蛋白质构效关系和新型溶栓药物的设计与研制1课件.ppt

1、遗传信息传递的中心法则遗传信息传递的中心法则基因基因 转转 录录 反转录反转录信息信息 RNA蛋白质蛋白质 (表型表型)遗传信息决定蛋白质分子的结构和功能遗传信息决定蛋白质分子的结构和功能复制复制翻译翻译一级结构一级结构高级结构高级结构 X 射线晶体衍射分析射线晶体衍射分析 多维核磁共振多维核磁共振 计算机模拟计算机模拟1. 蛋白质分子结构的模型化：蛋白质分子结构的计蛋白质分子结构的模型化：蛋白质分子结构的计算机化算机化2. 蛋白质分子结构的几何优化蛋白质分子结构的几何优化3. 蛋白质分子结构构象分析蛋白质分子结构构象分析4. 蛋白质分子结构搜索蛋白质分子结构搜索5. 蛋白质分子结构间相互作用

2、蛋白质分子结构间相互作用(Molecular Docking) 范德华作用范德华作用 静电作用静电作用 弱非键相互作用弱非键相互作用 疏水作用疏水作用碎片码碎片码线性码线性码拓朴码拓朴码蛋白质结构转换为计算机语言蛋白质结构转换为计算机语言 计算机作结构分析和处理计算机作结构分析和处理 (最简单、唯一的方式进行表达最简单、唯一的方式进行表达)利用图论知识利用图论知识分子结构分子结构 数学图数学图原子原子(CHON)： 结点结点 不同原子用不同颜色表结点不同原子用不同颜色表结点化学键：图中的边化学键：图中的边 (单键、双键、芳香键等不同键单键、双键、芳香键等不同键用不同颜色用不同颜色)蛋白质分子结

3、构的查询：如搜索蛋白质分子结构的查询：如搜索分子力学计算分子力学计算分子动力学计算分子动力学计算量子化学计算量子化学计算编码方式不编码方式不足以表达蛋足以表达蛋白质分子空白质分子空间结构间结构原子信息：原子信息： 类型类型 电荷电荷 坐标坐标键信息：键信息： 类型类型 所连原子所连原子 糖链金属离子糖链金属离子 其他特殊结构信息其他特殊结构信息计算机工作站计算机工作站 软件软件 连接表连接表(PDB数据库数据库) (蛋白质分子三维结构图蛋白质分子三维结构图)1、分子力学方法、分子力学方法(Molecular Mechanics，MM) 计算分子几何构型和能量计算分子几何构型和能量 原子设为大小

4、不同橡皮球原子设为大小不同橡皮球 键设为长度弹簧键设为长度弹簧蛋白质分子蛋白质分子成为间谐振成为间谐振动力学模型动力学模型 Hook 定律计定律计算原子势能算原子势能以分子力学为基础以分子力学为基础设定势能函数和力场设定势能函数和力场按经典牛顿力学运动方程积分按经典牛顿力学运动方程积分搜索蛋白质分子系统的运动和构型空间搜索蛋白质分子系统的运动和构型空间(基本设定：无限空间的平均系统整体的平均或构型空间的积分基本设定：无限空间的平均系统整体的平均或构型空间的积分)常用积分算法：常用积分算法： Verlet 积分积分 Becman 算法算法 Leap-Forq 算法算法1、键伸缩能、键伸缩能 (b

5、ond)2、键角弯曲能、键角弯曲能 (bond angle)3、两面角扭曲能、两面角扭曲能 (dihedral angel)4、非键相互作用、非键相互作用 (nonbonded interaction)5、交叉能量项、交叉能量项t-PA t-PA:PAIPAI-1PlasminogenPlasminPlasmin: Anti-plasmin 2-APFibrin Fibrinogen Fibrin ThrombinFibrin Degradation Products Groups n % wt-Sak 20 16 4 75 RGD-Sak 20 2 18 10Sak versus t-PA: similar fibrinolytic potential superior fibrin-specificity much cheaper ( $200:$2000 )Sak versus SK: more efficiency more fibrin-specificityTwo functions:Antiplatelet Aggregation ThrombosysisReduced retenosisReduced Immunogenicity: more affective and safe