第2章-药物代谢动力学课件.ppt

1、2022-6-221第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学PharmacokineticsPharmacokinetics研究对象：研究对象： 1 1、药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄）、药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 2 2、血药浓度随时间变化的规律、血药浓度随时间变化的规律2022-6-222第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式（一）滤过（一）滤过 水溶性扩散水溶性扩散（二）简单扩散（二）简单扩散 脂溶性扩散脂溶性扩散（三）载体转运：（三）载体转运：选择性、饱和性、竞争性抑制选择性、饱和性、竞争性抑制 1.1.主

2、动转运：耗能主动转运：耗能 2.2.易化扩散：不耗能易化扩散：不耗能二、影响药物通过细胞膜的因素二、影响药物通过细胞膜的因素 药物浓度差、膜面积、药物脂溶性、细胞膜厚度、血流量药物浓度差、膜面积、药物脂溶性、细胞膜厚度、血流量2022-6-223第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 一、药物的吸收（用药部位一、药物的吸收（用药部位 血液循环）血液循环） 二、药物的分布（血液二、药物的分布（血液 细胞间液、细胞内液）细胞间液、细胞内液） 三、药物的生物转化（机体内药物三、药物的生物转化（机体内药物 化学结构变化）化学结构变化） 四、药物排泄四、药物排泄2022-6-224一、吸收一、吸收(

3、 (absorption) )( (一一) ) 给药途径给药途径1.1.消化道吸收消化道吸收: : A A、胃肠道吸收：、胃肠道吸收： 口服药物口服药物 经胃肠道粘膜下血管吸收经胃肠道粘膜下血管吸收 进入血液循环（小肠系主要吸收部位）进入血液循环（小肠系主要吸收部位） 口服给药为最常用的给药方式：口服给药为最常用的给药方式： 优点：优点：方便、安全、价廉。方便、安全、价廉。 缺点：起效缺点：起效较慢，吸收不完全，特殊病例不适较慢，吸收不完全，特殊病例不适 宜采用。宜采用。影响因素影响因素2022-6-225首过消除（首过消除（first pass elimination)first pass

4、elimination)： 药物在胃肠吸收时，经胃肠及肝细胞代谢酶药物在胃肠吸收时，经胃肠及肝细胞代谢酶的部分灭活，的部分灭活，或由胆汁排泄的量大，或由胆汁排泄的量大，使进入体循使进入体循环的有效药量减少的现象。如硝酸甘油、普萘洛环的有效药量减少的现象。如硝酸甘油、普萘洛尔等。尔等。B B、舌下、直肠吸收；、舌下、直肠吸收； 给药方式：舌下含化、栓剂或灌肠给药方式：舌下含化、栓剂或灌肠 优点：优点：起效快，无首过消除。起效快，无首过消除。 缺点：缺点：吸收量有限，不规则。吸收量有限，不规则。2022-6-2262.2.皮下、肌肉组织吸收：皮下、肌肉组织吸收： 注射药液到皮下、肌肉组织注射药液到

5、皮下、肌肉组织 皮下、肌肉组皮下、肌肉组织血管吸收织血管吸收 进入血液循环。进入血液循环。 皮下注射（皮下注射（scsc） 给药方式给药方式 肌肉注射（肌肉注射（imim）优点：优点：起效快、吸收较完全。起效快、吸收较完全。缺点：缺点：不够安全、不够经济。不够安全、不够经济。2022-6-227 静脉给药静脉给药 （无吸收过程）（无吸收过程） 静脉滴注（静脉滴注（iv gttiv gtt）优点：优点： 起效最快，适用急、重症病例。起效最快，适用急、重症病例。动脉注射（动脉注射（iaia）：仅用于少数特殊情况，一般不）：仅用于少数特殊情况，一般不采用。采用。2022-6-2283.3.肺泡组织吸

6、收：肺泡组织吸收：气体或挥发性药物气体或挥发性药物 经肺泡毛细血管经肺泡毛细血管 吸收进入血液循环。吸收进入血液循环。给药方式：给药方式：气雾剂吸入给药，吸收迅速，起气雾剂吸入给药，吸收迅速，起效快。效快。2022-6-2294.4.皮肤组织吸收：皮肤组织吸收：脂溶性药物脂溶性药物 渗透皮肤，经皮下血管吸收渗透皮肤，经皮下血管吸收 进入血液循环。进入血液循环。促皮吸收剂（氮酮）可促进皮肤吸收。促皮吸收剂（氮酮）可促进皮肤吸收。给药方式：给药方式：贴皮剂贴皮剂 如硝酸甘油贴皮剂如硝酸甘油贴皮剂2022-6-2210( (二二) ) 其他因素其他因素1.1.药物的理化性质药物的理化性质脂溶性：脂溶

7、性： 大：脂溶扩散快，吸收快。大：脂溶扩散快，吸收快。 脂脂/ /水分配系数水分配系数 小：脂溶扩散慢，吸收慢。小：脂溶扩散慢，吸收慢。（脂溶性大，极性小；极性大，脂溶性小）（脂溶性大，极性小；极性大，脂溶性小）分子量大小：分子量大小：200D200D以下较易吸收。以下较易吸收。影响因素影响因素2022-6-22112.2.药物的剂型药物的剂型水溶性制剂水溶性制剂 吸收快。吸收快。难溶性制剂（油剂、混悬剂）难溶性制剂（油剂、混悬剂） 吸收慢吸收慢3.3.吸收环境吸收环境局部血流量大局部血流量大 吸收快。吸收快。局部血流量小局部血流量小 吸收慢。吸收慢。2022-6-2212二、分布（二、分布（

8、distribution）吸收入血的药物，经血液循环转运到吸收入血的药物，经血液循环转运到效应器官效应器官的过程。的过程。影响药物分布的因素影响药物分布的因素（一）体液的（一）体液的pHpH值和药物的理化性质值和药物的理化性质 药物的理化性质药物的理化性质: :药物的脂溶性、解离度、分子大小。药物的脂溶性、解离度、分子大小。脂溶性脂溶性、解离度、解离度、分子小易透过生物膜、分子小易透过生物膜2022-6-2213PH=7.0 H+A-H+HAPH=7.4HAH+A-OH-细胞细胞血管血管体液体液PHPH值值 胞外胞外7.47.4，胞内，胞内7.07.0 弱酸性药物胞外解离胞内，易从胞内到胞外。

9、弱酸性药物胞外解离胞内，易从胞内到胞外。 弱碱性药物胞外解离胞内，易从胞外到胞内。弱碱性药物胞外解离胞内，易从胞外到胞内。 如弱酸性巴比妥类药物中毒，用碳酸氢钠如弱酸性巴比妥类药物中毒，用碳酸氢钠碱化碱化血液和尿液，使其从脑细胞内向血液和尿液，使其从脑细胞内向血液转移，减轻中枢抑制。血液转移，减轻中枢抑制。2022-6-2214（二）药物的血浆蛋白结合率（二）药物的血浆蛋白结合率DD+PDP结合型药物分子变大，不能通过结合型药物分子变大，不能通过毛细血管壁毛细血管壁，不能分布。不能分布。 高：分布？高：分布？因此，血浆蛋白结合率因此，血浆蛋白结合率 低：分布？低：分布？给药部位给药部位血管血管

10、细胞细胞2022-6-2215结合型药物的特点：结合型药物的特点：药理活性暂时消失、不被消除、是可逆性结药理活性暂时消失、不被消除、是可逆性结合。合。药物与血浆蛋白结合具有饱和性和竞争性药物与血浆蛋白结合具有饱和性和竞争性抑制。抑制。血浆蛋白结合率高，起效慢，作用弱，作血浆蛋白结合率高，起效慢，作用弱，作用持久用持久。2022-6-2216（三）局部器官血流量（三）局部器官血流量血流量大的组织、器官血流量大的组织、器官 分布快、多，分布快、多，如：脑（如：脑（70ml/min70ml/min100g100g）血流量小的组织、器官血流量小的组织、器官 分布慢、少，分布慢、少，如：脂肪（如：脂肪（

11、1ml/min1ml/min100g100g）再分布再分布：药物首先向血流量大的器官分布：药物首先向血流量大的器官分布然后向血流量小的组织转移。然后向血流量小的组织转移。2022-6-2217（四）药物与组织的亲和力（四）药物与组织的亲和力 某一组织内药物分布的多少，主要和药物与某一组织内药物分布的多少，主要和药物与该组织的亲和力有关，如该组织的亲和力有关，如碘碘在甲状腺组织，在甲状腺组织， 氯喹氯喹在肝组织。在肝组织。 药物在靶器官的浓度，决定药物效应的强弱。药物在靶器官的浓度，决定药物效应的强弱。2022-6-2218（五）体内屏障组织（五）体内屏障组织1.1.血脑屏障血脑屏障(blood

12、-brain barrier)(blood-brain barrier)毛细血管壁毛细血管壁神经胶质细胞神经胶质细胞脂溶性药物脂溶性药物水溶性药物水溶性药物结合型药物结合型药物2022-6-22192.2.胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier)(placenta barrier) 通透性与一般毛细血管相似，注意胎儿通透性与一般毛细血管相似，注意胎儿 中毒或畸形。中毒或畸形。3.3.血眼屏障血眼屏障2022-6-2220三、药物的代谢三、药物的代谢药物在体内发生的化学结构和药理活性的变药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化，也称生物转化。化，也称生物转化。( (一一) ) 药物代

13、谢方式药物代谢方式第一步第一步药物药物氧化、还原、水解氧化、还原、水解酶酶代谢型药物代谢型药物2022-6-2221第二步第二步药物代谢物药物代谢物或原型药物或原型药物结合结合酶酶结合药物结合药物结合物：葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸基。结合物：葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸基。2022-6-2222（二）药物代谢酶系（二）药物代谢酶系1.1.专一性酶（非微粒体酶）：专一性酶（非微粒体酶）：AChEAChE、MAOMAO、COMTCOMT。2.2.非专一性酶（肝脏微粒体酶）非专一性酶（肝脏微粒体酶） 细胞色素细胞色素P P450450酶系统（肝药酶）酶系统（肝药酶） 专一性低，活性有限，存

14、在竞争性抑制。专一性低，活性有限，存在竞争性抑制。 个体差异大：如年龄、营养状态、病理状态、个体差异大：如年龄、营养状态、病理状态、遗传等。遗传等。 可被某些药物诱导或抑制。可被某些药物诱导或抑制。特特 性性2022-6-2223 （三）酶的诱导与抑制（三）酶的诱导与抑制1.1.肝药酶诱导剂：肝药酶诱导剂： 使肝药酶活性使肝药酶活性 ，含量，含量 的药物。（苯巴比妥）的药物。（苯巴比妥）2.2.肝药酶抑制剂：肝药酶抑制剂： 使肝药酶活性使肝药酶活性 ，含量，含量 的药物。（氯霉素）的药物。（氯霉素）2022-6-2224（四）药物代谢的结果（四）药物代谢的结果1.1.药物活性消失，极性增加（多

15、数）药物活性消失，极性增加（多数）2.2.药物活性增强：可的松药物活性增强：可的松 氢化可的松（少数）氢化可的松（少数）3.3.药物毒性增强：对硫磷药物毒性增强：对硫磷 对氧磷（个别）对氧磷（个别）H+O2022-6-2225四、药物的排泄（四、药物的排泄（excretion）药物（代谢型、原型）经排泄器药物（代谢型、原型）经排泄器官排出体外的过程。官排出体外的过程。2022-6-2226（一）肾脏排泄（一）肾脏排泄1.1.肾小球滤过：除结合型药物外，均可经该肾小球滤过：除结合型药物外，均可经该途径排泄。途径排泄。2.2.肾小管重吸收：极性低、脂溶性高、非解肾小管重吸收：极性低、脂溶性高、非解

16、离型的药物及其代谢物可重吸收。离型的药物及其代谢物可重吸收。2022-6-2227肾小管重吸收：肾小管重吸收：重吸收的动力：管腔内外药物浓度差。重吸收的动力：管腔内外药物浓度差。影响重吸收的因素：影响重吸收的因素： A A、药物脂溶性大小；、药物脂溶性大小； B B、管腔液、管腔液PHPH值：苯巴比妥中毒碱化尿液值：苯巴比妥中毒碱化尿液 解毒依据？解毒依据？2022-6-2228弱酸性弱酸性弱碱性弱碱性2022-6-22293.3.肾小管主动分泌：肾小管主动分泌： 系主动转运过程，无重吸收。系主动转运过程，无重吸收。 弱酸性药转运系统（弱酸性药转运系统（PGPG、丙磺舒）、丙磺舒）转运系统转运

17、系统 弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺）弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺）因需载体参与，具有饱和性和竞争性抑制。因需载体参与，具有饱和性和竞争性抑制。2022-6-2230（二）（二） 胆汁排泄：胆汁排泄： 药物随胆汁经胆总管开口药物随胆汁经胆总管开口 排入十二指肠。排入十二指肠。 肝肠循环：肝肠循环：肝肝肠肠问题：问题：肠肝循环使药物作用时间？肠肝循环使药物作用时间？ 胆汁引流药物作用时间？胆汁引流药物作用时间？2022-6-2231（三）其它排泄途径（三）其它排泄途径1.1.乳汁排泄：乳汁排泄： 多见于碱性药物（乳汁多见于碱性药物（乳汁PHPH值低于血浆）。值低于血浆）。2.2.肺排泄：挥发性

18、药物。肺排泄：挥发性药物。3.3.唾液排泄：唾液排泄：4.4.汗腺排泄：汗腺排泄：I I- - 可经汗腺排泄。可经汗腺排泄。2022-6-2232第三节第三节 房室模型房室模型房室模型概念：房室模型概念： 按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。一室模型一室模型 将机体作为一个整体，药物吸收后迅速分布于将机体作为一个整体，药物吸收后迅速分布于全身并达到平衡。全身并达到平衡。2022-6-2233药物吸收消除logCT2022-6-2234二室模型二室模型血流丰富的组织，分布较快，作为中央室。血流丰富的组织，分布较快，作为中央室。血流量小的组织，分布较

19、慢，作为周边室。血流量小的组织，分布较慢，作为周边室。药物吸收中央室消除周边室2022-6-2235A（分布相）B（消除相）TlogC由于用房室模型问题复杂，临床应用不便，由于用房室模型问题复杂，临床应用不便，运算困难。故有逐渐放弃趋势，转向采用无运算困难。故有逐渐放弃趋势，转向采用无房室方法，解决实际问题。房室方法，解决实际问题。2022-6-2236第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学药物消除类型：药物消除类型：一级动力学消除（恒比消除）一级动力学消除（恒比消除）: : 零级动力学消除（恒量消除）零级动力学消除（恒量消除）: :dC dt=-kCn n=0 dCdt=-kCn n=1

20、药物消除药物消除(elimination):(elimination):即血药浓度不断衰减的即血药浓度不断衰减的过程。过程。药物消除药物消除=分布分布+代谢代谢+排泄排泄2022-6-2237一、一级动力学消除一、一级动力学消除概念：概念： 以原血浆药物量或浓度为起点，单位时间以原血浆药物量或浓度为起点，单位时间按恒定百分比速率消除药物。按恒定百分比速率消除药物。例：消除速率为例：消除速率为10%h10%h-1-110090811091h1h1h8.172.92022-6-2238特点：特点：单位时间消除量与血药浓度成正比（消单位时间消除量与血药浓度成正比（消除能力未达饱和）。除能力未达饱和）

21、。半衰期（半衰期（T T1/21/2）恒定，与）恒定，与C C0 0无关。无关。2022-6-2239二、零级消除动力学二、零级消除动力学概念：概念： 血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除。血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除。例：某药按例：某药按10mgh10mgh-1-1消除。消除。1001h10901h108010701h特点：特点：消除能力达饱和按消除能力达饱和按VmaxVmax进行消除（与进行消除（与C C无关）无关）时量曲线为直线：时量曲线为直线：dcdt= -K积分得： Ct= -Kt+C0ct半衰期（半衰期（T T1/21/2）不恒定，与）不恒定，与C C0 0成正比。成正比。

22、2022-6-22411001h10901h108010701h100 90 81 72.9 1h1h1h1098.1一级一级零级零级2022-6-2242一级消除动力学与零级消除动力学的关系一级消除动力学与零级消除动力学的关系一级消除动力学：多数药物按此型消除。一级消除动力学：多数药物按此型消除。零级消除动力学：药量过大（中毒）按此型消零级消除动力学：药量过大（中毒）按此型消 除，当药物消除至除，当药物消除至VmaxVmax以下，以下， 转为一级动力学消除。转为一级动力学消除。零级零级一级一级tC2022-6-2243第五节第五节 体内药物的药量体内药物的药量- -时间关系时间关系一、血药浓

23、度变化的时间过程一、血药浓度变化的时间过程（一）药（一）药- -时曲线时曲线血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律，称为时量关系。律，称为时量关系。2022-6-2244最小中毒浓度最小中毒浓度最小有效浓度最小有效浓度峰浓度峰浓度潜伏期潜伏期达峰时间达峰时间2022-6-2245曲线下面积（曲线下面积（area under the curve. AUC)area under the curve. AUC)tc2022-6-2246一、消除半衰期（一、消除半衰期（half life，t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间血浆药物浓度下降一半所需要的时间

24、50100T1/2第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数2022-6-2247T T1/21/2反映药物消除的快慢：反映药物消除的快慢： T T1/21/2长：药物消除慢长：药物消除慢 T T1/21/2短：药物消除快短：药物消除快2022-6-2248T T1/21/2实际指导意义：实际指导意义： 1.1.确定给药的间隔时间（约为一个确定给药的间隔时间（约为一个T T1/21/2）。）。 2.2.预测停药后体内药物基本消除的时间预测停药后体内药物基本消除的时间 （约为（约为5 5个个T T1/21/2）。）。 3.3.预测达稳态血药浓度（预测达稳态血药浓度（CssCss）

25、的时间（约为）的时间（约为5 5个个T T1/21/2）。）。 CssCss：即间断连续给药，时量曲线呈水平波动。即间断连续给药，时量曲线呈水平波动。ECTC234152022-6-2250二、血浆清除率（二、血浆清除率（plasma clearance plasma clearance ，CLCL）：）： 即单位时间内有多少容积血浆中的药物被消除。即单位时间内有多少容积血浆中的药物被消除。 单位：单位：L L h h-1-1、或或mlml minmin-1-1、L L kgkg-1-1 h h-1-12022-6-2251三、表观分布容积三、表观分布容积（apparent volume of

26、 distribution Vd） 药物在体内分布达到平衡或稳态时，按照血药浓度推算体药物在体内分布达到平衡或稳态时，按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。内药物总量在理论上应占有的体液容积。 即理论上药物在体内体液中分布的容积数。即理论上药物在体内体液中分布的容积数。Vd=AC单位：单位：L L，AA药物总量，药物总量，CC血药浓度血药浓度2022-6-2252V Vd d值反映药物在体内分布范围的广窄：值反映药物在体内分布范围的广窄：V Vd d值大值大 药物分布范围广；药物分布范围广；V Vd d值小值小 药物分布范围窄；药物分布范围窄；Vd的计算：Vd=AC0C0零时血

27、药浓度。2022-6-22532022-6-2254四、生物利用度（四、生物利用度（bioavailabilitybioavailability）：）： 指吸收进入体循环的药物相对量（与用药指吸收进入体循环的药物相对量（与用药量相对）和速度。量相对）和速度。F=用F表示；AD100%A吸收药量D用药量2022-6-2255 绝对口服生物利用度= （多用于药动学计算）（多用于药动学计算）口服后AUC静注AUC100%TC2022-6-2256 相对生物利用度相对生物利用度= （多用于评比制剂质量）（多用于评比制剂质量）受试药受试药AUCAUC标准药标准药AUCAUC100%标准药受试药tc202

28、2-6-2257某药三种制剂某药三种制剂F F相等，但相等，但TpeakTpeak、CmaxCmax、EmaxEmax不相同不相同2022-6-2258（七）稳态血药浓度（七）稳态血药浓度（CssCss）tc100507515017587.5187.5193.8196.9198.493.896.998.4 100 间隔期=T1/2 2022-6-22592022-6-2260形成形成CssCss的条件：的条件： 给药速度（给药速度（RARA）= =消除速度（消除速度（RERE） CssCss曲线的特点：曲线水平波动。曲线的特点：曲线水平波动。2022-6-2261影响影响CssCss形成的因素

29、形成的因素按恒量定时给药，需经过按恒量定时给药，需经过5 5个个T T1/21/2可达可达CssCss。增加剂量只增加波幅不缩短达增加剂量只增加波幅不缩短达CssCss的时间。的时间。tc1001502003003502022-6-2262缩短达缩短达CssCss的方法（给的方法（给负荷计量负荷计量 ）恒速静滴：恒速静滴：Ass=CssVd=RAke=RA0.693/t1/2=1.44t1/2RA上式表明，静滴开始时，静注上式表明，静滴开始时，静注1.441.44倍第一个倍第一个 T T1/21/2内静滴量，立即可达内静滴量，立即可达CssCss. . （Ass-Ass-负荷剂量，负荷剂量，RA-RA-用药量）用药量）2022-6-2263恒量、定时（恒量、定时（T T1/21/2）给药）给药上式表明：上式表明：首次剂量加倍首次剂量加倍，可迅速达，可迅速达CssCss。D1=Dmle-0.693=0.5Dm=2Dm Ass=Dm+Asse-ketDl=Ass=Dm1e-ket当间隔时间 = t 时（Dm-Dm-维持量，维持量，D Dl l- -负荷计量）负荷计量） 2022-6-2264100200100100200200 Dl=200 Dm=100TC200100