第一章药物化学历史和研究内容课件.ppt

1、Medicinal Chemistry & Molecular Design梁建华 博士北京理工大学生命学院参考书v1. 仉文升等. 药物化学. 高教出版社v郭宗儒. 药物化学总论(第2版) 北京：中国医药科技出版社, 2003 v2. 李仁利. 药物构效关系. 中国医药科技出版社v3. 维尔穆特等. 创新药物化学. 世界图书出版社 v4. G. 帕特里克. 药物化学. 科学出版社v5. D. A. Williams, et al. 药物化学原理. 中国医药科技出版社v6. R. B. Silverman. The organic chemistry of drug design and dr

2、ug action. ELSEVIER Academic Pressv7叶德泳. 计算机辅助药物设计导论. 北京：化学工业出版社，2004 v8刘刚 等寻找新药中的组合化学北京：科学出版社，2003 第一章 药物化学历史和研究内容v第一节 文献的查阅v第二节 药物化学历史v第三节 药物化学研究内容v第四节 与其它学科关系第一节 文献的查阅v引子：v如何进行药学的科学研究？v如何开发和上市一个新药？v一篇 SCI期刊J. Med. Chem.的论文v一篇 SCI期刊Bioorg. Med. Chem.的论文国际著名检索系统v1） SCI美国科学引文索引 。2） EI美国工程索引。3） CA美国化

3、学文摘Chemical Abstracts。4） INSPEC英国科学文摘(Science Abstracts, SA)5） AJ俄罗斯文摘杂志(Abstract Journals) 或。6） CBST日本科学技术文献速报(Corrent Bulletin on Science Technology 。v国际医药检索系统1) 美国医学索引IM或NLM；2) 荷兰医学文摘ES；3) 美国国际药学文摘IPA。 v英国分析文摘AA v美国生物学文摘BA (BIOSIS) 三大检索v受国家科技部综合计划司的委托,中国科技信息研究所从1987年起,每年将全国发表的论文进行年度统计和分析，并于当年年底在京

4、召开信息发布会,公布统计结果。 v选用科学引文索引(SCI)，工程索引(EI)，科学技术会议录索引(ISTP) 三大国际著名检索工具作为在国际上发表论文的统计数据源，被这三个检索系统收录的我国科技人员所发表的论文即为“国际论文”。 SCIv科学引文索引Science Citation Index是美国科学情报研究所（Institute for Scientific Information，简称ISI，网址：http:/ vSCI收录全世界出版的数、理、化、农、林、医、生命科学、天文、地理、环境、材料、工程技术等自然科学各学科的核心期刊6000余种。ISI通过它严格的选刊标准和评估程序挑选刊源，

5、而且每年略有增减，从而做到SCI收录的文献能全面覆盖全世界最重要和最有影响力的研究成果。EIv工程索引Engineering Index是由Elsevier Engineering Information Inc.编辑出版，创刊于1884年。vEI概括报道工程技术各个领域的文献，还穿插一些市场销售、企业管理、行为科学、财会贸易等学科的文献，但不收录专利。vEi把它收录的论文分为两个档次：Ei Compendex 标引文摘和 Ei PageOne 题录（有没有主题词和分类号是判断论文是否被Ei正式收录的唯一标志）。ISTPv科学会议录论文Index to Scientific and Techn

6、ical Proceedings是美国科学情报研究所从1978年开始编辑出版vISTP涵盖学科范围广，收录会议论文齐全SCI的特点vISI所谓最有影响力的研究成果，指的是报道这些成果的文献大量地被其它文献引用。为此，作为一部检索工具，SCI一反其它检索工具通过主题或分类途径检索文献的常规做法，而设置了独特的“引文索引”（Citation Index）。即通过先期的文献被当前文献的引用，来说明文献之间的相关性及先前文献对当前文献的影响力。 vSCI以上做法上的特点，使得SCI不仅作为一部文献检索工具使用，而且成为科研评价和的一种依据。科研机构被SCI收录的论文总量，反映整个机构的科研、尤其是基础

7、研究的水平；个人的论文被SCI收录的数量及被引用次数，反映他的研究能力与学术水平。 SCI产品的6种版本v SCI Print 印刷版。 1961年创刊至今。双月刊。现在拥有3700余种期刊，全为内圈。 SCI-CDE 光盘版。 季度更新。现在拥有3700余种期刊，全为内圈。 SCI-CDE with Abstracts，带有摘要的光盘版。逐月更新。现在拥有3700余种期刊，全为内圈。 Magnetic Tape 磁带数据库。每周更新。现在拥有5700余种期刊，外圈。 SCI Search Online 联机数据库。每周更新。现在拥有5700余种期刊，外圈。 The Web of Scienc

8、e SCI的网络版。每周更新。现在拥有5700余种期刊，外圈。 JCRvISI每年还出版JCR（期刊引用报告，全称Journal Citation Reports）。 vJCR中定义了“Impact Factor”、“Immediacy Index”、“Cited Half Life”和“Citing Half Life”等四项指数Impact FactorvAverage number of times articles from the journal published in the past two years have been cited in the JCR year. v一种刊

9、物的影响因子越高，也即其刊载的文献被引用率越高，一方面说明这些文献报道的研究成果影响力大，另一方面也反映该刊物的学术水平高。vThe impact factor mitigates the importance of absolute citation frequencies. It tends to discount the advantage of large journals over small journals because large journals produce a larger body of citable literature. vFor the same reaso

10、n, it tends to discount the advantage of frequently issued journals over less frequently issued ones and of older journals over newer ones. Because the journal impact factor offsets the advantages of size and age, it is a valuable tool for journal evaluation.Immediacy IndexvAverage number of times a

11、n article is cited in the year it is published.vThe journal immediacy index indicates how quickly articles in a journal are cited. vBecause it is a per-article average, the immediacy index tends to discount the advantage of large journals over small ones. However, frequently issued journals may have

12、 an advantage because an article published early in the year has a better chance of being cited than one published later in the year. Many publications that publish infrequently or late in the year have low immediacy indexes.Cited Half-LifevMedian age of the articles that were cited in the JCR year.

13、 Half of a journals cited articles were published more recently than the cited half-life. vA higher or lower cited half-life does not imply any particular value for a journal. For instance, a primary research journal might have a longer cited half-life than a journal that provides rapid communicatio

14、n of current information.v Cited half-life figures may be useful to assist in collection management and archiving decisions. Dramatic changes in cited half-life over time may indicate a change in a journals format. Studying the half-life data of the journals in a comparative study may indicate diffe

15、rences in format and publication history. 以下 计算以1996年Science杂志为例解释各项指数的计算方法。v1.ImpactFactor影响因子影响因子（IF）：23.605 IF = (C2 + C3) / (A2 + A3) 其中，A2 = 1995年出版的文献数 = 1037（篇） A3 = 1994年出版的文献数 = 1054（篇） C2 = 1995年出版的文献在1996年被引用的次数 = 24189（次） C3 = 1994年出版的文献在1996年被引用的次数 = 25170（次） IF = (24189 + 25170) / (103

16、7 + 1054) = 23.605（次/篇） v2.ImmediacyIndex及时指数及时指数（IX）：4.837 IX = C1/A1 其中，A1 = 1996年出版的文献数=1095（篇） C1 = 1996年出版的文献在1996年被引用的次数=5297（次） IX = 5297/1095 = 4.837 （次/篇） 出版年199619951994199319921991全部1996年 被引用次数52972419825170237622069717637221696累积百分比（%）2.3813.2924.6535.3744.7052.66年数1234563.CitedHalfLife被

17、引用半衰期被引用半衰期（LD）：5.6 LD = 5（累积百分比接近50%的年数）+ (50-44.7)/(52.66-44.7) = 5.6（年） ImpactFactorImmediacyIndex2005ArticlesCitedHalf-life期刊中文名称期刊中文名称2.1610.6641163 细胞研究1.8170.3001002.4土壤圈1.4690.184874 地质学报1.4630.571633.5 新型炭材料1.3020.136593.2 亚洲男性学1.2760.2318972.5 中国物理快报1.2560.2214622.7 中国物理1.2220.222277.5 幕-国

18、际地学杂志1.2020.156453.2 真菌多样性1.1230.0052184.4 中国药理学报1.1000.1271664.6 岩石学报1.0510.1929623.4 物理学报0.9350.0712394.4 中国科学 D辑0.8720.1524412.7 理论物理通讯0.8460.030667.6 生物医学与环境科学0.8450.0594053.8 化学学报0.8190.0503183.1 中国化学0.8100.0382913 有机化学0.7830.0824635.1 科学通报0.7710.0515294.2 高等学校化学学报0.6970.1283992.9 无机化学学报0.6730.

19、0881943.2化学物理学报0.6720.0851293.1 中国天文和天体物理学报0.6690.1292642.9 结构化学0.6680.034884.2 大气科学进展0.6650.0852123.7 催化学报0.6500.0387910.0 中国科学 B辑0.5930.104775.7 力学学报0.5610.0893805.1 中华医学杂志0.5570.0995483.5 光谱学与光谱分析0.5070.111995.6 海洋学报0.5050.1171203.5 生物化学与生物物理学报0.4870.0971965.1 地球物理学报0.4820.041974.8 中国科学 C辑0.4600.

20、0731103 红外与毫米波学报0.4570.0221383.7 化学进展0.4440.0281773.8 自然科学进展0.43205.8 植物学报0.4270.0522883.9 物理化学学报0.4140.0641884.7 高分子学报0.4130.059344 固体力学学报0.4110.0741763.1 高等学校化学研究0.4050.109557.4 计算数学0.4000.078774.4 中国科学 E辑0.4000.0287603.4 稀有金属材料与工程0.3970.0444805 分析化学0.3860.10259中国科学 F辑0.3830.112894.6 高分子科学0.3680.0

21、56903.6 北京科技大学学报0.3660.0622414.6 金属学报0.3550.0394664 中国化学快报0.3530.0801002.9 计算机科学与技术0.3500.033613.8 中国海洋工程0.3440.0591697.4 中国科学 A辑0.3400.0201473.5 中国化学工程0.3350.0272223.5 环境科学学报0.3260.014744.3 稀有金属0.3170.059515.8 数学年刊 B辑0.3150.0452444.4 无机材料学报0.3140.0965210.0植物分类学报0.3080.0301326.7 数学学报0.3020.0365023.6

22、 中国有色金属学报0.2920.18869中国科学 G辑0.2710.0491443.7 武汉工业大学学报-材料科学版0.2710.0572803 高能物理与核物理0.2710.030666.4 代数集刊0.2610.007148等离子体科学与技术0.2490.0471923.5 中国稀土学报0.2150.0451783.6 生物化学与生物物理进展0.2070.03878钢铁研究学报0.1820.0112854 中南工业大学学报0.1810.0342035.7 应用数学和力学0.1750.0532284.4 材料科学技术0.1390.024837.1 数学物理学报国际期刊2005和2010年I

23、FvNature 29.273；36.101 Science 30.927; 31.364 vCell 29.431; 32.401vChem Rev 20.869; 33.033vANGEW CHEM INT EDIT 9.596; 12.730vJ AM CHEM SOC 7.419; 9.019vJ MED CHEM 4.926; 5.207vJ ORG CHEM 3.675; 4.002vBIOORGAN MED CHEM 2.286; 2.978 一流药物化学杂志vDrug Discovery Today 6.442vJournal of Medicinal Chemistry 5.

24、207vEuropean Journal of Medicinal Chemistry 3.193 vBioorganic & Medicinal Chemistry 2.978vBioorganic & Medicinal Chemistry Letter 2.661vACS Med LettvChemMedChem 3.306vCurrent Medicinal Chemistry 4.630vCurrent Topics in Medicinal Chemistry 4.112vChemical & Pharmaceutical Bulletin 1.507一流有机化学杂志vOrgani

25、c Letters 5.250vJournal of Organic Chemistry 4.002vOrganic & Biomolecular Chemistry 3.451vSynlett 2.447vSynthesis-stuttgart 2.260vTetrahedron 3.011vTetrahedron Letters 2.618国内期刊的IFv1994年中国科技信息研究所首次进行国内期刊引文统计工作，目的是将各期刊被引用情况作为调整统计源期刊所依据的指标之一。其选用的期刊源和数量都以中文论文统计源和数量为准，即凡作为论文统计对象而入选的科技期刊，都同时全部被选为引文统计对象。在

26、入选的论文统计科技期刊上，只有那些被统计的论文，它的引文才被统计。 中文核心期刊v化学：l.高等学校化学学报 2.化学学报 3.中国科学.B辑 4.物理化学学报 5.科学通报 6.分析化学 7.高分子学报 8.应用化学 9.无机化学学报 10.化学通报 11.有机化学 12.化学物理学报 13.色谱 14.催化学报 15.光谱学与光谱分析 16. 结构化学v药学：l.药学学报 2.中国医院药学杂志 3.中国药理学报 4.中国药学杂志 5.药物分析杂志 6.中国药理学通报 7.中国临床药理学杂志 8.中国医药工业杂志 9.现代应用药学 10.中国抗生素杂志 11.中国药理学与毒理学杂志论文的检索

27、和调阅v北京理工大学已经购买EI、ISTP、CA，国图、北大、清华等可查SCI；v建议课后阅读相关的化学和药学文献查阅方法的书籍，以增强运用专业检索系统查阅文献的能力；v北京理工大学图书馆主页有些全文文献数据库，可直接调阅全文；亦可去国图、中科院信息情报所等调阅（含复印）。论文的两种检索方法v1、检索系统v2、论文后的引用文献第一章 药物化学历史和研究内容v第一节文献的查阅v第二节 药物化学历史v第三节 药物化学研究内容v第四节 与其它学科关系第二节 药物化学历史v草药、汤剂和巫术的时代v19世纪 摸索时代（化学的诞生分离纯化活性成分）v19001970 先导化合物时代自然来源，内源性化合物1

28、906 贴标签 1938 详叙用途 60年代新药临床审批v1970至今 药物靶点时代现代生物学，计算机辅助设计，组合化学，手性药物癌症，病毒，免疫疾病，老龄化，细菌耐药v古代文明都是将植物提取物作为药用，主要依赖于偶然的发现和仔细的观察，但也些药物仅仅是安慰剂；宗教仪式有助于加强安慰剂的疗效欧亚 罂粟鸦片镇痛和麻醉；南美 古柯叶增加耐力和抵御饥饿金鸡纳树树皮高烧和疟疾草药、汤剂和巫术的时代19世纪 摸索时代HOONHHCH3HO罂粟吗啡NCOOCH3HOHCH3CO古柯可卡因NH3CONHHOHH奎宁金鸡纳树注意：由于分析化学发展的限制，化合物的结构并不十分清楚19001970 先导化合物时代

29、vPaul Ehrlich1908年诺贝尔医学奖AsAsOHNH2HClH2NHO砷凡纳明梅毒砷杀虫剂普鲁卡因牙科局麻药天然产物可卡因的结构简化NH2OOHNH3CH2CNCOOCH3HOHCH3COIHOIOIINH2COOHHOHONHROHOOHOOHCHOHCH2OHNHNNH2肾上腺素 RMe去甲肾上腺素 RH维生素C组胺甲状腺素内源性化合物：v至此，药物设计的重点从以先导化合物结构研究为药物设计的出发点转向以药物作用靶点为药物设计的出发点；v现代生物学的发展为新药的设计带来了新的契机，扩大了先导化合物的发现来源。第一章 药物化学历史和研究内容v第一节文献的查阅v第二节 药物化学历史

30、v第三节 药物化学研究内容v第四节 与其它学科关系第三节 药物化学定义和研究内容v药物化学涉及生理活性物质的发现、开发和鉴定，以及在分子水平对生理活性物质作用机制的研究。药物化学以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时也包括对药物及其关联物质代谢物的研究，鉴定和合成。IUPAC定义vMedicinal Chemistry（英）vChimie Thrapeutique（法）vArzneimittelforschung（德）药物研发三个阶段v发现阶段:包括治疗靶体(受体,酶,传导组织,细胞或体内模型)的选择,鉴定或发现以及可与靶体相互作用的新生理活性物质的制备.v优化阶段:主要是对先导化

31、合物的结构进行修饰,提高化合物的活性和选择性,降低毒性.建立构效关系.v开发阶段:目的是对生理活性物质的药动学性质改良,包括选择剂型,提高吸收度等等.理 想 的 药 物*特异的药效学特异的药效学*合理的药代动力学合理的药代动力学*良好的药学性质良好的药学性质*尽可能低的不良反应尽可能低的不良反应有效性有效性安全性安全性稳定性稳定性可控性可控性这四种属性寓于药物的化学结构之中这四种属性寓于药物的化学结构之中 Time-consuming & expensive processvEstimates of the average time required to bring a drug to th

32、e market range from 12-15 years at an average cost of about $800 million.vFor approximately every 10000 compounds that are evaluated in animal studies, 10 will make it to human clinical trials in order to get 1 compound on the market.确定候选药物确定候选药物发现阶段 优化阶段开发阶段靶标发现靶标确证先导物发现先导物优化临床前研究 I 期临床 II期临床 III期临

33、床 IV期临床时间时间(年年)120.42.71.61.51.52.51.6时间时间(%)6.813.52.718.210.810.110.116.910.8 费用费用($)1.652.050.391.200.940.460.861.010.268.8亿亿费用费用(%)18.723.24.413.610.75.29.811.42.9国外原创性药物研发国外原创性药物研发各个阶段的时间和费用各个阶段的时间和费用14.8年年41.918.010.729.3发现先导化合物，发现先导化合物，是重要的一步，但只是重要的一步，但只是是“万里长征的第一万里长征的第一步步”只有同时满足前述只有同时满足前述的四种

34、属性，才有可的四种属性，才有可能成药能成药结构优化就是完成结构优化就是完成这一过程的分子操作这一过程的分子操作00.10.20.30.40.50.60.70.80.9151015价价值值贡贡献献度度时间：年时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献新药研究与开发各个阶段的价值贡献 候选药物一旦确定，化合物的药学候选药物一旦确定，化合物的药学（物理化学）性质、药代动力学性质、（物理化学）性质、药代动力学性质、药效学和安全性，乃至临床效果，皆成药效学和安全性，乃至临床效果，皆成定数定数10的投入，其实决定了几乎的投入，其实决定了几乎100的价值和药物的命运的价值和药物的命运所以，优化先导物和确定候选

35、药物过所以，优化先导物和确定候选药物过程，是创新药物的决定性步骤程，是创新药物的决定性步骤第一章 药物化学历史和研究内容v第一节 文献的查阅v第二节 药物化学历史v第三节 药物化学研究内容v第四节 与其它学科关系第四节 与其它学科关系v药物化学是介于有机化学、生物化学、药理学、分子生物学、免疫学、药代动力学和毒理学等生命科学，以化学为基础的物理化学、晶体学、光谱学，以计算机为基础的信息工学之间的交叉学科。v由于分子设计越来越以配体受体为基础，药物化学与药理学也密不可分。药理学v分子和细胞水药理学v药效药理学v临床药理学分子和细胞药理学v在分子和细胞水平对药物的药理进行研究.v目的一阐明三方面的

36、药物作用机制:1细胞膜上受体2离子传送系统的细胞器膜3细胞核v目的二对药物与靶体相互作用时产生的生物化学和生物物理现象进行研究.v体外in vitro进行,不涉及药物代谢和药代动力学药效药理学v研究生理活性物质对整体系统(如心血管,骨骼,中枢神经,胃肠道,肺等)作用效果的学科.v实验采用整体动物或离体器官(如摘取的心脏,动脉等)进行.v实验难点是设计能预测药物对人体作用的适当动物模型.v转基因小鼠的出现代表了这一领域的进步,然而个体或种差异有时会导致超过50%的误差.临床药理学v研究准备用于临床的药物对人体作用的学科.v临床四期The clinical trials in USAvPhase

37、1 (generally a few months to a year and a half) vevaluate the safety, tolerability(dosage levels and side effects), pharmacokinetic properties, pharmacological effects in 20-100 healthy volunteers.vPhase 2 (about 1-3 year)vAssess the effectiveness of the drug, determine side effects and other safety

38、 aspects and clarify the dosing regiment in a few hundred diseased patients.vPhase 3 (about 2-6 years)vBe a larger trial with several thousand patients in clinics and hospitals that establishes the efficacy of the drug and monitor adverse reactions from a long-term use.vFDA (Food and Drug Administra

39、tion)v(several months to several years) before it is approved for commercial use.vPhase 4 studies are considered to be the results found with a drug that has already been allowed onto the drug market and is in general use.药物化学家v新药的研发涉及化学、生物化学、生理学、药理学和分子模拟学等多学科，制药公司将召集包括药物化学等各个领域的专家一起来完成任务；v由于具有药物化学研究所需的有机合成技术，一般制药公司招收的是具有化学学位的毕业生，但他们通常对生物科学不了解，而药物化学学位将很好地解决这一问题设计、合成、分析、鉴定所需的靶分子结构！2002-2004畅销的药物畅销的药物阿托伐他汀辛伐他汀氯吡格雷氟地松氨氯地平奥氮平帕洛西丁艾美拉唑舍曲林塞来昔布文拉法辛兰索拉唑缬沙坦阿伦膦酸利哌酮