兴的药学研究前沿多组分药物设计已成为新兴的药学研究前沿三、中药、复方研究发展趋势三、中药、复方研究发展趋势27经验经验+ +设计设计+ +实验实验现现 代代 中中 药药标准组分标准组分 组分配伍组分配伍 植化植化组效关系组效关系 优化设计优化设计 药效药效现现 代代 中中 药药 研研 制制 模模 式式28HTS构效关系构效关系药效

18、筛选药效筛选化学药物化学药物设计设计+ +实验实验HTS构效关系构效关系药效筛选药效筛选化学药物化学药物设计设计+ +实验实验构效关系构效关系药效筛选药效筛选化学药物化学药物设计设计+ +实验实验药药 物物 研研 制制 模模 式式经验经验+ +设计设计+ +实验实验标准组分标准组分 组分配伍组分配伍组效关系组效关系 优化设计优化设计现代中药现代中药经验经验+ +设计设计+ +实验实验标准组分标准组分 组分配伍组分配伍组效关系组效关系 优化设计优化设计现代中药现代中药经验经验+ +设计设计+ +实验实验标准组分标准组分 组分配伍组分配伍组效关系组效关系 优化设计优化设计现代中药现代中药29u西方

19、新药研究体外药效的金标准（单靶点）：IC50/EC500.1Mu中药疗效的优势是多成分、多靶点的网络作用，单个靶标不强，但是整体效果好u因此中药的活性评价不能采用西方标准小分子候选药物活性标准小分子候选药物活性标准30 中药多种成分通过作用于多个靶点发挥协同作用 伴行成分对提高活性成分的溶解度或吸收率，从而提高了活性成分的生物利用度 提取物中的几种成分相互消除或降低毒副反应 增敏作用，降低或逆转病原体的耐药性中药的多靶点作用中药的多靶点作用多靶点作用的可能机制多靶点作用的可能机制31 单一小分子的多个药效团共同发挥作用 作用于同一疾病的多通路、多靶点；疗效提高 “君、臣、佐、使”相互协同；多靶

20、点、低亲和 减毒增效，契合中医药传统理论中药多靶点作用的主要形式中药多靶点作用的主要形式32 基于传统功效的活性成分发现（青蒿素，丹参酚酸） 基于随机活性筛选的活性成分发现（紫杉醇） 虚拟筛选结合生物学验证的活性成分发现 基于已上市药物结构的中药活性成分的预测 基于多靶点的中药活性成分的研究（重点）中草药活性成分发现的途径中草药活性成分发现的途径33Pharmacology & Therapeutics 2000, 86:191-198 整体性、互补性、协同性 多成分、多靶点、多维度药理活性中药作用机制的复杂性中药作用机制的复杂性34Disease ClassDiseaseMetabolic

21、disordersType 2 diabetes, Type 1 diabetes, ObesityCancersColon cancer, Prostate cancer, Pancreatic cancers, Pancreatic ductal adenocarcinom(PDAC), glioblastoma, Breast cancer, Gastric cancer, melanoma, LeukemiaCentral neural system diseasesHuntington disease, Inherited ataxias, Parkinsons disease, A

22、lzheimers disease, Schizophrenia, GlaucomaCardiovascular diseasesHeart failure, AtherosclerosisImmune diseasesHIV-1, Autoimmune disease, Asthma, Rheumatoid arthritisOthersDupuytrens disease, Inflammation, Hepatitis C virus, EpsteinBarr virus, Benign Prostatic Hyperplasia, multiple sclerosis brain-le

23、sion, Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease (ADPKD), Usher syndrome, Osteoarthritis疾病相关网络的构建35 多组分药物组合治疗是利用多个活性分子同时作用于多个靶蛋白，从而对疾病进行调控。多组分药物的多个活性分子间相互作用，产生的药物终效应可能大于、等于或小于其各个成分的作用之和，从而该药物合用结果分别被称为协同、加和或拮抗的。开发多组分药物就是寻找能产生协同作用的药物组合。 多组分药物及其协同作用多组分药物及其协同作用 36每种活性成分可单独用于治疗相同的疾病每种活性成分可单独用于治疗相同的疾病 ：

24、通过评判药物组合产生的效应是否高于大剂量的单用其中任一组分所产生的加和水平，可判断这种药物合用是否产生协同作用。 至少有一种活性成分的作用与治疗目标疾病无关，或不能单独至少有一种活性成分的作用与治疗目标疾病无关，或不能单独用于治疗目标疾病，但与其它成分组合后却对目标疾病产生了用于治疗目标疾病，但与其它成分组合后却对目标疾病产生了更好的治疗效果更好的治疗效果 ：可以用基于作用效应的模型如HSA模型和Bliss加和模型来判断组合用药是否产生协同作用。 组合高通量筛选（combination High-Throughput Screening, cHTS）技术 优化算法指导下的组合筛选：closed

25、-loop 优化方法、顺序解码算法（sequential decoding algorithm）、MACS（Medicinal Algorithmic Combinatorial Screen）方法 多组分的协同筛选方法多组分的协同筛选方法37疾病网络中识别潜在药靶组合的数学模型和算法：疾病网络中识别潜在药靶组合的数学模型和算法： 最小敲除问题（the Minimum Knockout Problem） 最小干涉问题（the Min-Interference Problem） 基于代谢网络的最优酶靶识别（OPMET）模型 改进的McMillan 展开算法(McMillans unfolding

26、 algorithm） 软件 TIde (Target Identification) Ruths DA, Nakhleh L, Iyengar MS et al. J Comput Biol 2006; 13:1546-1557.Dasika MS, Burgard A, Maranas CD. Biophysical Journal 2006; 91:382-398.Sridhar P, Song B, Kahveciy T et al. Pacific Symposium on Biocomputing 2008; 13:291-302.Yang K, Bai H, Ouyang Q e

27、t al. Mol Syst Biol 2008; 4:228.Schulz M, Bakker B, Klipp E. BMC Bioinformatics 2009; 10:344. 药靶组合的研究方法药靶组合的研究方法38中药靶点确认中药靶点确认新靶点的发现与反相药理学新靶点的发现与反相药理学在相同治疗领域中已知的分子靶点中鉴定现代中药主要作用的靶点。并在细胞分子基因水平三个层面确认药物的直接作用靶点，而非间接作用靶点。一般，IC50值应在10m以下，否则难以解释其临床效果。在药物研发进程中，尽管分子生物学有突飞猛进的进展，但新靶点的发现，仍然是充满悬念和漫长的过程，一个新靶点的提出及临

28、床价值，只有在二期临床结束后才敢下初步的结论，近年，采用各种组学技术产生的新药物靶点，如雨后春笋一般，但临床淘汰率极高，这也是靶点依赖性药物的缺点，主要原因是我们对复杂疾病的认识不够，实属“盲人摸象”。反之，中药在临床有效的前提下，找到新的作用靶点，显然成功率极高。为此，法国Do QT等人，提出了反相药理学的新概念（Curr Drug Discov Technol 2005 Sep; 2(3):161-7），即先有药物再有靶点。因此，从临床有效的中药中找到新的药物靶点的可能性极大。391.中药单体的研究中药单体的研究中药中药化学单体化学单体构建化学组分库构建化学组分库高通量筛选高通量筛选整体动

29、物实验整体动物实验组织器官组织器官细胞亚细胞细胞亚细胞分子生物学分子生物学阐明机理阐明机理四、实例四、实例40Berberine is a novel cholesterol-lowering drug working through a unique mechanism distinct from statinsWeijia Kong,Jing Wei,Parveen Abidi,et al.Nature Medicine,2004,10(12):1344例例-1-1different compounds isolated from 700 Chinese herbshuman hepato

30、ma cellBBR as a new upregulator of liver LDLR expressionBBR increases LDLR mRNA stabilityActivation of ERK is required for BBR to increase LDLRBBR lowered serum LDL-cin hypercholesterolemic peopleLipid-lowering effects of BBR in hamsters41Figure-1 Upregulation of LDLR expression by BBR in human hepa

31、toma cell lines42Figure-2 BBR increases LDLR expression by stabilizing LDLR mRNA through the 5 proximal section of the LDLR mRNA 3UTR.43Figure-3(a) The activity of BBR on LDLR expression was most sensitive to U0126.Figure-3 Blocking ERK activation abolished the regulatory effect of BBR on LDLR.Figur

32、e-3(b) BBR rapidly activated ERK and the kinetics of ERK activation preceded the upregulation of LDLR expression by BBR.Figure-3(c) The activation of ERK by BBR is also dose dependent.44Figure-4 BBR reduces plasma LDL-c and increases liver LDLR expression in hamsters.Figure-4(a)Figure-4(b)Figure-4(a

33、):Treatment of hyperlipidemic animals with BBR resulted in dose-dependent decreases in both serum total cholesterol and LDL-c.Figure-4(b):3.5-fold increase in mRNA and a 2.6-fold increase in protein hamster livers treated with 100mg/kg/d of BBR.45Figure-5 BBR lowered serum LDL-c in hypercholesterole

34、mic peopleFigure-6 BBR treatment also significantly improved liver function in this subgroup46Results & conclusion:nOral administration of BBR in 32 hypercholesterilemic patients for 3 months reduced serum cholesterol by 29%,triglycerides by 35% and LDL-cholesterol by 25%.nTreatment of hyperlipidemi

35、c hamsters with BBR reduced serum cholesterol by 40% and LDL-cholesterol by 42%,with a 3.5-fold increase in hepatic LDLR mRNA and a 2.6-fold increase in hepatic LDLR protein.nUsing human hepatoma cells,BBR upregulates LDLR expression independent of sterol regulatory element binding proteins, but dep

36、endent on ERK activation.nBBR elevates LDLR expression through a post-transcriptional mechanism that stabilizes the mRNA.nUsing a heterologous system with luciferase as a reporter, the 5 proximal section of the LDLR mRNA 3 untranslated region responsible for the regulatory effect of BBR.nBBR as a ne

37、w hypolipidemic drug with a mechanism of action different from that of statin drugs.黄芪甲苷通过多靶点发挥黄芪甲苷通过多靶点发挥心血管疾病治疗作用心血管疾病治疗作用例例-2-248黄芪甲苷的结构黄芪甲苷的结构490204060801001200131030100Astragaloside IV (mg/L)Tension (%)ControlL-NAMEL-NNAODQA*Wistarsignificant anti-oxidant activityNeuroscience Letters, 2004,363:

38、218-223. To induce the generation of NOPlanta Medica, 2006, 72(1): 4-8.To block the internal flow of calcium ionPlanta Medica, 2006, 72(7): 621-626through endothelium-dependent NO/Cgmp pathway produce the effectClinical and Experimental Pharmacology and Physiology, 2007, 34: 387alleviate myocardial

39、ischemiaincrease coronary blood flow and cardiac outputdecrease myocardial consumption of oxygenprotect heart against ischemia induced disfunctionpharmacokinetics and tissue distributionLife Sciences, 2006, 79(8): 808-815Basic Pharmacodynamics and Mechanism501. 1. 将药物靶点标记在各自所属的信号通路上将药物靶点标记在各自所属的信号通路

40、上2. 2. 将所有涉及到的信号通路网络补充完整将所有涉及到的信号通路网络补充完整关键通路及关键药靶关键通路及关键药靶计算机反向对接计算机反向对接中药活性成分的中药活性成分的可能作用靶点可能作用靶点中药多靶点的网络分析中药多靶点的网络分析多靶点实验验证多靶点实验验证研究方案研究方案51FDA批准的小分子心血管批准的小分子心血管治疗药物的靶点通路网络治疗药物的靶点通路网络和药物和药物-通路网络通路网络 (A) 靶点通路网络靶点通路网络 (B) 药物药物-通路网络通路网络共计：共计： 药物药物 靶点靶点 通路通路u167个药物个药物u193个靶点个靶点u120条通路条通路心血管疾病相关的药物和信号

41、通路网络分析心血管疾病相关的药物和信号通路网络分析52Cat.Protein function classGene ID for putative targets of AGS-IV1Regulation of vasoconstriction and vasodilationACE, NOS32Blood coagulation F2, SERPINC13Calcium ion related CALM1, CN, LCK, DAPK1, DAPK2, MMP14MAP kinase activity relatedEGFR, EGF, TGFA, FGFR1, INSR, MAPK12,

42、MAPK14, MAPK8(JNK)5PI3K/Akt pathwayPIK3CG, mTOR6Small G proteinsARF1, RAC37Immune responseHLA-DRB1, HLA-DRA, HLA-A, BST1, IRAK48anti-oxidation relatedCYP3A4, ADH5, AKR1C4, GAPDH, NQO1, NCF19OthersKIT, MME, OAT, RXRB, MSN, GCK红红 色色：文献报道的治疗心血管疾病可以利用的靶蛋白：文献报道的治疗心血管疾病可以利用的靶蛋白, ,共共2727个个下划线下划线：现有心血管疾病的药靶

43、：现有心血管疾病的药靶, ,共共7 7个个反向对接结果反向对接结果预测黄芪甲苷的可能作用靶蛋白预测黄芪甲苷的可能作用靶蛋白53调节钙离子信号的模块调节钙离子信号的模块PI3K信号通路模块信号通路模块抗血栓模块抗血栓模块调节血管收缩与舒张的模块调节血管收缩与舒张的模块抗炎抗炎, 抗氧化模块抗氧化模块免疫调节模块免疫调节模块黄芪甲苷黄芪甲苷单成分多靶点作用网络单成分多靶点作用网络54红色显示的是黄芪甲苷可能直接作用的靶点红色显示的是黄芪甲苷可能直接作用的靶点 黄芪甲苷黄芪甲苷 药物药物 靶点靶点与黄芪甲苷相关的药物与黄芪甲苷相关的药物- -靶点网络分析靶点网络分析55黄芪甲苷抑制钙调磷酸酶黄芪甲苷

44、抑制钙调磷酸酶CN黄芪甲苷抑制黄芪甲苷抑制ACE黄芪甲苷抑制黄芪甲苷抑制JNK的磷酸化的磷酸化黄芪甲苷的可能作用靶蛋白的实验验证黄芪甲苷的可能作用靶蛋白的实验验证56Experiment classAGS-IV Positive contrast drugIn vitroInhibition on CNIC50=403 nMCN inhibitor Cyclosporin A IC50=5 nMIn vitroInhibition on ACEIC50=268 nMACE inhibitor EnalaprilatIC50=1.94 nM Conclusion: Although in vit

45、ro activity of AGS IV on specific protein targets is weak, the in vivo activity is comparable with the positive drugs.Activity Profile of AGS-IV on Multi-targets金沸草中多种类型萜类成分金沸草中多种类型萜类成分通过多靶点发挥抗炎作用通过多靶点发挥抗炎作用例例-3-3单一中药来源的多成分多靶点单一中药来源的多成分多靶点58中药金沸草抗炎药效成分群的研究中药金沸草抗炎药效成分群的研究桉烷桉烷- -愈创木烷二倍体愈创木烷二倍体裂环桉烷裂环桉烷

46、- -愈创木烷二倍体愈创木烷二倍体内酯环裂环桉烷内酯环裂环桉烷愈创木烷愈创木烷 共共90个个萜类化合物萜类化合物 分属分属8种种不同结构类型不同结构类型v传统功效：祛风除传统功效：祛风除湿、舒筋活络湿、舒筋活络v现代药理：治疗关现代药理：治疗关节酸痛节酸痛59通过与炎症相关重要通路上各药物靶点的柔性对接，发现金沸草有效成分群可与TNF-、TAK1等多个靶点结合从而发挥多靶点的抗炎作用XFH-31XFH-5金沸草有效成分群作用网络的发现金沸草有效成分群作用网络的发现60金沸草化合物对金沸草化合物对NF-NF- B B转录活性的抑制作用转录活性的抑制作用XFH-31 + XX-3LPSLGTXFH

47、-5XFH-31XX-3XFH-5 + XFH-31XFH-5 + XX-3v金沸草有效成分群的抗炎活性优于各单一成分金沸草有效成分群的抗炎活性优于各单一成分61整体动物水平抗炎活性验证整体动物水平抗炎活性验证 活性成分群对小鼠关节损伤的改善作用显著优于单一成分，体现了中药多成分多靶点的作用特点62复方丹参方的现代研究复方丹参方的现代研究例例-4-4现代中药现代中药标准组分标准组分优化设计优化设计组分配伍组分配伍组效关系组效关系药效评价药效评价提取分离提取分离活性评价活性评价临床有效方剂临床有效方剂组分配伍优化设计现代中药发现新模式组分配伍优化设计现代中药发现新模式63人人参参皂皂苷苷Rg1人

48、人参参皂皂苷苷Re三三七七皂皂苷苷R1OOHOGlcGlcGlcGlcOOHHOOGlcGlcOOHHOOGlcGlcRhaOOHHOOGlcGlcXyl人人参参皂皂苷苷Rb1丹参水溶性组分丹参水溶性组分丹参脂溶性组分丹参脂溶性组分三七皂苷类组分三七皂苷类组分复方丹参方的标准组分复方丹参方的标准组分H OH OCH2CH COOHOHCHOHOHOH OH OOCOCH CH2OHOHCOOHOH OCH CH COCH CH2OHOHO COOH丹丹 参参 素素原原 儿儿 茶茶 醛醛丹丹 酚酚 酸酸 BH OH OC H2C H C O O HO HC H OH OH OH OH OOC O

49、 C H C H2O HO HC O O HOH OC H C H C O C H C H2O HO HOC O O H丹丹 参参 素素原原 儿儿 茶茶 醛醛丹丹 酚酚 酸酸 B丹参素丹参素丹酚酸丹酚酸B B人人 参参 皂皂 苷苷R g1人人 参参 皂皂 苷苷R e三三 七七 皂皂 苷苷R1OOHOG lcG lcG lcG lcOOHH OOG lcG lcOOHH OOG lcG lc R haOOHH OOG lcG lc X yl人人 参参 皂皂 苷苷R b1人参皂苷人参皂苷Rb1Rb1人参皂苷人参皂苷Rg1Rg1三七皂苷三七皂苷R1R1OOO丹参酮丹参酮 AA64组效关系研究组效关系

50、研究 活活 性性组分组分在体水平在体水平离体器官离体器官细胞细胞分子分子冠脉冠脉循环循环心肌心肌保护保护抗炎抗炎冠脉冠脉流量流量内皮内皮细胞细胞心肌心肌细胞细胞抑制抑制凋亡凋亡调控调控信号信号免疫免疫丹丹参参水溶性水溶性( (丹酚酸类丹酚酸类) )+ + + + + + +脂溶性脂溶性( (二萜醌类二萜醌类) )+ + + + +- - -+ +三三七七总皂苷总皂苷+ +- -+ + + + + +- -黄酮黄酮+ + +- -+ +- -+ + +- -+ +冰冰片片龙龙 脑脑- - -+ +- - - - -+ + +65基于组效关系的组分配伍优选基于组效关系的组分配伍优选F FD DA