拟胆碱药和抗胆碱药(未打印)资料课件.ppt
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1、1拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic Agents and Anticholinergic Agents2胆碱能药物作用于传出神经系统神经系统外周神经系统中枢神经系统传出神经系统传入神经系统自主神经系统运动神经系统交感神经系统副交感神经系统胆碱能药物镇静催眠药阿片类镇痛药神经退行性疾病局麻药3乙酰胆碱N胆碱受体去甲肾上腺素肾上腺素能受体乙酰胆碱M胆碱受体乙酰胆碱N胆碱受体效应器骨骼肌自主神经神经节运动神经无神经节传出神经系统CNS乙酰胆碱神经节N胆碱受体4乙酰胆碱的合成乙酰胆碱储存于囊泡乙酰胆碱的释放与受体结合乙酰胆碱的降解胆碱的再利用CH35乙酰胆碱受体Acetylcholine Re
2、ceptor, AChRH3CON乙酰胆碱受体的分类O乙酰胆碱 Acetylcholine (Ach)毒蕈碱受体Muscarinic Receptor,M Receptor烟碱受体Nicotinic Receptor,N Receptor(+)-毒蕈碱 MuscarineNN(+)-烟碱 Nicotine6Nicotiana tabacumJean Nicot de Villemain(1530-1600) was a French diplomat and scholar.78第一节 拟胆碱药Cholinergic Agents一、M胆碱受体激动剂Muscarinic receptor Ag
3、onists二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors9一、 M受体激动剂Muscarinic Receptor AgonistsM受体的结构及功能M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M受体激动剂10M受体的结构- G蛋白偶联受体人类M1受体演绎序列112000年发表视紫红质三维结构Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupledReceptor. Science 2000; 289: 739745.NACh与M1受体相互作用模式俯视图M受体上
4、与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区,与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区,与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。12O124673Asp 1055T189COO-+Y38113M受体激活后的信号转导GDPGTPGTP+GDP+GDPGTPAChreceptorPia subunitGTPaseactivitycAMPphospholipase Cadenylyl cyclaseCa2+ channeleffectorcGPMIPDGCa2+second massengers14M受体激动剂的临床应用ACh对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生副作用。A
5、Ch为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。15O乙酰胆碱结构改造OCH3N+(CH3)3NO124673Asp 1055T189COO-+Y381M受体激动剂的基本药效团模型1:含有带正电荷的氮原子,可以与受体上羧基阴离子结合;2:含有一个氧原子,最好是酯基原子,可与受体形成氢键;3:酰基末端烃基与受体发生疏水作用;4:氮原子与酯氧原子以1,2-亚乙基相连。1617ON+以两个碳原子长度为最好若有甲基取代,N样作用大为减弱,M样作用与乙酰胆碱相当若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH
6、3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好,若以氢或大基团如乙基取代则活性降低,若三个乙基则为抗胆碱活性胆碱酯类M受体激动剂的构效关系若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则带正电荷的氮是活性必需的,O氨甲酰基取代使酯键稳定名称结构式临床应用乙酰胆碱AcetylcholineO+N (CH )3 3CH 3 O醋甲胆碱MethacholineO CH 3+ -N (CH ) Cl3 3H 3 C O口腔粘膜干燥症;支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱CarbacholO+ -N (CH ) Cl3 3H 2 N O青光眼;缩瞳氯贝胆碱Bethan
7、echolO CH3+ -N (CH ) Cl3 3H2N O腹气胀;尿潴留18胆碱酯类M受体激动剂胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱 Bethanechol Chloride()-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride19OOH 2 NN +(CH 3 )3 Cl-CH 320Bethanechol的手性: S-异构体的活性大大高于R-异构体.CH 3OHOCH 2N +(CH 3)3NH 2HOH 3COCH 2N +(CH 3)3NH 2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol名称结
8、构式临床应用毒蕈碱MuscarineHO+N (CH )3 3H C3 O毛果芸香碱PilocarpineOONH C3NCH3缩瞳、青光眼槟榔碱ArecolineOCH3ONCH3驱绦虫药,泻药21生物碱类M受体激动剂生物碱(alkaloid)是存在于自然界(主要为植物,但有的也存在于动物)中的一类含氮的碱性有机化合物,有似碱的性质大多数有复杂的环状结构,氮素多包含在环内,有显著的生物活性,是中草药中重要的有效成分之一。叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。不稳定。22生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱 PilocarpineNNOH3CCH3OepimerizationNaO
9、H, H2ONH3COONa OHNNOH3CCH3OHNCH3毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱1/6 1/20芸香科植物23NNH 3COORORPilocarpine的衍生药物前药:生物利用度,化学稳定性CH 3氨甲酸酯类似物 :长效NOH3CNNCH3O选择性M受体亚型激动剂西维美林 Cevimeline(M1/M3 )2000年上市,口腔干燥症呫诺美林 Xanomeline(M1 )阿尔茨海默病NOSCH 3NSNOCH3NCH32425黑寡妇蜘蛛释放的毒液可导致细胞内所有的囊泡释放出全部的乙酰胆碱。痉挛性疼痛和肌肉强直;烦躁、焦虑、出汗、头痛、眩晕、眼睑下垂和水肿、皮肤出疹、瘙痒,严重的有
10、呼吸困难、恶心、呕吐、流涎增加和体弱无力、伤口周围皮肤温度升高。26二、乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂27乙酰胆碱的合成乙酰胆碱储存于囊泡乙酰胆碱的释放与受体结合乙酰胆碱的降解胆碱的再利用ACh的生物合成、贮存、释放和摄取28乙酰胆碱的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2HO
11、COOHNH2SerineAcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine29乙酰胆碱酯酶的结构蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构30乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子,其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成(Ser-His-Glu)与通常丝氨酸蛋白酶(Ser-His-Asp)有所不同。AChE活性中心位于谷底,由三个主要区域组成:酯解部位阴离子部位疏水性区域OO31乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+
12、OCCH3ONHNHis-CGluOSerOHN+OHNHN-CGluOSerOCCH3ONHHis-OGluOCSerOOHCH3COHNNHNHis-OGluOCSerOHACh-AChE可逆复合物His乙酰化酶广义碱催化乙酰化酶的水解游离酶AChE Ser OH + (CH3)3N32乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制(CH3)3N+OH(CH3)3N+OCH3HO O Ser AChEA+OCH3OO Ser AChEOBH3C+AChE Ser OH+OOHH3C可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类:毒扁豆碱季铵类:溴新斯的明叔胺类:盐酸多奈哌齐其他类天然资源有限,合成困难;水溶液不稳定;
13、毒性大;作用特异性差;成瘾性。3334OOHNH 3 CCH 3N NCH 3 CH 3毒扁豆碱P h y s o s tig m in e用芳香胺代替三环结构引入季铵离子,增强与酶的结合,降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr无活性有一定活性活性增强更稳定溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine BromideN + (CH 3)3 Br -OO主要抑制神经肌肉连接处的胆碱酯酶,而对其他部位很少作用,临床上用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。35H 3CCH 3N可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂Neostigmine Bromid
14、e的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵,具有与Neostigmine相似但较弱的活性。N+(CH3)3 Br -HON+(CH3)3 Br -OO36H3CCH3N水解Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程OH37ON+(CH3)3 Br -HOO(CH3)2NOCSer AChEN+(CH3)3 Br -O(CH3)2NOAChE-Ser-OH + (CH3)2NH2O+AChE-Ser-OH+38Neostigmine的合成Neostigmine Bromide同型药物N+(CH3)3 Br -OOH3CCH3NBr -OON(CH3)2CH3OON(CH3)2+
15、N+NON(CH3)3N+OBr -CH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明 Neostigmine Bromide溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide地美溴铵 Demecarium Bromide39敌敌畏 Dichlorvos, DDVP40OCl有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用不可逆胆碱酯酶抑制剂ClpOOCH 3OCH 341沙林 Sarin神经毒剂!42NHNHis-OGluOCSerOOHCH3COH胆碱酯酶复能药x胆碱酯酶复能药对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有复能作用,对老化的磷酰胆碱酯酶复
16、能效果差。难透过血脑屏障,对中枢系统的解毒作用效果差。43易透过BBB,兼有阿托品样作用。拟胆碱药小结拟胆碱药直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱44间接作用(可逆)毒扁豆碱溴新斯的明间接作用(不可逆)敌敌畏乐果沙林乙酰胆碱酯酶复活药碘解磷定双复磷45非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药神经退行性疾病治疗药物NH2N(CH3)2CH3NOOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林 Tacrine多奈哌齐 Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine第一个治疗AD的药物N46本节要求掌握:M受体激动剂的临床应用胆碱酯类M受体激动剂的构效关系乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制溴新斯的明名称、结构、性
17、质及用途熟悉:乙酰胆碱的生物合成及降解过程氯贝胆碱、毛果芸香碱的结构及特点了解:M受体的结构及功能47第二节 抗胆碱药Anti-cholinergic Agents48临床胆碱受体拮抗剂:能与胆碱能受体结合,但不能引发受体介导的细胞内效应。 分为M和N胆碱受体拮抗剂拟胆碱药小结拟胆碱药直接作用乙酰胆碱氯贝胆碱卡巴胆碱毛果芸香碱49间接作用(可逆)毒扁豆碱溴新斯的明间接作用(不可逆)敌敌畏乐果沙林乙酰胆碱酯酶复活药碘解磷定双复磷OOHNH 3 CCH 3N NCH 3 CH 3毒扁豆碱P h y s o s tig m in e50用芳香胺代替三环结构引入季铵离子,增强与酶的结合,降低中枢作用二
18、甲氨基甲酸酯更稳定水解成酚失去酶抑制活性51临床胆碱受体拮抗剂:能与胆碱能受体结合,但不能引发受体介导的细胞内效应。 分为M和N胆碱受体拮抗剂52一、 M受体拮抗剂Muscarinic Receptor antagonists可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体。53乙酰胆碱N胆碱受体无神经节乙酰胆碱N胆碱受体去甲肾上腺素肾上腺素能受体乙酰胆碱M胆碱受体乙酰胆碱N胆碱受体效应器骨骼肌神经节神经节自主神经运动神经CNS解痉(松弛平滑肌)散瞳抑制腺体分泌加快心律有机磷中毒解救临床用途M受体阻断药大多对运动神经无影响:54(一)茄科生物碱类M受体拮抗剂(二)合成M受体拮抗剂(一)茄科生物碱
19、类M受体拮抗剂NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHOO阿托品AtropineO东莨菪碱ScopolamineO山莨菪碱AnisodamineNOO樟柳碱AnisodineCH3OHOOH颠茄生物碱是一类从茄科植物如颠茄、莨菪和曼陀罗等提取的生物碱,具有对M受体阻断作用。这类生物碱都是由莨菪醇(Tropine)与不同有机酸所成的酯。55曼陀罗花(醉心花)学名:Datura stramonium英文名: thorn apple原产印度,花名亦系梵语音译。主要成份为莨菪碱、东莨菪碱及少量阿托品。“麻沸散”、“蒙汗药”关云长“刮骨疗伤”、曹操56茄科生物碱类的结构特征NOOHCH3NOOHC
20、H3ONCH3OOHHOO(-)-莨菪碱天仙子胺HyoscyamineO东莨菪碱ScopolamineO山莨菪碱AnisodamineNOO樟柳碱Anisodine57CH3OHOOHTropineTropic Acid58托品 (莨菪醇) Tropine 的立体化学1234578N6NHOHOH椅式构象船式构象托烷(莨菪烷)和托品:各有2个手性碳原子C-1和C-5,由于内消旋无旋光性。HN59(1)硫酸阿托品 Atropine Sulphate有机磷酸酯的中毒的解救(why ? )。(莨菪碱的外消旋体)天然:S-(-)-托品酸托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化(why)左旋体抗M胆碱作用比
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