缓释剂型他汀-疗效与安全的平衡ABmeeting课件.ppt

1、肠腔门静脉循环肝脏系统循环药物在肠腔药物被吸收药物经过肝脏首过效应最后进入系统循环的药量 80100 60 20举例举例Birkett DF. Australian Prescriber 1991;14:14-17他汀类药物肝脏首过效应明显，大多数他汀肝脏首过清除60%氟伐他汀单次应用剂量从10mg到20mg，循环药量成比例的增加，然而剂量超过20mg后，循环药量超比例的增加，可能存在肝脏首过饱和性Appel S Drugs of today 1996;32(Suppl.A):37-55.给药时间氟伐他汀血浆浓度(ng/ml)氟伐他汀氟伐他汀10mg氟伐他汀氟伐他汀20mg氟伐他汀氟伐他汀40

2、mg 0 5 10 20 40 80 (mg) 阿托伐他汀剂量超过阿托伐他汀剂量超过20mg后循环药量不成比例的增加。后循环药量不成比例的增加。AUC AUC (h(h ng/mL)ng/mL)阿托伐他汀阿托伐他汀Donald D,et al.Clin Pharmacol Ther 1996;60:68795 从标准剂量起，他汀剂量每增加一倍（单次服用），LDL-C水平约降低6%中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.Alsheikh-Ali AA et al. J Am Coll Cardiol ; 50: 409-18102030405060

3、 LDL-C降低降低%06%6%他汀药物他汀药物 10 mg20 mg40 mg80 mg6%系统暴露系统暴露 不良反应不良反应 Smith HT et al. Am J Hypertens 1993; 6: 375S-382S. Appel-Dingemanse S et al. Presented at: 29th European Symposium on Clinical Pharmacy; 2000; Basel, Switzerland. 在肠道在肠道缓慢吸收缓慢吸收避免肝脏对药物避免肝脏对药物摄取的饱和作用摄取的饱和作用降脂疗效增加降脂疗效增加延长肝脏对药物延长肝脏对药物的接触时

4、间的接触时间胶体外层逐渐胶体外层逐渐溶解，氟伐他溶解，氟伐他汀透过胶体外汀透过胶体外层缓慢释放层缓慢释放骨架片摄入摄入外层为亲外层为亲水聚合物水聚合物水合后形水合后形成胶体层成胶体层氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corporation.00.5248时间（小时）时间（小时）释放比例（）释放比例（）Data on file氟伐他汀钠缓氟伐他汀钠缓释片释片80mg qd氟伐他汀钠缓氟伐他汀钠缓释片释片160mg qdCmax (ng/ml)101.5209.5

5、AUC0-t (ng*h/ml)5641201Barilla D ,et al.Biopharm.Drug Dispos.2004;25:51-59剂量增加到剂量增加到160mg仍未出现肝脏饱和效应仍未出现肝脏饱和效应口服后时间口服后时间Fluvastatin 10mgFluvastatin 20mgFluvastatin 40mg速释胶囊速释胶囊缓释片缓释片氟伐他汀血药浓度 (ng/ml)40mg剂量下观察到了饱和效应剂量下观察到了饱和效应吸收速率减慢吸收速率减慢50%50%系统暴露减少系统暴露减少50%50%Barilla D ,et al.Biopharm.Drug Dispos.200

6、4;25:51-59速率速率：Cmax/AUC0-t 0.19 vs.0.37药量药量：AUC0-t (ng*h/ml) 564 vs.1165平均血药浓度平均血药浓度 (ng/ml)010203040时间（小时）时间（小时）020040060080010001200氟伐他汀缓释片氟伐他汀缓释片80mg（餐时）（餐时）氟伐他汀缓释片氟伐他汀缓释片80mg（餐后（餐后2.5h） Appel-Dingemanse et al. Abstract presented at European Symposium on Clinical Pharmacy Congress, Basel, Switzer

7、land. 2000 Data on File. XUO320B Study W 251.Novartis Pharmaceuticals Corporation-40-35-30-25-20-15-10-50早上服用早上服用晚上服用晚上服用8周时血脂较基线变化值周时血脂较基线变化值LDL-CTC 非劣效检验早晨服用与晚上比非劣效检验早晨服用与晚上比P=0.0118Hubert Scharnagl ,et al. Cardiology 2006;106:241248双盲、随机、活性药物对照、多中心、平行组研究双盲、随机、活性药物对照、多中心、平行组研究共入选共入选1,674例原发性高胆固醇血症

8、患者例原发性高胆固醇血症患者三个氟伐他汀钠缓释剂 III 期临床试验研究研究治疗时间治疗时间剂量剂量患者数患者数Olsson et al. 200124 周周缓释片缓释片 80 mg QN速释胶囊速释胶囊 40 mg QN速释胶囊速释胶囊40 mg BID 346174175XUO-F351-E00研究 (data on file)24 周周缓释片缓释片 80 mg QN速释胶囊速释胶囊 40 mg QN370185XUO-F353-E00研究 (data on file)24 周周缓释片缓释片 80 mg QN速释胶囊速释胶囊 40 mg QN速释胶囊速释胶囊 40 mg BID141146

9、155Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.27%38%4035302520151050氟伐他汀钠缓释剂氟伐他汀钠缓释剂80 mg 日日1次次氟伐他汀速释胶囊氟伐他汀速释胶囊40 mg 日日1次次LDL-C 中位降低中位降低(%)氟伐他汀速释胶囊氟伐他汀速释胶囊40 mg bid38%11%Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.治疗治疗4周周Ballantyne et al. Clin Ther 2001;23:17792应用氟伐他汀钠缓释片应用氟伐他汀钠缓释片80mg80mg日日1 1

10、次次 (n = 835)(n = 835)40%的患者的患者LDL-C的降幅的降幅 40%N= 450 272 750 98 64 203 21 15 36HDL-C较基线幅度较基线幅度(%)Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.24周周*P0.01, +P300TG:300 速释胶囊速释胶囊 40mg QN40mg QN 速释胶囊速释胶囊 40mg BID40mg BID氟伐他汀钠缓释片氟伐他汀钠缓释片 80mg QN 80mg QN* *p 0.05 vs p 0.05 vs 氟伐他汀速释剂氟伐他汀速释剂 40mg qd40mg qd所

11、有患者所有患者 200200299 300TG24周时平均改变周时平均改变 (%) 基线基线 TG (mg/dL)10%17%24%19%16%26%22%19%17%24%31%12%35302520151050氟伐他汀钠缓释剂氟伐他汀钠缓释剂, 40 qn氟伐他汀速释剂氟伐他汀速释剂, 40 mg bid氟伐他汀钠缓释剂氟伐他汀钠缓释剂, 80 mg qd*Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.-28%安慰剂 (n = 39)氟伐他汀缓释片 80mg (n = 31)ApoB (mg/L)密度密度L6V30025020015010050

12、030025020015010050IL5L4L2 L3L1密度密度L6VIL5L4L2 L3L1*基线基线*p0.001ApoB (mg/L)小而致密的LDL-CWinkler K et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:5484-54902型糖尿病患者，干预型糖尿病患者，干预8周周单中心、平行组、前瞻性、随机、开放性、盲终点研究单中心、平行组、前瞻性、随机、开放性、盲终点研究(PROBE)(PROBE)，纳入，纳入100100例例2 2型型糖尿病患者，分别给予氟伐他汀缓释片糖尿病患者，分别给予氟伐他汀缓释片80mg80mg或阿托伐他汀或阿托伐他汀20

13、mg20mg治疗治疗3 3个月个月-4-20246810121416HDL-C较基线变化率较基线变化率%12-2n 氟伐他汀80mg(n=50)n 阿托伐他汀20mg(n=50)与阿托伐他汀比p0.01*5 5-3-3apo A-I+与阿托伐他汀比p3ULN(%)1.81.9CK 10ULN(%)0.4015 (2.4)210031119 (3.1)48528由于不良事件终止治疗 心血管系统 胃肠道系统 肝胆系统 骨骼肌肉系统 其他72 (11.5)18 (2.8)37 (5.9)1 (0.1)68 (11.2)20 (3.2)37 (6.0)2 (0.3)任何不良事件任何与药物相关的不良事件

14、任何中至重的不良事件任何与药物相关的严重不良事件622 (100)607 (100)患者数患者数安慰剂安慰剂n (%)氟伐他汀缓释剂氟伐他汀缓释剂80mgn (%)1229例入选年龄在7085 岁之间的老年高胆固醇血症患者，随机接受氟伐他汀缓释片80mg或安慰剂，治疗1年。Bruckert E et al. Am J Geriatr cardiol. 2003;12: 225-31.连续2次ALT/AST3ULNCK5ULN0000来适可/来适可XL研究汇总分析计算CK升高的患者比率肌酸激酶升高安慰剂(n2323)来适可20 mg(n=2,590)来适可40 mg (n=4,369)来适可XL

15、 80 mg(n=1,724)5 倍正常上限20(0.9)21(0.8)42(1.0)5(0.3)10倍正常上限5(0.2)4(0.2)13(0.3)0(0.0)对1987-2001年间所有由诺华公司发起的随机临床试验进行汇总，评估来适可单药治疗发生肌病的危险性 8,951例患者，接受来适可/缓释片（2080mg/d）或安慰剂 计算肌酸激酶5 倍正常上限和10 倍正常上限的患者所占的百分比Benghozi et al. Am J Cardiol 2002;89:2313Thompson et al. JAMA 2003;289:168190他汀他汀剂量剂量(mg/d)有肌肉症状的患有肌肉症状的

16、患者百分比者百分比优势比优势比 (95% Cl)P 值值 普伐他汀普伐他汀4010.9%1阿伐他汀阿伐他汀408014.9%1.28 1.021.600.035辛伐他汀辛伐他汀408018.2%1.78 1.392.290.0001氟伐他汀氟伐他汀缓释片缓释片805.1%0.33 0.260.420.0001 优势比是以普伐他汀作为参考计算得出 P 值由卡方检验得出Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2005; 19: 403-14.2010美国美国FDA对辛伐他汀与其它药物联合时剂量的建议对辛伐他汀与其它药物联合时剂量的建议http:/www.f

17、da.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm#SafetyAnnouncement与下列药物与下列药物不建议联用不建议联用联用时剂量联用时剂量不超过不超过10mg联用时剂量联用时剂量不超过不超过20mg联用时剂量联用时剂量不超过不超过40mg伊曲康唑,酮康唑红霉素,克拉霉素泰利霉素奈法唑酮 吉非贝齐 环孢素 达那唑胺碘酮维拉帕米地尔硫卓 表示无相互作用的报道；他汀与常用药物之间的相互作用氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀清除途径CYP2C9CYP3A4CYP3A4醛酸化CYP3A4大环内酯类抗生素贝特类环孢霉素烟酸地高辛抗真菌类药物华法令表示有相互作用的报道Corsini. Int J Clin Pract 2004;58:494503 满足更多患者满足更多患者LDL-C达标的要求，全面调节血达标的要求，全面调节血脂谱脂谱 服用方法简单：每天服用方法简单：每天1次，效果不受饮食和服次，效果不受饮食和服用时间的影响用时间的影响 安全性良好，药物相互作用少安全性良好，药物相互作用少 氟伐他汀钠缓释片疗效与安全的平衡氟伐他汀钠缓释片疗效与安全的平衡