第十三章药物的构效关系与新药研究知识课件.ppt

1、v 新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖并且安全、有效的新药研究的主要目的是发明、发现结构新颖并且安全、有效的新药，新药研究的重点是发现先导化合物及优化先导化合物，新药，新药研究的重点是发现先导化合物及优化先导化合物，从而开发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病的安全、有从而开发出在临床上使用的、可用于治疗各种疾病的安全、有效的药物。效的药物。 实例：实例： 青霉素的发现青霉素的发现 磺胺类药物的发明磺胺类药物的发明 青蒿素的发现青蒿素的发现 掌握掌握 熟悉熟悉 熟悉熟悉寻找新药或先导化合物的基寻找新药或先导化合物的基本途径本途径 受体间相互作用对药效的影响受体间相互作用对药效的影响 先导化

2、合物的优化先导化合物的优化 ; ;药物的药物的结构修饰结构修饰 的目的和方法的目的和方法 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结药物的构效关系药物的构效关系与新药研究知识与新药研究知识 学以致用学以致用 重点重点 难点难点寻找新药或先导化合物的基寻找新药或先导化合物的基本途径本途径理化性质对药效的影响理化性质对药效的影响受体间相互作用对药效的影响受体间相互作用对药效的影响 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用药物的构效关系药物的构效关系与新药研究知识与新药研究知识 第一节第一

3、节 第二节第二节药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效的关系 第二节第二节 新药研究知识简介新药研究知识简介 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用药物的构效关系药物的构效关系与新药研究知识与新药研究知识 第一节第一节 第二节第二节相同几何结构的化合物会有相相同几何结构的化合物会有相似的药效，如双酚似的药效，如双酚A A有弱雌激素有弱雌激素作用；有立体异构的药物，该作用；有立体异构的药物，该药物的不同异构体药效不同。药物的不同异构体药效不同。利用前药原理制备优良的药利用前药原理制备优良的药物是药物结构修饰改造的常物是药

4、物结构修饰改造的常用方法用方法 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用药物的构效关系药物的构效关系与新药研究知识与新药研究知识 第一节第一节 第二节第二节药物的药效与其结构密切相关，表现为如下药物的药效与其结构密切相关，表现为如下三个方面：三个方面：1、药物产生作用的主要因素；、药物产生作用的主要因素；2、理化性质对药效的影响：理化性质对药效的影响：(1)溶解度和分配系溶解度和分配系数；数；(2)酸碱性和离解度；酸碱性和离解度；3、受体间相互作、受体间相互作用对药效的影响：用对药效的影响：(1)药物与受体的相互键合药物与受体的

5、相互键合作用；作用；(2)药物的各功能基团；药物的各功能基团；(3)药物的电荷药物的电荷分布；分布；(4)立体因素立体因素1、先导化合物的发现方法归纳为、先导化合物的发现方法归纳为9点：点：(1)随随机机(青霉素青霉素)；(2)天然产物天然产物(生物碱生物碱)；(3)内源性内源性物质物质(激素激素)；(4)药物代谢物药物代谢物(磺胺类药物磺胺类药物)；(5)临床副作用、老药新用及模仿临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改结构改造；造；(6)基于生物大分子的基于生物大分子的CADD；(7)组合化组合化学和学和HTS；(8)中间体中间体 (9)生物工程、寡义核苷生物工程、寡义核苷酸技术、

6、单克隆技术等新技术。酸技术、单克隆技术等新技术。2、先导化合物的优化：结构改造、电子等排、先导化合物的优化：结构改造、电子等排、前药、前药、QSAR3、药物的结构修饰：、药物的结构修饰：(1) 修饰的目的修饰的目的(2) 修饰的方法修饰的方法 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用药物的构效关系药物的构效关系与新药研究知识与新药研究知识 单选题单选题 多选题多选题 问答题问答题 学习要求学习要求 授课内容授课内容 重点难点重点难点 拓展链接拓展链接 学习小结学习小结 学以致用学以致用 案例分析案例分析药物的构效关系药物的构效关

7、系与新药研究知识与新药研究知识v 药物的化学结构与活性的关系，简药物的化学结构与活性的关系，简称构效关系（称构效关系（Structure Activity Structure Activity RelationshipsRelationships，SARSAR） 磺胺类磺胺类药物结构药物结构青霉素类青霉素类药物结构药物结构巴比妥类巴比妥类药物结构药物结构v 结构非特异性药物结构非特异性药物:药物活性主要取药物活性主要取决于药物分子的各种理化性质，与决于药物分子的各种理化性质，与化学结构关系不大，当结构有所改化学结构关系不大，当结构有所改变时，活性并无大的变化，如吸入变时，活性并无大的变化，如吸

8、入麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。麻醉药麻醉乙醚、氟烷等。v 结构特异性药物结构特异性药物:作用靶点是特定的作用靶点是特定的受体、酶及离子通道等，其活性主受体、酶及离子通道等，其活性主要与药物分子与受体的相互作用和要与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关，化学结构稍加变化，相互匹配有关，化学结构稍加变化，与受体匹配性发生变化，会直接影与受体匹配性发生变化，会直接影响其药效学性质。响其药效学性质。NHNHR1R2OOONSORCONHCH3CH3COOHH2NS NHROO结构非特异结构非特异性药物性药物 乙醚乙醚CH3CH2OCH2CH3 受体（受体（receptor）是一种具有立体结构的生物大分子

9、，大部分为蛋）是一种具有立体结构的生物大分子，大部分为蛋白质，这些蛋白质由氨基酸组成，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也白质，这些蛋白质由氨基酸组成，主要为糖蛋白和脂蛋白，有时也将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。将酶、核酸和膜聚合体等包括在内，统称为受体。 具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同或相似的部分，这具有相同药理作用的药物，其化学结构具有相同或相似的部分，这部分相同或相似的结构称为药效团（部分相同或相似的结构称为药效团（pharmacophore） 药物血液胃肠道组织排泄代谢血浆蛋白口服给药非肠道给药代谢物消除分布吸收u药物理化性质决定药物在体内的过程（吸收、转运、药物理化性

10、质决定药物在体内的过程（吸收、转运、分布、代谢、排泄）分布、代谢、排泄）。u对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。对药效影响较大的主要是溶解度、分配系数和解离度。 u药物的脂水分配系数药物的脂水分配系数P是药物在有机相中和水相中分是药物在有机相中和水相中分配达到平衡时的浓度配达到平衡时的浓度Co和和Cw的比值，即的比值，即P=Co/Cw uP值增大，药物的脂溶性增加值增大，药物的脂溶性增加u（一）溶解度和分配系数对药效的影响（一）溶解度和分配系数对药效的影响u有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内有机药物中多数为弱酸或弱碱性，在体内pH 7.4pH 7.4环境中可环境中可部分解离，其解

11、离度由化合物的解离常数部分解离，其解离度由化合物的解离常数pKapKa和溶液介质的和溶液介质的pHpH决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。决定，因此药物的酸碱性是影响药物活性的重要因素。 upKapKa的计算方法如下：的计算方法如下： u（二）酸碱性和解离度对药效的影响（二）酸碱性和解离度对药效的影响 酸性药物：碱性药物：RCOOH + H2O RCOO-+ H3O+pKa=pH-logRCOO-RCOOHRNH2+H2ORNH3+OH-pKa=pH-logRNH2RNH3+ 药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药物药物与受体形成复合物后才能产生药理作用，结构特异性药

12、物能和特定的受体结合，因此这样的药物选择性强，副作用低。能和特定的受体结合，因此这样的药物选择性强，副作用低。 （一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响（一）药物与受体的相互键合作用对药效的影响u药物与受体的结合的方式包括共价键、静电力、氢键药物与受体的结合的方式包括共价键、静电力、氢键、疏水作用力、范德华引力、电荷转移复合物等、疏水作用力、范德华引力、电荷转移复合物等 R NH3O C受体ORHNCRHN受体HHHO C受体A、共价键 B、离子键 C、氢键R NC:受体OC HH C受体CC受体D、偶极键 E、疏水键 F、范德华力 药物的药理作用主要依赖于分子整体，一些特定官能团可使整个分

13、子药物的药理作用主要依赖于分子整体，一些特定官能团可使整个分子结构和理化性质发生变化，影响药物与受体的结合，从而影响药效。结构和理化性质发生变化，影响药物与受体的结合，从而影响药效。 （二）药物的各功能基团对药效的影响（二）药物的各功能基团对药效的影响u一个分子中可能含有多种官能团，而具有酸碱两性。如环丙沙星含有一个烷基仲胺和一个羧酸基，因此它既是一个酸，又是一个碱，是一个两性化合物。在胃肠不同阶段，有不同的酸碱性，因此环丙沙星有不同的解离形式，在pH 4.0时，烷氨基和羧基均被离子化；在pH 1.03.5时，只有烷氨基团离子化。NFNCOOHHNO烃基胺（碱性）芳胺（弱碱性）卤素（中性）酮（

14、中性）芳胺（弱碱性）羧酸（酸性）NFNCOOHNOHH胃（pH1.0-3.5 ）NFNCOONOHH十二指肠（pH-4）v 引入如下基团及其作用。引入如下基团及其作用。 v 1烃基：可以增加脂溶性烃基：可以增加脂溶性 v 2卤素：可影响药物的电荷分布、脂溶性和作用时间，增强与受卤素：可影响药物的电荷分布、脂溶性和作用时间，增强与受体的电性结合作用体的电性结合作用 v 3磺酸基：可以增加药物的亲水性和溶解度磺酸基：可以增加药物的亲水性和溶解度v 4羧基：羧基可增加生物活性羧基：羧基可增加生物活性 v 5酯基：酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运，其生物活性也酯基：酯基的脂溶性增强，容易被吸收和转运

15、，其生物活性也较强较强v 6酰胺基：与生物大分子形成氢键能力更强，增强与受体的结合酰胺基：与生物大分子形成氢键能力更强，增强与受体的结合作用作用v 7胺基：胺基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合胺基：胺基的化合物易与受体蛋白质的羧基结合 v 8醚类：化合物易于通过生物膜，有利于药物的转运醚类：化合物易于通过生物膜，有利于药物的转运 （三）药物电荷分布对药效的影响（三）药物电荷分布对药效的影响 u原子的电负性不同，导致药物分子电子云密度分布不均匀，受体大多原子的电负性不同，导致药物分子电子云密度分布不均匀，受体大多是蛋白质，而蛋白质是由肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。是蛋白质，而蛋白质是由

16、肽组成的，其电子云密度分布也是不均匀的。 根据电性的同性相斥异性相吸原理，药物的正、负电荷和受体的负、正根据电性的同性相斥异性相吸原理，药物的正、负电荷和受体的负、正电荷产生静电引力电荷产生静电引力 结合较好。结合较好。u如普鲁卡因氨基供电子，使苯环对位上羧基氧电子密度大，易与受体如普鲁卡因氨基供电子，使苯环对位上羧基氧电子密度大，易与受体的正电部位结合，而硝基卡因，由于硝基的吸电子作用，降低苯环对位的正电部位结合，而硝基卡因，由于硝基的吸电子作用，降低苯环对位羧基氧上的电荷密度，使与受体的结合弱，没有麻醉活性。羧基氧上的电荷密度，使与受体的结合弱，没有麻醉活性。 COOCH2CH2NCH2C

17、H3CH2CH3HH2N偶极引力静电引力(离子键)分子引力(范德华力)分子引力(范德华力)（四）立体因素对药效的影响（四）立体因素对药效的影响 u人体中的受体、酶，由于肽链的折叠、弯曲会形成口袋，药物分人体中的受体、酶，由于肽链的折叠、弯曲会形成口袋，药物分子以各种键合方式和生物大分子结合，就像药物分子装在生物大分子以各种键合方式和生物大分子结合，就像药物分子装在生物大分子的口袋中，并通过键合力的作用将药物分子固定在口袋中子的口袋中，并通过键合力的作用将药物分子固定在口袋中 蛋白3V3M与其配体结合情况：中间绿色为药物分子，A、B、C、D为四个主要结合点，周围为蛋白的部分氨基酸 1 1几何异构

18、对药效的影响几何异构对药效的影响 u几何异构相似的化合物往往会有相似的药理作用几何异构相似的化合物往往会有相似的药理作用u如雌二醇与反式己烯雌酚几何异构相似，后者有较好的雌激素作用如雌二醇与反式己烯雌酚几何异构相似，后者有较好的雌激素作用OHHO1.45nm雌二醇HOOH1.45nmHOOH0.72nm顺式己烯雌酚反式己烯雌酚v反式己烯雌酚几何结构与雌二醇几何结构相似，反式己烯雌酚反式己烯雌酚几何结构与雌二醇几何结构相似，反式己烯雌酚具有很强的雌激素活性；双酚具有很强的雌激素活性；双酚A A与反式己烯雌酚分子几何结构有与反式己烯雌酚分子几何结构有相似之处，因此双酚相似之处，因此双酚A A也有弱

19、的雌激素作用，能引起女童早熟。也有弱的雌激素作用，能引起女童早熟。 学以致用学以致用双酚双酚A A能引起女童早熟吗？能引起女童早熟吗？ HOCH3CCH3OH双酚AOHHO1.45nm雌二醇HOOH1.45nm反式己烯雌酚2光学异构体对活性的影响光学异构体对活性的影响u有些药物分子中存在一个或多个手性中心，就有光学异构体存有些药物分子中存在一个或多个手性中心，就有光学异构体存在在,互为光学异构体的药物分子药理活性也有所不同互为光学异构体的药物分子药理活性也有所不同 u药物与受体结合时的较高的立体选择性。如药物与受体结合时的较高的立体选择性。如R-(-)-异丙基肾上腺异丙基肾上腺素作为支气管舒张

20、剂，比素作为支气管舒张剂，比S-(+)-异丙基肾上腺素强异丙基肾上腺素强800倍；是因为倍；是因为前者与受体有前者与受体有A、B、C三个结合部位三个结合部位 ，而后者只有，而后者只有A、C两个结两个结合部位，故活性下降合部位，故活性下降NH3CH3CHOOHOHHBA(R)-(-)-异丙肾上腺素(S)-()-异丙肾上腺素NH3CH3CHOHOHOHHCA受体受体CB3 3构象对活性的影响构象对活性的影响 u构象对药物分子与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象的药构象对药物分子与受体相互作用时的互补性影响很大，不同构象的药物分子，生物活性有着较大差异。受体的作用部位一般有高度立体选择物分子，

21、生物活性有着较大差异。受体的作用部位一般有高度立体选择性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有被受体识别并与受体性，受体只能与药物多种构象中的一种结合。只有被受体识别并与受体结合的构象，才能产生特定的药理作用。结合的构象，才能产生特定的药理作用。 u如：与镇痛药有关的药物吗啡如：与镇痛药有关的药物吗啡(含有五个环含有五个环)、左啡诺、左啡诺(含有四个环含有四个环)、依、依他佐辛他佐辛(含有三个环含有三个环)、哌替啶、哌替啶(含有两个环含有两个环)等因具有相同的构象，均可和等因具有相同的构象，均可和阿片受体结合，从而都具有镇痛作用阿片受体结合，从而都具有镇痛作用 OHONHOCH3HONCH

22、3HONCH3CH3HONCH3OOCH2CH3吗啡左啡诺依他佐辛哌替啶u了解药物产生作用的主要因素了解药物产生作用的主要因素 u药效团药效团( (特异性药物、非特异性药物特异性药物、非特异性药物) ) u了解理化性质对药效的影响了解理化性质对药效的影响 u溶解度和分配系数溶解度和分配系数 u酸碱性和离解度酸碱性和离解度 u了解药物与受体间相互作用对药效的影响了解药物与受体间相互作用对药效的影响 u药物与受体的相互键合作用药物与受体的相互键合作用 u药物的各功能基团药物的各功能基团 u药物的电荷分布药物的电荷分布 u立体因素立体因素( (几何异构、光学异构、构象几何异构、光学异构、构象) )

23、学习小结学习小结一、寻找新药或先导化合物的基本途径一、寻找新药或先导化合物的基本途径 随机发现随机发现1从天然产物得到从天然产物得到2例如：青霉素的发现临床使用的很多药物是从植物或细菌的培养液中提取到的天然活性成分。如镇痛药吗啡、抗肿瘤药喜树碱等是从植物中提取得到的；青霉素、四环素等是由细菌发酵液提取得到的。中药青蒿青蒿素蒿甲醚、青蒿素琥珀酸酯(5倍疗效） 通过观察药物的临床副作用或者老药新用及通过观察药物的临床副作用或者老药新用及Metoo结构改造结构改造3小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。小剂量的阿司匹林用于治疗和预防脑血栓。 从药物代谢产物中寻找从药物代谢产物中寻找4地西泮奥沙西泮羟

24、嗪西替利嗪氯雷他定地氯雷他定NNOOCH3ClNNHCl氯雷他定地氯雷他定酶以体内内源性物质作先导化合物以体内内源性物质作先导化合物5胰岛素胰岛素 、激素等、激素等基于生物大分子的结构设计得到基于生物大分子的结构设计得到6从体内分离得到蛋白质，用从体内分离得到蛋白质，用X-射线单晶衍射技术或核磁共射线单晶衍射技术或核磁共振技术，得到这些大分子晶体或蛋白质与配体振技术，得到这些大分子晶体或蛋白质与配体(药物药物)所形所形成的复合物的三维结构，进一步采用计算机分子模拟技术，成的复合物的三维结构，进一步采用计算机分子模拟技术，分析计算受体与药物结合部位的性质，如疏水场、静电场、分析计算受体与药物结合

25、部位的性质，如疏水场、静电场、氢键作用等位点的分布，计算出作用力的大小，分析药效氢键作用等位点的分布，计算出作用力的大小，分析药效团的模型，搜寻与受体作用位点相匹配的分子团的模型，搜寻与受体作用位点相匹配的分子 通过组合化学和高通量筛选得到通过组合化学和高通量筛选得到7从药物合成的中间体中发现从药物合成的中间体中发现8v 组合化学技术可以几天之内测试几千个样品 ： 采用固相合成或液相合成法小量平行合成;化合物的混合物的合成v HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，自动地以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，进行筛选v 用于治疗脑梗塞和脑出血的药物依德拉奉，2-苯

26、基-5-甲基吡唑酮，就是制备氨替比林 NHNH2+CH3CCH2CNH2OONNHOCH3NNOCH3CH32-苯基-5-甲基吡唑酮(依德拉封)安替比林(CH3O)2SO2基因工程、生物工程，寡义核苷酸技术，单克基因工程、生物工程，寡义核苷酸技术，单克隆技术等新技术隆技术等新技术 9生物工程包括：基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和微生物工程包括：基因工程、细胞工程、酶工程、蛋白质工程和微生物工程等，以生物学的理论和技术为基础，结合化工、机械、生物工程等，以生物学的理论和技术为基础，结合化工、机械、电子计算机等现代工程技术，充分运用分子生物学的最新成就，电子计算机等现代工程技术，充分运用分

27、子生物学的最新成就，自觉地操纵遗传物质，定向地改造生物或其功能，制备新药。自觉地操纵遗传物质，定向地改造生物或其功能，制备新药。 以核苷酸为靶点的寡义核苷酸技术及单克隆技术是根据核酸间以核苷酸为靶点的寡义核苷酸技术及单克隆技术是根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特异互碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特异互补补RNARNA或或DNADNA片断，与靶细胞中的片断，与靶细胞中的mRNAmRNA或或DNADNA通过碱基互补结合，通过碱基互补结合，通过这种寡核苷酸链抑制或封闭其基因的表达。通过这种寡核苷酸链抑制或封闭其基因的表达。 ( (一一) )、生物电子等排、

28、生物电子等排 生物电子等排体：凡具有相似的物理、化学性质又能产生相似生物电子等排体：凡具有相似的物理、化学性质又能产生相似或相互拮抗的生物活性的分子或基团都为生物电子等排体。生或相互拮抗的生物活性的分子或基团都为生物电子等排体。生物电子等排可分为经典和非经典两大类型。物电子等排可分为经典和非经典两大类型。 经典的生物电子等排体有：经典的生物电子等排体有：1一价电子等排体：如一价电子等排体：如F、Cl、OH、NH2、CH3等。等。2二价电子等排体：如二价电子等排体：如O、NH、CH2、S。3三价电子等排体：如三价电子等排体：如N、CH。4四价电子等排体：如四价电子等排体：如C、N+等。等。非经典

29、的生物电子等排体有：非经典的生物电子等排体有：1可相互替代性基团，如可相互替代性基团，如CHCH、S、O、NH、CH2。2环与非环结构的相互替代，如用吡咯环代替利多卡因分子中环与非环结构的相互替代，如用吡咯环代替利多卡因分子中的二乙胺基，得到吡咯卡因，其局麻作用与利多卡因相似。的二乙胺基，得到吡咯卡因，其局麻作用与利多卡因相似。 生物电子等排应用：生物电子等排应用：H H2 2受体拮抗剂的开发受体拮抗剂的开发v 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁v 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强OSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2NSSNHNCH3CH3NHCH3CHNO2尼尼扎

30、扎替替丁丁NSSNH2NNH2HNNHCH3NCN法法莫莫替替丁丁雷雷尼尼替替丁丁NNHCH3SHNHNNCNCH3( (二二) )、前药、前药前药：化合物在体外无活性或活性较小，在体内经转化，变成活性物质前药：化合物在体外无活性或活性较小，在体内经转化，变成活性物质而产生药理作用的化合物。而产生药理作用的化合物。 化合物百浪多息在体内可经代谢产生活性物质磺胺而起作用；化合物百浪多息在体内可经代谢产生活性物质磺胺而起作用；奥司他韦为奥司他韦酸的前药奥司他韦为奥司他韦酸的前药H奥司他韦OH2NNH3COCOOC2H5H神经氨酸结构OOHCOOHHONH3COHOHOOHHH扎那米韦结构ONHNH

31、3COHOHOOHHNH2NHCOOHH奥司他韦羧酸结构OH2NNH3COCOOHHHMe-Too（三）（三） 用定量构效关系方法优化先导化合物用定量构效关系方法优化先导化合物 v 定量构效关系（QSAR）是药物活性与化学结构之间的定量关系。定量构效关系研究是对药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规律，或得到构效关系的数学方程，为进一步结构优化提供理论依据。 药物的生物活性与化合物的结构特征建立数学模型，以函数关系来表达，药物的生物活性与化合物的结构特征建立数学模型，以函数关系来表达，A=f(x)A为药物的活性，为药物的活性，x为化合物的

32、参数如疏水参数、电性参数、立体参数等。为化合物的参数如疏水参数、电性参数、立体参数等。韩奇韩奇(Hansch)方法分五步：方法分五步：1从先导化合物出发，设计并合成一批化合物。从先导化合物出发，设计并合成一批化合物。2测定这些化合物的活性。测定这些化合物的活性。3确定并计算化合物取代基的各种理化参数或常数。确定并计算化合物取代基的各种理化参数或常数。4用计算机程序计算用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程。方程，求出一个或几个显著相关的方程。5用所得到的方程定量设计第二批新化合物，并预测活性。经过一次或用所得到的方程定量设计第二批新化合物，并预测活性。经过一次或多次循环

33、，可以得到理想的药物。多次循环，可以得到理想的药物。 （一）化学药物结构修饰的目的（一）化学药物结构修饰的目的- 8个方面个方面v 1提高药物的组织选择性提高药物的组织选择性 v 2增加药物的稳定性增加药物的稳定性 v 3延长药物作用时间延长药物作用时间 v 4改善药物的吸收，提高生物利用度改善药物的吸收，提高生物利用度 v 5改善药物的溶解度改善药物的溶解度 v 6降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用 v 7消除药物的不良味觉消除药物的不良味觉 v 8发挥药物的配伍作用发挥药物的配伍作用 (二二)药物化学结构的修饰方法药物化学结构的修饰方法 v 1 1成盐成盐 成盐修饰适用于具有酸性或碱性基

34、团的药物，目的是增加溶成盐修饰适用于具有酸性或碱性基团的药物，目的是增加溶解度，便于制成注射剂，有时增加稳定性。解度，便于制成注射剂，有时增加稳定性。 v 2 2成酯及成酰胺成酯及成酰胺 分子中含羟基或羧基的药物，可成酯修饰分子中含羟基或羧基的药物，可成酯修饰( (可延长药物的半衰可延长药物的半衰期，增加脂溶性，提高生物利用度期，增加脂溶性，提高生物利用度 ) ) 含氨基药物常常被修饰成酰胺含氨基药物常常被修饰成酰胺 ( (可增加药物的化学稳定性、可增加药物的化学稳定性、增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间增加药物的组织选择性，降低毒副作用，延长药物作用时间) )v 3 3其他

35、修饰其他修饰 常用的修饰方法有希夫碱、缩酮、肟化物、四氢噻唑、烯醇常用的修饰方法有希夫碱、缩酮、肟化物、四氢噻唑、烯醇酯、偶氮等。酯、偶氮等。u掌握先导化合物的发现方法掌握先导化合物的发现方法 u(1)随机随机(青霉素青霉素)；(2)天然产物天然产物(生物碱生物碱)；(3)内源性物质内源性物质(激素激素)；(4)药物代谢物药物代谢物(磺胺类药物磺胺类药物)；(5)临床副作用、老药新用及临床副作用、老药新用及模仿模仿(me-too)结构改造结构改造(阿司匹林防血栓阿司匹林防血栓)；(6)基于生物大分子基于生物大分子的的CADD；(7)组合化学和组合化学和HTS；(8)中间体中间体(异烟肼异烟肼)

36、; (9)生物工生物工程、寡义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。程、寡义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。u了解了解先导化合物的优化方法先导化合物的优化方法 u结构改造、电子等排、前药、结构改造、电子等排、前药、QSAR u了解了解药物的结构修饰药物的结构修饰 u修饰的目的修饰的目的u修饰的方法修饰的方法 学习小结学习小结 课堂活动课堂活动请同学举例说明在已经学过的各类药物中，请同学举例说明在已经学过的各类药物中，你是否知道这些药物有何种的药效团？你是否知道这些药物有何种的药效团？v Ang受体拮抗剂均含有受体拮抗剂均含有4-(2-四氮唑基四氮唑基)联苯结构联苯结构v NO供体药物多含有硝酸酯的结

37、构供体药物多含有硝酸酯的结构v 激素类药物含有甾体环的结构激素类药物含有甾体环的结构v 含有磺酰脲结构的化合物有降血糖的作用含有磺酰脲结构的化合物有降血糖的作用1青霉素类因药效团是青霉素类因药效团是 A己内酰脲己内酰脲 B喹诺啉喹诺啉 C喋呤喋呤 D-内酰胺内酰胺 2用氟原子置换尿嘧啶用氟原子置换尿嘧啶5位上的氢原子，其设计思想是位上的氢原子，其设计思想是 A生物电子等排置换生物电子等排置换 B起生物烷化剂作用起生物烷化剂作用 C立体位阻增大立体位阻增大 D改变药物的理化性质，有利于进入肿瘤细胞改变药物的理化性质，有利于进入肿瘤细胞 3.在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪

38、点在喹诺酮类抗菌药的构效关系中，这类药物的必要基团是下列哪点 A1位氮原子无取代位氮原子无取代 B5位有氨基位有氨基 C3位上有羧基和位上有羧基和4位是羰基位是羰基 D8位氟原子取代位氟原子取代 4.巴比妥类药物的药效主要受下列哪种因素影响巴比妥类药物的药效主要受下列哪种因素影响 A体内的解离度体内的解离度 B水中溶解度水中溶解度 C电子密度分布电子密度分布 D官能团官能团 单项选择题单项选择题5下列的哪种说法与前药的概念相符合下列的哪种说法与前药的概念相符合 A用酯化方法做出的药物用酯化方法做出的药物 B用酰胺化方法做出的药物用酰胺化方法做出的药物 C在体内经简单代谢而失活的药物在体内经简单

39、代谢而失活的药物 D体外无效而体内有效的药物体外无效而体内有效的药物 6雌二醇雌二醇3位醚化的主要目的是位醚化的主要目的是A能口服能口服 B延长作用时间延长作用时间 C增加药效增加药效 D起效快起效快 7通常情况下，前药设计不用于通常情况下，前药设计不用于 ： A增加药物的脂溶性以改善吸收和分布增加药物的脂溶性以改善吸收和分布 B将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性将易变结构改变为稳定结构，提高药物的化学稳定性 C消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质 D改变药物的作用靶点改变药物的作用靶点 单项选择题单项选择题8 8针对药物的氨基的化学修饰通常为针对药物的氨基的化学修饰通常为A

40、A成环修饰成环修饰 B B成酰胺、成盐修饰成酰胺、成盐修饰 C C开环修饰开环修饰 D D成酯修饰成酯修饰9 9针对药物的羟基的化学修饰通常为针对药物的羟基的化学修饰通常为A A成环修饰成环修饰 B B成酰胺成酰胺 C C开环修饰开环修饰 D D成酯、成醚修饰成酯、成醚修饰1010下列具有酸性，但结构中不含有羧基的药物是下列具有酸性，但结构中不含有羧基的药物是A A吲哚美辛吲哚美辛 B B苯巴比妥苯巴比妥 C C布洛芬布洛芬 D D阿司匹林阿司匹林单项选择题单项选择题1下列哪些技术已被用于药物化学的研究下列哪些技术已被用于药物化学的研究A计算机技术计算机技术 BPCR技术技术 C数字机床技术数

41、字机床技术 D基因芯片基因芯片 E. 固相合成固相合成2药物化学结构修饰的目的有药物化学结构修饰的目的有 A改变药物的基本结构和基团，以利于和受体的契合改变药物的基本结构和基团，以利于和受体的契合B提高药物的组织选择性提高药物的组织选择性 C提高化合物的活性提高化合物的活性 D延长药物作用时间延长药物作用时间 E改善药物的吸收改善药物的吸收3从药物化学角度，新药设计主要包括从药物化学角度，新药设计主要包括 A药物剂型的设计药物剂型的设计 B剂量范围的确定剂量范围的确定 C先导化合物的发掘和设计先导化合物的发掘和设计 D先导化合物的结构修饰先导化合物的结构修饰 E先导化合物的结构改造先导化合物的

42、结构改造4先导化合物发现的方法有哪些？先导化合物发现的方法有哪些？A随机发现随机发现 B从植物中发现从植物中发现 C中间体中发现中间体中发现D从药物代谢物中发现从药物代谢物中发现 E研究药物副作用时发现研究药物副作用时发现多项选择多项选择题题5 5药物与受体的结合一般是通过药物与受体的结合一般是通过A A氢键氢键 B B疏水键疏水键 C C共轭作用共轭作用 D D电荷转移复合物电荷转移复合物 E E静电引力静电引力6 6药物分子中引入酰胺基药物分子中引入酰胺基A A增加药物的稳定性，比酯键难水解。增加药物的稳定性，比酯键难水解。B B能与生物大分子形成氢键，增强与受体间的结合力能与生物大分子形

43、成氢键，增强与受体间的结合力C C改善酯水分配系数改善酯水分配系数D D影响氮原子电荷分布和脂溶性影响氮原子电荷分布和脂溶性E E增加水溶性增加水溶性7 7H H2 2受体拮抗剂在化学结构上组成包括受体拮抗剂在化学结构上组成包括A A碱性芳杂环基团取代的芳杂环碱性芳杂环基团取代的芳杂环 B B平面型的平面型的“脒脲基团脒脲基团” C C易曲挠的四原子链的中间部分易曲挠的四原子链的中间部分 D D胺基成盐水榕性增加胺基成盐水榕性增加 E E萘环亲酯基团萘环亲酯基团多项选择多项选择题题8 8下列化合物为前药的是下列化合物为前药的是A A奥美拉唑奥美拉唑 B B异戊巴比妥异戊巴比妥 C C青蒿素乙醚

44、青蒿素乙醚 D D盐酸吗啡盐酸吗啡 E E 青霉素青霉素9 9 药物之所以可以预防和治疗疾病，是由于药物之所以可以预防和治疗疾病，是由于 A A 药物可以补充体内的必需物质的不足药物可以补充体内的必需物质的不足 B B 药物可以产生新的生理作用药物可以产生新的生理作用 C C 药物对受体、酶、离子通道等有激动作用药物对受体、酶、离子通道等有激动作用 D D 药物对受体、酶、离子通道等有抑制作用药物对受体、酶、离子通道等有抑制作用 E E 药物没有毒副作用药物没有毒副作用 1010下列药物中，具有光学活性的是下列药物中，具有光学活性的是 A A雷尼替丁雷尼替丁 B B盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱 C C 氯霉素氯霉素 D D埃索美拉唑埃索美拉唑 E E左替立嗪左替立嗪多项选择多项选择题题1先导化合物的发现方法有那些？先导化合物的发现方法有那些？ 2先导化合物优化的基本方法有哪些？先导化合物优化的基本方法有哪些？3何为前药？何为前药？4药物与受体间相互作用对药效的影响有那些？药物与受体间相互作用对药效的影响有那些？5药物化学结构修饰的目的有哪些？药物化学结构修饰的目的有哪些？ 问答题问答题