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1、药剂学主编 杨明 李小芳全国普通高等中医药院校药学类专业全国普通高等中医药院校药学类专业“十三五十三五”规划教材规划教材（第二轮规划教材）（第二轮规划教材）第十七章 调剂与合理用药第二节第二节 药物制剂配伍变化药物制剂配伍变化要 点 导 航1重点 药物配伍的目的，药剂学与注射液的配伍变化。 2难点 配伍变化的实验方法、配伍变化的处理原则与方法。目 录一、药物制剂配伍的含义二、药物制剂配伍的目的三、药物配伍变化的类型四、药剂学的配伍变化五、药理学的配伍变化六、预测药物配伍变化的实验方法七、配伍变化的处理方法 6 6 （一）药物制剂配伍的含义配伍（compatibility）系指在制剂生产或临床用

2、药过程中，有选择地将两种或两种以上的药物合在一起应用。药物配伍变化系指药物配伍应用后在理化性质或生理效应方面产生的变化。配伍禁忌(incompatibility)系指某些药物合用会产生剧烈的毒副作用或降低药效的配伍变化。第二节 药物制剂配伍变化 7 7 （二）药物制剂配伍的目的-“增效减毒” 使药物之间产生协同作用，增强疗效； 在提高疗效的同时，减少毒副作用、减少或延缓耐药性 的发生； 第二节 药物制剂配伍变化 8 8 （二）药物制剂配伍的目的-“增效减毒” 利用相反的药性或药物间的拮抗作用来克服药物的偏性或毒副作用； 预防或治疗合并症而配伍其他药物。第二节 药物制剂配伍变化 9 9 （三）药

3、物配伍变化的类型1.按配伍变化的性质分类：分为疗效学配伍变化和物理化学配伍变化。2.按药物的特点及临床用药情况分类：分为中药学配伍变化、药理学配伍变化、药剂学配伍变化。 第二节 药物制剂配伍变化 10 10 （三）药物配伍变化的类型 3.按配伍变化发生的部位： 第二节 药物制剂配伍变化体外配伍变化物理配伍变化化学配伍变化化学配伍变化体内药物相互作用药物动力学相互作用药效学相互作用 11 11 （四）药剂学的配伍变化 药剂学的配伍变化属于体外配伍变化 根据其变化性质的不同，药剂学的配伍变化又可分为物理配伍变化和化学配伍变化。 有的在较短的时间内就会发生，有的则需较长的时间。第二节 药物制剂配伍变

4、化 12 12 （四）药剂学的配伍变化-“物理配伍变化” 物理配伍变化是指药物在配伍制备、贮存过程中，发生分散状态或物理性质的改变，从而造成药物制剂不符合质量标准或医疗要求。 第二节 药物制剂配伍变化主要表现溶解度吸湿、潮解、液化与结块粒径或分散状态 13 13 第二节 药物制剂配伍变化溶解度的改变u 温度改变 u 盐析作用u 增溶作用u 改变溶剂 14 14 第二节 药物制剂配伍变化吸湿与潮解：某些物质在空气中能吸收水分的性质，称为吸湿性。液化：能形成低共熔混合物的药物配伍时，可发生液化而影响制剂的配制。结块：粉体制剂如散剂、颗粒剂由于药物配伍后所产生的吸湿性增强而引起结块,使药物分解失效。

5、 15 15 第二节 药物制剂配伍变化粒径或分散状态的改变 制剂因其组分或制剂本身的粒径或分散状态的改变，可直接影响制剂的内在质量。 16 16 （四）药剂学的配伍变化-“化学配伍变化” 化学的配伍变化是指药物配伍时，药物成分之间发生了氧化、还原、分解、水解、取代、复分解、缩合和聚合等化学反应，使药物成分的改变，从而影响药物制剂的外观、质量和疗效，甚至会产生不良反应。 第二节 药物制剂配伍变化主要表现变色产气发生爆炸 产生有毒物质 产生浑浊或沉淀 17 17 第二节 药物制剂配伍变化变色 药物制剂由于配伍而引起氧化、还原、聚合和分解等反应时，可能会产生有色化合物或发生颜色上的变化 18 18

6、第二节 药物制剂配伍变化产气u 一般系由化学反应引起。u某些制剂就是利用这一性质，来实现用药目的u铵盐及乌洛托品与碱类药物混合可产气体；溴化铵与利尿素配伍可放出氯气u 药物分散程度越细则越容易引起反应。 19 19 第二节 药物制剂配伍变化产生浑浊或沉淀的原因u 因pH值改变而产生沉淀u 发生水解反应而产生沉淀u 生物碱盐溶液的沉淀u 因复分解而产生沉淀 20 20 第二节 药物制剂配伍变化产生有毒物质 含朱砂（主含硫化汞）的中药制剂不宜与还原性药物等配伍，会产生溴化汞或碘化汞沉淀，具有强刺激性，从而导致胃肠道出血或发生严重的药源性肠炎，经常会出现腹痛、腹泻和赤痢样大便的症状。 21 21 第

7、二节 药物制剂配伍变化发生爆炸 大多数是由强氧化剂与强还原剂配伍而引起。 火硝与雄黄、高锰酸钾与甘油等药物混合研磨时，均可能发生爆炸。 碘与白降汞混合研磨使能产生碘化汞，如果有乙醇存在时可能会引起爆炸。 22 22 （四）注射液的配伍变化 注射剂的配伍变化影响最大 注射剂的配伍变化可分为药理学配伍变化和药剂学配伍变化 药剂学的配伍变化可以分为可见的和不可见的两种变化现象。 第二节 药物制剂配伍变化 23 23 （四）注射液的配伍变化 可见的配伍变化是指一种注射剂与另一种注射剂混合或加入到输液剂中后，会出现浑浊、沉淀、结晶、变色或产气等变化现象。 不可见的配伍变化是指肉眼观察不到的配伍变化，可能

8、会影响疗效或出现毒副作用，可能会带来潜在的危害性。第二节 药物制剂配伍变化 24 24 第二节 药物制剂配伍变化一般注射剂和输液在配伍应用中的特点 输液是特殊的注射剂 特点：以水为溶剂、直接滴入血管、使用容量很大，对pH、离子强度和种类、浓度、澄清度等均要求很严。 常用的输液有：5%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液等。 25 25 第二节 药物制剂配伍变化 某些输液由于其特殊理化性质，不适于与某些注射液配伍 血液 山梨醇和甘露醇等输液：不能与高浓度的注射液混合使用 乳浊型输液：不宜与许多注射液混合使用 具有强碱性的输液：不宜与酸性或弱碱强酸盐型注射液配伍使用 26 26 第二

9、节 药物制剂配伍变化注射剂产生配伍变化的因素 1.溶剂组成的改变 2.pH值的改变 3.缓冲容量 4.原辅料的纯度和盐析作用 5.成分之间的沉淀反应 6.混合浓度、顺序及其稳定性的影响 7.离子作用 8.氧与二氧化碳的影响 27 27 （五）药理学的配伍变化药理学的配伍变化：又称为疗效学的配伍变化，是指药物受到联合用药或者先后应用的其他药物、附加剂、内源物质等影响，从而使其药理作用性质、强度或其疗效、毒性等发生改变的疗效学方面的配伍变化。第二节 药物制剂配伍变化 28 28 （五）药理学的配伍变化主要表现：包括协同作用、拮抗作用及药物的不良反应。药理学配伍禁忌：系指使药物的疗效降低或者消失，产

10、生毒副反应，甚至危及生命的药理学的配伍变化。第二节 药物制剂配伍变化 29 29 （六）预测药物配伍变化的实验方法 一方面：根据药物的理化性质、药理作用及其配方、临床用药对象、剂量和用药意图等，并结合易产生配伍变化的原因进行分析； 另一方面：通过实验观察做出合理的判断。第二节 药物制剂配伍变化 30 30 （六）预测药物配伍变化的实验方法 第二节 药物制剂配伍变化 配伍变化的实验方法 物理化学实验法 药理学、药动学实验法 直接试验法间接试验法 31 31 可见的配伍变化实验方法 常用的方法是将两种药液混合，在一定时间内，肉眼观察有无浑浊、沉淀、结晶、变色和产生气体等现象。 对于有浑浊或沉淀的配

11、伍变化，应该进一步分析其中的原因。第二节 药物制剂配伍变化 32 32 测定变化点的pH值 方法:在室温下，取10ml注射液，先测定其pH值。主药是有机酸盐：用0.1mol/L HCL，主药是有机碱盐：用0.1mol/L NaOH，缓慢滴于注射液中，直至出现浑浊或变色为止，再测定pH值并记录所用酸或碱的量以及pH值的移动范围。 第二节 药物制剂配伍变化 33 33 测定变化点的pH值 判断：酸碱的用量达10ml还未出现任何变化-酸或碱对该注射液不引起变化。 pH值移动范围大-不易产生变化， pH值移动范围小-易产生pH值配伍变化。 特点：实用，但终点不易判定、误差大。第二节 药物制剂配伍变化

12、34 34 稳定性试验方法1：将注射液按实际使用量和浓度，加入输液中,或再加第二种、笫三种注射液，混合均匀后，控制恒定的温度，立即测定其中不稳定药物的含量或效价，并记录该混合液的pH值与外观等。然后每隔一定时间取出适量进行定量或效价测定，并记录结果。 第二节 药物制剂配伍变化 35 35 稳定性试验方法2：用化学动力学方法，确定药物的分解反应级数，求得反应速度常数，分析各种因素与药物配伍变化的关系 判断：在规定时间内药物效价或者含量降低不超过10者，一般可以认为是稳定的，可以配伍使用。 第二节 药物制剂配伍变化 36 36 色谱与光谱分析法 可采用UV、TLC、GC、HPLC等方法分析药物制剂

13、配伍后是否产生物理化学变化，还可进一步鉴定所产生的沉淀是哪种成分。 第二节 药物制剂配伍变化 37 37 药动学及药效学实验 疗效上的配伍变化通常需要进行药动学或药效学实验，来研究药物配伍后是否产生药动学参数的变化或药理效应的变化。 第二节 药物制剂配伍变化 38 38 （七）配伍变化的处理原则 1.审查处方，了解用药意图 2.生产工艺和贮藏条件的控制第二节 药物制剂配伍变化 39 39 （七）配伍变化的处理方法 1.改变储存条件 2.改变调配次序 3.改变溶剂或添加助溶剂 4.调整溶液的pH值 5.改变有效成分或改变剂型第二节 药物制剂配伍变化 40 40 小小 结结 药物调剂应该根据药物与制剂组成的理化及药理性质，预测药物配伍变化，探求产生变化的原因，并给出正确的处理方法，以保证用药安全、有效。在本节着重介绍了药物制剂配伍的含义、目的、类型及处理方法等药物制剂配伍变化的基本知识。