不对称合成课件.ppt
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- 不对称 合成 课件
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1、第九章第九章 不对称合成不对称合成Chapter 9 Asymmetric Synthesis不对称合成技术不对称合成技术(Asymmetric synthesis) 基本原理基本原理:创造一个不对称的反应条件或:创造一个不对称的反应条件或环境,使取代或加成按一定的方向进行,环境,使取代或加成按一定的方向进行,从而得到手性纯化合物。从而得到手性纯化合物。 a. 应用不对称前体合成法应用不对称前体合成法:设计构建一个:设计构建一个不对称前体,由于前体分子的不对称性,不对称前体,由于前体分子的不对称性,使分子的一侧空间位阻增大,进攻试剂只使分子的一侧空间位阻增大,进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此
2、法又分为不对能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。称加成途径和不对称取代途径。 实例:实例:Corey 法合成手性纯氨基酸即法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。属于不对称加成途径。NYXH2NO H*NYXNCCOOR*HydrogenationNYXNCCOOHRH*HydrogenolysisH2N CHRCO O H*+NYXHO H*HydrazonolactoneOptical pure amino acid.C CO ORO HH2O b. 应用不对称催化剂合成法应用不对称催化剂合成法: 制备一种具有特殊空间结构的加氢制备一种具有特殊空间结构的加氢催化
3、剂,这种催化剂能够识别底物催化剂,这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面,使氢原子只能从分子的潜手性面,使氢原子只能从一个方向进行加成。一个方向进行加成。实例:铑实例:铑(I)(I)络合物为催化剂的均相络合物为催化剂的均相催化氢化法催化氢化法 OPPh2OPPh2Rh+BF4R3COOR1NHR2H2催化剂R3COOR1NHR2*H, H2O+R3COOHNH2蒋 氏催化剂 c. c. 酶动力学拆分酶动力学拆分 酶本身是一种手性分子,具有非常好的专一性催酶本身是一种手性分子,具有非常好的专一性催化活性。化活性。 消旋化氨基酸的消旋化氨基酸的 - -氨基经乙酰化以后,用蛋白水氨基经乙酰化以后,用蛋
4、白水解酶水解。解酶水解。 水解酶只能识别并且水解由水解酶只能识别并且水解由L-L-氨基酸形成酰胺键,氨基酸形成酰胺键,因此可以将因此可以将L-L- - -氨基酸游离出来。氨基酸游离出来。 蛋白水解酶不能识别蛋白水解酶不能识别 D-D-氨基酸的酰胺键,因此仍氨基酸的酰胺键,因此仍以乙酰氨基酸形式存在,从而达到分离目的(可以乙酰氨基酸形式存在,从而达到分离目的(可进一步用非酶水解的方法释放氨基酸)。进一步用非酶水解的方法释放氨基酸)。实例:色氨酸乙酰化酶动力学拆分实例:色氨酸乙酰化酶动力学拆分不对称合成方法的分类不对称合成方法的分类 根据对映异构纯的化合物的使用方式,根据对映异构纯的化合物的使用方
5、式, 第一代方法:采用手性底物第一代方法:采用手性底物 第二代方法:采用手性助剂第二代方法:采用手性助剂 第三代方法:采用手性试剂第三代方法:采用手性试剂 第四代方法:不对称催化第四代方法:不对称催化 Most important is to ensure that the configuration of a steoreogenic centre is not destroyed in a subsequent step, or even in an isolation or purification procedure.“第一代第一代” 底物控制方法底物控制方法 在已经存在的临近立体基团
6、在已经存在的临近立体基团(X*)的影响下底物的影响下底物(S)中一个新立体中心的形成。中一个新立体中心的形成。 如果试剂采用如果试剂采用R来表示,产物用来表示,产物用P表示,手性用星表示,手性用星号号*表示,则整个反应可以表示如下。表示,则整个反应可以表示如下。 *P X*RS X*(15.1)这种类型的反应需要对映异构纯的底物;这种类型的反应需要对映异构纯的底物;如:碳水化合物的许多简单反应属于这一类如:碳水化合物的许多简单反应属于这一类。Example-1:甾:甾-3-酮还原成醇酮还原成醇 四氢铝锂还原羰基生成羟基,处于平伏键四氢铝锂还原羰基生成羟基,处于平伏键, 这是试剂从分子位阻较小的
7、一面进攻而得这是试剂从分子位阻较小的一面进攻而得的异构体的异构体, 也是两种异构体中的更稳定体。也是两种异构体中的更稳定体。34HOH+LiAlH4HHOH(95% 收率;83d.e.值) 10-甲基在相反一面产生立体位阻甲基在相反一面产生立体位阻Example-2: (-)-异胡薄荷醇硼氢化异胡薄荷醇硼氢化 在含有羟基的立体中心影响下形成新的立在含有羟基的立体中心影响下形成新的立体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相互作用使得硼氢化从分子后发生。互作用使得硼氢化从分子后发生。HHOHH5B2H6HOHHHH3BHHOHHHBH2O2HHOHHHHO(收率 9
8、4%; d.e.值 90%)“第二代第二代” 助剂控制方法助剂控制方法 通过连接通过连接“手性助剂手性助剂”(A*)使无手性底物产使无手性底物产生手性,是对以下反应导向后最终脱除得生手性,是对以下反应导向后最终脱除得到手性产物。该法特点:到手性产物。该法特点:P*-A* 是非对映异是非对映异构体混和物。构体混和物。*P A*RS A*(15.2)SA*A*P*优点,就是助剂可以回收并循环使用,优点,就是助剂可以回收并循环使用,缺点:需要两步额外的合成步骤,缺点:需要两步额外的合成步骤,一个用于引入助剂;另一个用于脱除之。一个用于引入助剂;另一个用于脱除之。1. 手性烯醇的烷基化手性烯醇的烷基化
9、 由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂,将烯醇锂由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂,将烯醇锂和含锆复杂基团交换更为有利,确保烯醇采取所和含锆复杂基团交换更为有利,确保烯醇采取所示构型示构型11和醛反应得到手性产物和醛反应得到手性产物12。 CO2HH2NHCH(CH3)2(1) LiAlH4(2) HCHO , H+NHOH(C2H5O)2ONOCOC2H5H(1) LDA(2)ZrCp2Cl2NOHHO- +ZrCp2ClOH(三步反应的总收率为71%)NOHOH*S-(+)-valine (Cp = 环戊二烯基)(三个阶段后的总收率为71%)12aCHOOH11含锆基团体积更大含锆基团体积更大
10、2. 手性氮手性氮-烯醇式烯醇式 手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.值形成的手性助剂。可从天然氨基酸衍生而得,从S,S-(+)-氨基二醇(15)衍生而得的最常用,可通过生成唑啉环保护化合物15中的OH和NH2构型,将伯醇进行选择性甲基化。 HNH2OHH15ONH2+ X-(72%)ONHH(1) NaH(2) CH3I(89%)ONHHHClH2O(85%)OHNH2HHCH3COOH+16HOHOOO手性助剂手性助剂唑啉唑啉氯霉素氯霉素副产物副产物类似氨基醇的保护方法:保护和脱保护类似氨基醇的保护方法:保护和脱保护3. 手性亚胺和腙的烷基化手性亚胺和腙的烷基化 在羰基在羰基-位进行不对
11、称烷基化的方法之一是将后位进行不对称烷基化的方法之一是将后者转化为手性亚胺和腙,采用强碱去质子化。者转化为手性亚胺和腙,采用强碱去质子化。 最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得,例如最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得,例如:NH2HOHO(i) SOCl2,CH3OH(ii) NaBH4(iii) KH,CH3INH2H(72%)22S-(-)-苯丙氨酸ONHOHOH(i) LiAlH4(ii) C2H5ONONHOHNO(i) NaH,CH3I(ii) LiH4NHOCH3NO2(83%)(72%)S-(-)-脯氨酸S-1-氨基-2-(甲氧甲基吡咯烷)(SAMP)23手性胺试剂的制备手性胺
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