1药物化学-绪论新药研究与开发概论课件.ppt

1、 ： 分类分类: :根据药物的来源和性质不同根据药物的来源和性质不同天然药物天然药物 无机药物无机药物药物化学药物化学是一门发现与发明新药，合成化是一门发现与发明新药，合成化学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机学药物，阐明药物化学性质，研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。性学科。药物化学是化学和生命科学二者溶为一体的交叉药物化学是化学和生命科学二者溶为一体的交叉学科。（化学是阐明药物内在本质的科学，生命学科。（化学是阐明药物内在本质的科学，生命科学是解释药物作用和临床应用的科学）。科学是解释药物作用和临床应用的科学）

2、。4物质基础-有效成分5n20世纪初：，药物化学研究的中心转向由多数产生同样药理作用的化合物中寻找产生效应的共同的基本结构。n药物化学基本原理-同系原理，异构原理，同型原理，电子等排原理和拼合原理n例如从可卡因的结构出发经寻找有效的结构片断得到奥索卡因，继而得到苯佐卡因，最终得到带有氨基醇侧链的对氨基苯甲酸酯结构的普鲁卡因。n其中成功的例子还有抗组胺药、巴比妥类药物等。在具有基本结构的药物中，同类型的药物间的相对强度或毒性的大小，大多由基本结构上各种取代基团的性质来决定。H2NAc2OAcHNHOSO2ClAcNHSO3HHOSO2ClH2SO4H2NRAcNHSO2ClAcNHSO2NHRH

3、+H2OH2NSO2NHR7波谱方法主要手段UVIRMSNMR四大光谱四大光谱8第二章第二章 新药研究与开发概论新药研究与开发概论91011第一节 新药开发的基本途径与方法（the Approuch and Methods in Drug Research) 研究阶段和开发阶段：研究阶段和开发阶段：有重叠，但各有侧重。 研究阶段研究阶段强调学术和技术意义。 开发阶段开发阶段则强调市场价值和经济意义。 新药的研究-新化学实体（NCE） 新药的开发-药物 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要多学科

4、的相互配合，其中包括药学、生物学科、化学学科和临床医学等学科。12化合物设计药理，药效毒理，药物代谢研究化学，物理等性质研究定性，定量，构效关系研究生物，生物化学，生物物理性质研究生物评价13一 药物发现的过程 新药的发现，大体可以分成四个阶段：靶分子(外源性物质进入生物体后进攻并与之结合的生物大分子（如蛋白质，脱氧核糖核酸）的确定和选择靶分子的优化先导化合物的发现先导化合物的优化14靶分子的确定和选择 靶分子的确定和选择是新药研究的 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要

5、。15靶分子的优化 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。 通过研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之间的活性差别。 靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。16先导化合物的寻找和发现 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种

6、生物活性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度：活性表示配基与靶分子结合后，产生生化或生理响应的能力：而选择性表示配基识别所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的能力。17先导化合物的优化 先导化合物的优化是在确定先导化合物后所展开的进一步研究，对于先导化合物物，不仅要求其具有亲和性；一定的活性和选不仅要求其具有亲和

7、性；一定的活性和选择性，还应该有较好的生物利用度、化学择性，还应该有较好的生物利用度、化学稳定性，以及对代谢的稳定性稳定性，以及对代谢的稳定性。 影响这些特性的是化合物内在的理化性质，开展对先导化合物的结构优化的目的是要要为了获得药效最佳、副作用最少的新化学为了获得药效最佳、副作用最少的新化学实体。实体。18二 新药的开发阶段 前期开发和后期开发 1：前期开发研究： 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临床前各类研究，有选择的期临床研究和早期的期临床研究 2：后期开发研究：主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。 临床研究期，各期研究所解决

8、的问题不同。19 临床研究临床研究期：期：健康的志愿者 不对其疗效进行评价。 临床研究临床研究期：期：病人.主要是确定试验药品的药效学作用.通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全性：确定新药的适应证及最佳治疗方案,包括剂量、给药途径、给药次数，疗程等：考察新药的不良反应及其危险性。 临床研究临床研究期：期：随机20规范化的管理和要求 药品的生产：GMP（good manufacturing practice) 临床前的实验研究：GLP( good laboratory practice) 临床研究：GCP(good clinic practice)21第二节 药物合成研究和质量标准 一 药物

9、合成与工艺研究 一方面：合适的合成路线来合成化合物 一方面：工艺研究和工艺优化，为工业化大生产做准备22OONH2Cl+FmocHNRCOOHOOHNClONHFmocRONHNClOROHNNClORR苯并二氮 类化合物库合成的示意图组合化学：一种新的合成策略23acetaminophen扑扑热息痛热息痛 应称醋氨应称醋氨酚酚24二 药品质量和质量标准 （一）药物的质量评定原则：一个理想的药物无疑应疗效好，毒副作用小。因为任何一个高效低毒的药物，如果质量达不到要求，亦不能用于临床，因此，作为一名药学工作者，必须牢固树立药品质量第一的观点。 评价一个药物的质量，主要有两个方面： 1药物的疗效和

10、毒副作用药物的疗效和毒副作用 一般疗效好的药物，应在治疗一般疗效好的药物，应在治疗剂量范围内不产生严重的毒性反应，副作用小，不影响疗剂量范围内不产生严重的毒性反应，副作用小，不影响疗效。效。 2药物的纯度药物的纯度 药物的纯度又称药用纯度或药用规格，它药物的纯度又称药用纯度或药用规格，它是指药物的纯杂程度，可由药物的性状、物理常数、杂质是指药物的纯杂程度，可由药物的性状、物理常数、杂质限量、有效成分的含量、生物活性等多方面来体现。药物限量、有效成分的含量、生物活性等多方面来体现。药物的纯度会影响到药物的疗效和副作用。药物要能供药用，的纯度会影响到药物的疗效和副作用。药物要能供药用，必须达到一定

11、的质量标准，才能安全有效。必须达到一定的质量标准，才能安全有效。25（二）药物的杂质：通常将药物以外的其他化学物质称为杂质。 药物中杂质来源有两个途径两个途径： 1生产过程引入或产生生产过程引入或产生。如原料不纯、反应不完全、反应的中间产物或副产物、加入的试剂、制备所用的设备等； 2由贮存过程中引入由贮存过程中引入。如保存方法不当，药物受外界条件（空气、日光、湿度、温度等）变化的影响，引起药物发生水解、氧化等化学变化。26（三）药品的质量标准： 我国现行的药品质量标准是国家级标准，即中华人民共和国药典中华人民共和国药典 药品只有合格品合格品和不合格品不合格品两种，它应以药品质量标准为判断准则，

12、达不到药品质量标准的药品为劣质药品劣质药品，若生产药品质量标准上没有的药品则为假药假药。27 1 1中华人民共和国药典中华人民共和国药典简称简称中国药典中国药典，的构成：，的构成：分为分为“一部一部”和和“二部二部”。“一部一部” 收载天然药物收载天然药物,化学药物收载于化学药物收载于“二部二部”内。内。2 2药典的主要内容有：凡例、正文、附录、中文和英文索引等。药典的主要内容有：凡例、正文、附录、中文和英文索引等。凡例凡例：是药典的总说明，它叙述了药典中有关术语的含义及使用时应注意：是药典的总说明，它叙述了药典中有关术语的含义及使用时应注意的要点，并对正文和附录的项目、内容等作了说明；的要点

13、，并对正文和附录的项目、内容等作了说明；正文正文：是药典的主要内容部分，它记载了药品或其制剂的质量标准。其内：是药典的主要内容部分，它记载了药品或其制剂的质量标准。其内容主要包括药品的名称、结构式、分子式与分子量，性状、鉴别、检查、含容主要包括药品的名称、结构式、分子式与分子量，性状、鉴别、检查、含量测定、类别、剂量、注意事项、规格、贮藏方法及制剂等；量测定、类别、剂量、注意事项、规格、贮藏方法及制剂等；附录附录：记载了制剂通则、物理常数测定法、一般杂质检查法、一般鉴别试：记载了制剂通则、物理常数测定法、一般杂质检查法、一般鉴别试验法和色谱法、分光光度法、电泳法、电位滴定与永停滴定等多种分析方

14、法验法和色谱法、分光光度法、电泳法、电位滴定与永停滴定等多种分析方法通则以及试药、试液、试纸、指示液、缓冲液、标准比色液等的配制、滴定通则以及试药、试液、试纸、指示液、缓冲液、标准比色液等的配制、滴定液的配制及标定等。液的配制及标定等。28三 我国新药的分类和管理要求 1984年，中华人民共和国药品管理法 1985年新药审批办法(现行2001年) 2002年药品注册管理办法 新药申请新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。已上市药品改变剂型，改已上市药品改变剂型，改变给药途径的，仍按照新药进行管理变给药途径的，仍按照新药进行管理。除此之外，药品的注册申请还包括对已有国家标准药品的申请

15、。29 （3）医药专利的保护对象及条件：）医药专利的保护对象及条件： 新颖性新颖性:指在申请日以前没有同样的药品发明在国内外出版物上公开发表过, 在国内公开使用过或者以其他方式为公众所知，也没有同样的药品发明由他人向国家专利行政部门提出过申请并且记载在申请日以前所公布的专利申请文件中。 创造性：创造性：指同申请日以前的技术相比，该药品发明有突出的实质性的特点和显著的进步。 实用性：实用性：指该药品发明能够创造或者使用，并且能够产生积极效果。只要该药品或制备工艺能够在产业上应用，就具有良好的产业化前景。而且这种产业上的应用主要就其从技术上对疾病的治疗效果而言，而不对其毒性及安全性进行严格的审查。

16、30 （4）专利的保护：3个不同的阶段 1:双方互不干涉的过渡期双方互不干涉的过渡期 2:临时保护期临时保护期 3：保护期：保护期312 药物的命名 药物可分为非专有名（非专有名（通用名称）和商标商标名名两大类，学术性期刊上都用非专有名，但医生处方往往用商标名为多。 非专有名源自非专有名源自化学名，一个药品只有一个非专有名，比非专有名，比商品名商品名使用起来更方便。使用起来更方便。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。 谢谢！