渗透泵型控释制剂课件.ppt
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- 渗透 控释 制剂 课件
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1、复习:剂型的发展与DDSn 剂型的发展经历了四个阶段: 第一代:普通制剂,如片剂、胶囊、注 射剂、丸剂等; 第二代:缓释、肠溶制剂等,如缓释骨架片、植入式长效制剂; 第三代:控释制剂,以及利用单克隆抗体、脂质体、微粒和纳米粒等药物载体制备的靶向制剂,如渗透泵制剂、膜控释制剂、脂质体制剂等; 第四代:基于体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。n 药物新剂型的发展趋势: 精确给药、定向定位给药、按需给药n 第一代与DDS的区别 第一代制剂:立足于提高药物稳定性、促进溶出、改善制剂色香味等以提高病人顺应性。 DDS:第二、三、四代药物制剂统称为药物传递系统,DDS。 目的目的:通过适宜的制剂手段使药
2、物在必要的时间内,在适宜的部位按一定的速度释放,并在较长时间内维持有效的血药浓度,或使药物载体到达特定的靶器官释放药物,以减小毒副作用、提高疗效。DDS的类型的类型n 速度控制型给药系统:缓释、控释、迟释n 方向控制型给药系统:药物在体内特定的部位释放,如靶向、定位给药;n 应答式给药系统:根据生理或病理需要而定量释放药物的系统。 外调式释药系统: 自调式释药系统:尿素-尿素酶体系、葡萄糖-葡萄糖酶体系、pH敏感脂质体等。一、含义n 缓释制剂缓释制剂:用药后能在机体内缓慢释放药物,药物在较长时间内维持有效血药浓度。 释放多符合一级或Higuchi动力学过程n控释制剂:药物按预先设定好的程序缓慢
3、地恒速或接近恒速释放。 释放符合零级动力学;释放速度仅受制剂本身设释放速度仅受制剂本身设计的控制计的控制,不受外界条件,如pH、酶、胃肠蠕动等因素的控制。n缓释、控释区别:体外:控释 零级释放 缓释 一级体内:控释比缓释血药浓度更加平稳n迟释制剂:给药后不立即释放药物的制剂,包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。 肠溶制剂:在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物,而在要求的时间内,于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。 结肠定位制剂:于pH7.58.0磷酸盐缓冲液大部分或全部释放的制剂。 脉冲制剂:不立即释放药物,而在某种条件下(如在体液中经过一定时间或一定pH值或某些酶作用
4、下)一次或多次突然释放药物的制剂。n英文名称 国内 缓释制剂:sustained-release preparations 控释制剂:controlled-release preparations 迟释制剂:delayed-release preparations国外 缓释、控释制剂名称不统一,常用名有 extended-release preparations(持续释放), controlled-release preparations , sustained-release preparations, prolonged-action preparations, repeat-action
5、 preparation, retard preparations, slow-release preparationsUSP: controlled-release, sustained-release , prolonged-release, 等视同extended-release(延释) ,且提出另一名词称为调释制剂(modified-release preparations),即调节释放速度与释放部位的制剂,包括缓释、控释、迟释制剂 二、缓释、控释制剂与普通制剂比较n减少服药次数。 t1/2短需频繁给药n血药浓度平稳,避免峰谷现象,减少不良反应n缓、控释制剂可发挥药物的最佳治疗效果;n
6、 某些缓、控释制剂可按要求定时、定位释放,更加适合疾病的治疗。缺点:n 临床上剂量调节灵活性较差,若出现副作用,不能立刻停止治疗;n 缓释制剂往往根据健康人群的平均动力学参数而是设计,当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时,不能灵活调节给药方案。n 制备 昂贵缓释、控释制剂的剂型有:片剂、胶囊、栓剂、渗透泵制剂、透皮贴剂、植入剂、黏膜粘附剂、注射剂(如微球、纳米粒、脂质体等)第二节第二节 缓、控释制剂设计原则缓、控释制剂设计原则一. 设计时应考虑的影响因素1. 理化因素n剂量 单次给药最大剂量 0.51.0g 必要时可一次服用多片,降低每片含药量。n 药物的理化性质 溶解度:0.01mg/
7、ml,本身缓释;胃肠道pH影响溶解度。 pKa: 油水分配系数:应适中,即可通过生物膜,又可进入血液循环。n 在胃肠道中稳定性 小肠中不稳定药物,制成缓释制剂,生物利用度可能降低。2. 生物因素n 生物半衰期 半衰期太短,需加大剂量 24h ,均不宜 一般,药物释放和吸收的时间不宜设计12h以上(药物从口腔到回盲肠运行约812h),若结肠也吸收药物,可设计24h给药一次。n 药物的吸收 吸收速度常数应大,(吸收半衰期应34h) 药物通过主动转运吸收或吸收局限于小肠某一特定部位,不利于制成缓释制剂。n 代谢 肠壁酶系统对药物的代谢具有饱和性; 缓慢释放,酶未饱和,则代谢量增加,生物利用度降低。二
8、. 设计要求1. 药物的选择 一般,t1/2=28h 较合适。但未明确限定。 剂量很大、药效剧烈、溶解吸收很差的药物,剂量需要精密调节的药物,抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素药物等,一般不宜制成缓、控释制剂。2. 生物利用度 缓、控释生物利用度一般在普通制剂的80%120%。 吸收主要在胃、小肠,12h给药一次;结肠也吸收,可24h给药一次。3. Cmax/mix 缓、控释 波动度波动度 应 6溶解 )、丙烯酸树脂S100 (在pH7溶解 )n 肠溶性材料 CAP(在pH5.86.0)、HPMCP (在pH56 )、 HPMCAS (在pH56 ) 丙烯酸树脂L100 (在pH6溶解 )、丙烯酸树
9、脂S100 (在pH7溶解 )3. 增稠剂 水溶性高分子,溶于水,黏度增加,减慢药物释放 主要用于液体缓、控释制剂 明胶、聚维酮、CMC、PVA第三节 释药机制1. 溶出机制 据Noyes-Whitney方程,减慢药物释放可:n制成溶解度小的盐或酯n与高分子化合物形成难溶性的盐 鱼精蛋白锌胰岛素n 控制粒子大小2. 扩散机制n 药物首先溶解成溶液后,再从制剂中扩散出来。(1)贮库型 包衣包衣的片剂或微丸片剂或微丸; 水不溶性包衣膜:符合Ficks扩散定律 dQ/dt = ADKC/d 含水溶性孔道包衣膜:包衣液中掺入致孔剂(2)骨架型n 药物均匀分散在骨架材料中;n 外层药物暴露在介质中,先溶
10、解,然后扩散到骨架外面。n 骨架内药物首先溶解后,通过骨架材料扩散到外面。(3)采用扩散机制实现缓释可采取的具体工艺措施)采用扩散机制实现缓释可采取的具体工艺措施n包衣:片、小丸;厚度、不同性质包衣材料;n 制成微囊:微囊膜是半透膜;n 制成不溶性骨架片:n 制成植入剂:n 制成经皮吸收制剂:n 制成乳剂:水溶性药物,制成W/O乳剂;n 增加粘度减小扩散速度:注射剂或液体制剂3. 溶蚀与扩散相结合:生物溶蚀性材料4. 渗透压机制n 以渗透压为驱动力,控制药物释放,可以均匀恒速地释放药物,实现零级释放。n 片芯片芯:水溶性药物和水溶性聚合物n 包衣包衣:水不溶性聚合物包衣,半透膜n 打孔:半透膜
11、顶部n 胃肠液离子不能进入半透膜,故与pH无关。亲水膨胀亲水膨胀聚合物聚合物高渗透亲高渗透亲水物质水物质n膜控型缓缓控释制剂n骨架型缓缓释制剂n渗透泵型控控释制剂1. 含义通过包衣膜控制药物的释放速度、时间、部位。控释膜通常为半透膜或微孔膜;释药机制是膜腔内的渗透压或药物分子的膜层中的扩散行为。片剂、颗粒、小丸、小片均可包衣;药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度、包衣工艺等决定释药效果。2. 膜的组成(包衣液的组成)u成膜材料u包衣溶剂(成膜材料的分散介质)u增塑剂u抗粘剂u致孔剂u其它最终达到合适的释药性能(渗透性)和机械性能(1)成膜材料)成膜材料n一般为水不溶性高分子材料,常用
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