杂环类药物的分析.课件.ppt

1、第八章第八章 杂环类药物的分析杂环类药物的分析 杂环化合物：指环状有机杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如原子（如O O、S S、N N等）的化合物。等）的化合物。内容很多。重点介绍其中五类。内容很多。重点介绍其中五类。第一节第一节 吡啶类药物的分析吡啶类药物的分析一、结构与性质一、结构与性质 NCONHNH2N异烟肼（异烟肼（isoniazidisoniazid）吡啶（吡啶（pyridinepyridine） （一）典型药物的结构（一）典型药物的结构NCON(C2H5)2尼可刹米（尼可刹米（nikethamidenikethamide）酰胺类

2、中枢兴奋药酰胺类中枢兴奋药NCONHN CHOHOCH3异烟腙（异烟腙（ftivazideftivazide）NCSNH2CH2CH2CH3丙硫异烟胺（丙硫异烟胺（protionamideprotionamide）（二）主要化学性质（二）主要化学性质1.1.弱碱性弱碱性 吡啶环吡啶环p pK Kb b= 8.8= 8.8， 尼可刹米尼可刹米 位上位上酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具酰胺基易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。2.2.还原性还原性 异烟肼异烟肼 位上酰肼基具有很

3、位上酰肼基具有很强的还原性。可被不同的氧化剂强的还原性。可被不同的氧化剂氧化，可与某些羰基试剂发生缩氧化，可与某些羰基试剂发生缩合反应。合反应。3 3 吡啶环的特性吡啶环的特性 吡啶环可发生开环反应，吡啶环可发生开环反应，特别是被取代以后。特别是被取代以后。 二、鉴别试验二、鉴别试验 （一）吡啶的开环的反应，本（一）吡啶的开环的反应，本反应反应适用于吡啶适用于吡啶 、 未取代，未取代，以及以及 、 为烷基或羧基的衍为烷基或羧基的衍生物（生物（异烟肼和尼可刹米）。异烟肼和尼可刹米）。 1 1 戊烯二醛反应（戊烯二醛反应（K Knignig反应）反应）溴化氰与芳伯胺作用于吡啶环，溴化氰与芳伯胺作用

4、于吡啶环，使氮转为五价。环水解成戊二使氮转为五价。环水解成戊二醛，与芳伯胺作用成有色的戊醛，与芳伯胺作用成有色的戊烯二醛衍生物。颜色因芳胺而烯二醛衍生物。颜色因芳胺而异。苯胺与联苯胺。异。苯胺与联苯胺。黄色戊烯二醛衍生物溴化氰尼可刹米苯胺 OH2HBr+NH2CN+CHOHOCHCON(C2H5)2H2O2NCNBrCON(C2H5)2BrCNNCON(C2H5)2CON(C2H5)2OCHCHOH+ 2NH2NCON(C2H5)2CHCHNH尼可刹米尼可刹米 ChPChP（20002000） 【鉴别】（【鉴别】（2 2）取本品）取本品 1 1 滴，加水滴，加水 50 50 mlml，摇匀，分

5、取，摇匀，分取 2 ml2 ml，加溴化氰试液，加溴化氰试液 2 ml2 ml与与 2.5% 2.5% 苯胺溶液苯胺溶液 3 ml3 ml，摇匀，摇匀，溶液渐显黄色。溶液渐显黄色。淡红红色联苯胺戊烯二醛衍生物黄黄棕色苯胺戊烯二醛衍生物NCONHNH2KMnO4或溴水NCOOH 异烟肼：需先氧化成异烟酸异烟肼：需先氧化成异烟酸 然后在与芳胺缩合成有色然后在与芳胺缩合成有色戊烯二醛衍生物。戊烯二醛衍生物。2 2 二硝基氯苯反应二硝基氯苯反应在无水条件下将吡啶与在无水条件下将吡啶与2,42,4二二硝基氯苯混合共热至熔融。加硝基氯苯混合共热至熔融。加氢氧化钠溶解，溶液成紫红。氢氧化钠溶解，溶液成紫红。

6、要将药物氧化，或水解成羧酸。要将药物氧化，或水解成羧酸。 异烟腙异烟腙 ChPChP（20002000） 【鉴别】【鉴别】 取异烟腙约取异烟腙约50 mg50 mg，加，加2,42,4二硝基氯苯二硝基氯苯50 mg50 mg与乙醇与乙醇3 m13 m1，置水浴中煮沸置水浴中煮沸2 23 min3 min，加，加1010氢氢氧化钠溶液氧化钠溶液2 2滴，静置后，即显鲜滴，静置后，即显鲜明的红色。明的红色。NCOONaNaOHNCONHN CHOCH3OH鲜明的红色乙醇二硝基氯苯，异烟腙滴，静置2NaOH%10min3242NCOONaNO2NO2OH-NCOONaClNO2NO2ClNO2NO2

7、+NCOONa紫红色二硝基氯苯，异烟肼乙醇 OH42异烟肼不经处理的反应：异烟肼不经处理的反应：不处理时生成不处理时生成2,42,4二硝基苯肼二硝基苯肼（二）酰肼基团的反应（二）酰肼基团的反应1.1.还原反应还原反应异烟肼与硝酸银反应，生成可异烟肼与硝酸银反应，生成可溶于稀硝酸的白色异烟酸银溶于稀硝酸的白色异烟酸银沉淀，生成氮气和金属银，沉淀，生成氮气和金属银，在管壁上产生银镜。在管壁上产生银镜。 23NAg AgNO、银镜）（黑色异烟肼 异烟肼异烟肼 ChPChP（20002000） 【鉴别】【鉴别】 （2 2）取异烟肼约）取异烟肼约10 mg10 mg，置试管中，加水置试管中，加水2 ml

8、2 ml溶解后，加氨溶解后，加氨制硝酸银试液制硝酸银试液1 m11 m1，即发生气泡与，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。黑色浑浊，并在试管壁上生成银镜。另外：另外： （红色）异烟肼SeSeO22. 2. 缩合反应缩合反应酰肼基与芳醛缩合成棕，有酰肼基与芳醛缩合成棕，有固定熔点，可鉴别。固定熔点，可鉴别。测定熔点异烟腙（黄色）香草醛异烟肼、 OH2NCONHNH2+CHOOHOCH3H2ONCONH N CHOCH3OH 异烟肼异烟肼 ChPChP（20002000） 【鉴别】【鉴别】 （1 1）取本品约）取本品约0.1 g0.1 g，加，加水水5 ml5 ml溶解后，加溶解后，加1

9、010香草醛的乙醇香草醛的乙醇溶液溶液1 m11 m1，摇匀，微热，放冷，即析，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在在105105干燥后，测定熔点，其熔点干燥后，测定熔点，其熔点为为228228231231，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。 三、形成三、形成沉淀的反应沉淀的反应本品具有吡啶环的结构，与重金本品具有吡啶环的结构，与重金属盐或苦味酸作用生成绿色配位属盐或苦味酸作用生成绿色配位化合物沉淀。化合物沉淀。 （1 1）与铜盐的反应）与铜盐的反应尼可刹米尼可刹米 ChPChP（20002000）草绿色尼可刹米SCNNHCuSO44【鉴

10、别】（【鉴别】（3 3）取本品）取本品 2 2 滴，加水滴，加水 1 ml 1 ml ，摇匀，加硫酸铜试液，摇匀，加硫酸铜试液 2 2 滴滴与硫氰酸胺试液与硫氰酸胺试液 3 3 滴，即生成草滴，即生成草绿色沉淀。绿色沉淀。 （2 2）与氯化汞的反应）与氯化汞的反应 白色异烟肼尼可刹米2HgCl（四）分解产物的反应（四）分解产物的反应尼可刹米是烟酰胺的尼可刹米是烟酰胺的N N位双乙基位双乙基取代物。取代物。 与氢氧化钠加热有二与氢氧化钠加热有二乙胺逸出。能使湿润的红色石乙胺逸出。能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。蕊试纸变蓝色。二乙胺尼可刹米NaOH1. 1. 尼可刹米尼可刹米 ChPChP（2000

11、2000） 【鉴别】【鉴别】 （1 1）取本品）取本品 10 10 滴，加滴，加氢氧化钠试液氢氧化钠试液 3 ml 3 ml ，加热，即发，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。石蕊试纸变蓝色。（五）紫外吸收光谱特征（五）紫外吸收光谱特征（P171P171） 参考参考 丙硫异烟胺丙硫异烟胺 ChPChP（20002000） 【鉴别】（【鉴别】（1 1）取本品，加乙醇制成每）取本品，加乙醇制成每1 ml 1 ml 中中含含 20 20 g g 的的溶液，照分光光度法（附录溶液，照分光光度法（附录AA）测定，在测定，在 291 nm 291 nm 的

12、波长处有最大吸收，吸收的波长处有最大吸收，吸收度约为度约为0.780.78。三、有关物质检查三、有关物质检查（一）异烟肼中游离肼的检查（一）异烟肼中游离肼的检查异烟肼不甚稳定，游离肼是诱变异烟肼不甚稳定，游离肼是诱变剂与致癌物，由原料引入或贮藏剂与致癌物，由原料引入或贮藏过程的降解。过程的降解。 薄层色谱法（薄层色谱法（TLCTLC）（）（1 1） ChPChP（20002000）杂质对照品法）杂质对照品法 取本品，取本品，加水制成每加水制成每 1ml 1ml 中含中含 50mg50mg的溶液，的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每成每 1ml1ml中含中

13、含 0.20mg0.20mg（相当于游离肼（相当于游离肼5050g g 的溶液，作为对照溶液。吸取供的溶液，作为对照溶液。吸取供试品溶液试品溶液 1010l l 与对照溶液与对照溶液 2 2l l 分别分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上。素钠溶液制备）上。 以异丙醇丙酮（以异丙醇丙酮（3232）为展）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，对二甲氨基苯甲醛试液，15min15min后后检视，检视，在供试品主斑点前方与硫酸在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色肼斑点相应的位置上，不得显

14、黄色斑点。斑点。%02. 0%100105021050 %1003供试品量允许杂质存在的最大量L2. 2. 比浊法比浊法 JPJP（1414） 反应原理反应原理 游离肼游离肼+ +水杨醛乙醇液水杨醛乙醇液水水杨醛腙杨醛腙浑浊。浑浊。 优点：不用对照品，价廉、简单易行优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差，时间过长，异烟肼反缺点：准确度差，时间过长，异烟肼反应产物也浑浊。应产物也浑浊。检查方法检查方法 取异烟肼取异烟肼0.1g, 0.1g, 加水加水5ml5ml使溶使溶解，加水杨酸乙醇液解，加水杨酸乙醇液0.1ml0.1ml迅速迅速振摇混合，放置振摇混合，放置5min5min内溶液不浑

15、内溶液不浑浊。浊。3. 3. 差示分光光度法差示分光光度法 游离肼游离肼+ +对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛黄色黄色缩合物于缩合物于456nm456nm波长处有最大吸收；波长处有最大吸收； 异烟肼异烟肼+ +对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛缩合缩合物于物于456nm456nm波长处无吸收。波长处无吸收。 游离肼游离肼+3%+3%丙酮丙酮无色的二甲基甲无色的二甲基甲酮连氮（自然无吸收）。酮连氮（自然无吸收）。 参比：异烟肼参比：异烟肼+ +游离肼游离肼+ +对二对二甲氨基苯甲醛甲氨基苯甲醛+3%+3%丙酮丙酮 样品：异烟肼样品：异烟肼+ +游离肼游离肼+ +对二对二甲氨基苯甲醛甲氨基苯甲醛 测

16、定，对照法定量测定，对照法定量 456测定方法：测定方法：对照品溶液制备与测定对照品溶液制备与测定 精密称精密称取硫酸肼取硫酸肼0。2031g，相当于游离，相当于游离肼肼50mg，制成，制成1ug/ml的肼标准液。的肼标准液。取取50ml量瓶量瓶2个，各加肼标准液个，各加肼标准液5ml。其中一个加对。其中一个加对-二甲氨基苯二甲氨基苯甲醛试液甲醛试液20ml，对对-二甲氨基苯甲醛试液的制备：二甲氨基苯甲醛试液的制备：取取20g，加相对密度为，加相对密度为1。18的盐的盐酸酸172。5ml，用水稀释至，用水稀释至1000ml，即得。，即得。以对以对-二甲氨基苯甲醛试液的水二甲氨基苯甲醛试液的水溶

17、液为参比，在溶液为参比，在456nm处测吸处测吸光度。光度。另一瓶加丙酮，以含有另一瓶加丙酮，以含有3%丙酮丙酮的对的对-二甲氨基苯甲醛试液为参二甲氨基苯甲醛试液为参比在比在456nm处测吸光度。计算处测吸光度。计算差值。差值。 供试品溶液制备与测定供试品溶液制备与测定 用用水制成水制成2mg/ml的异烟肼的水溶的异烟肼的水溶液，片剂要用盐酸溶解过滤。分液，片剂要用盐酸溶解过滤。分成两份，按上述测定，求差值成两份，按上述测定，求差值 ，根据两差值，求肼的含量。根据两差值，求肼的含量。何为差示法？何为差示法？以供试品作为参比，供试品和参以供试品作为参比，供试品和参比液经不同的处理，这种处理，比液

18、经不同的处理，这种处理，使干扰组分的吸光度没有变化，使干扰组分的吸光度没有变化，使待测组分的吸光度有变化。变使待测组分的吸光度有变化。变化的差值与浓度成正比。化的差值与浓度成正比。 （二）尼可刹米中有关物质的（二）尼可刹米中有关物质的检查检查 ChPChP（20002000） TLC TLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液配制两种不同浓度的对照溶液 检查方法：取本品，加甲醇，检查方法：取本品，加甲醇，配成配成40mg/ml40mg/ml溶液，为供试品，再溶液，为供试品，再稀释成稀释成0.40.4和和0.04 mg/ml0.04 mg/ml溶液，作溶液，作为对照液，取个

19、为对照液，取个10 10 ulul，点板，紫，点板，紫外灯试检。杂质斑点不得更深。外灯试检。杂质斑点不得更深。（三）硝苯地平中有关物质的检查（三）硝苯地平中有关物质的检查遇光不稳定，内部发生岐化，降解为遇光不稳定，内部发生岐化，降解为硝苯吡啶衍生物和亚硝基吡啶衍生物。硝苯吡啶衍生物和亚硝基吡啶衍生物。 HNOOOONO2123412NOOOONO2123412NOOOONO用用HPLCHPLC要求在避光条件下操作。要求在避光条件下操作。各杂质总量不得大于各杂质总量不得大于0.5%0.5%。配供试品配供试品1mg/ml 1mg/ml 和和0.1mg/ml0.1mg/ml乙乙醇液。醇液。 第二节第

20、二节 喹啉类药物喹啉类药物 喹琳类药物分子结构中含有吡啶喹琳类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。现以子的反应性能基本与吡啶相同。现以本类最常用的典型药物硫酸奎宁、硫本类最常用的典型药物硫酸奎宁、硫酸奎尼丁和盐酸环丙沙星为例，就其酸奎尼丁和盐酸环丙沙星为例，就其鉴别和杂质检查的有关问题进行讨论。鉴别和杂质检查的有关问题进行讨论。 一一 基本结构与化学性质基本结构与化学性质 （一）典型药物的结构（一）典型药物的结构NNHHHOONNHHHOO硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁NOFCOOHNHN21345678盐酸环

21、丙沙星盐酸环丙沙星（二）主要化学性质（二）主要化学性质1.1.碱性碱性 喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸喹啉环上的氮原子具有碱性，与强酸形成稳定的盐。其中环丙沙星与盐酸成盐，形成稳定的盐。其中环丙沙星与盐酸成盐，而奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，结构中喹而奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，结构中喹核碱含脂环氮，碱性强，可与硫酸成盐。而核碱含脂环氮，碱性强，可与硫酸成盐。而喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成喹啉环系芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐。盐。 奎宁和奎尼丁的分子式完全奎宁和奎尼丁的分子式完全相同，但喹核碱部分立体结构不相同，但喹核碱部分立体结构不同，因此其旋光性、碱性和溶解同，因此其旋光性、

22、碱性和溶解性能也不同。奎宁为左旋体，碱性能也不同。奎宁为左旋体，碱性大于奎尼丁。性大于奎尼丁。2.2.旋光性旋光性 硫酸奎宁为左旋体，硫酸奎宁为左旋体，其比旋度为其比旋度为-237-237至至-244-244；硫酸奎尼；硫酸奎尼丁为右旋体，其比旋度为丁为右旋体，其比旋度为275275至至290290；而盐酸环丙沙星无旋光性。；而盐酸环丙沙星无旋光性。 3.3.荧光特性荧光特性 硫酸奎宁和硫酸奎尼硫酸奎宁和硫酸奎尼丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，丁在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光。而盐酸环丙沙星则无荧光。二二 鉴别试验鉴别试验（一）绿奎宁反应（一）绿奎宁反应 奎宁和奎尼丁为奎宁和

23、奎尼丁为6 6位含氧喹啉衍生位含氧喹啉衍生物 ， 可 以 发 生 绿 奎 宁 反 应物 ， 可 以 发 生 绿 奎 宁 反 应（ThalleioquinThalleioquin ) ) 。以。以6-6-羟基喹啉羟基喹啉为例，经氯化反应，再以氨水处理，为例，经氯化反应，再以氨水处理，生成绿色的二醌基吲胺的铵盐，即为生成绿色的二醌基吲胺的铵盐，即为绿奎宁反应的基本机制。绿奎宁反应的基本机制。 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎宁硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎宁反应机制同上，取其水溶液，加溴试反应机制同上，取其水溶液，加溴试液液2 2一一3 3滴和氨试液滴和氨试液lmllml，即显翠绿色；，即显翠绿色；加酸成中

24、性变成蓝色；酸性则呈紫红加酸成中性变成蓝色；酸性则呈紫红色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中而不色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中而不溶于醚。因此中国药典采用此反应鉴溶于醚。因此中国药典采用此反应鉴别硫酸奎宁和奎尼丁。别硫酸奎宁和奎尼丁。鉴别方法：取本品约鉴别方法：取本品约20mg20mg，加水，加水20m120m1溶解后，分取溶液溶解后，分取溶液5m15m1，加溴试液，加溴试液3 3滴滴与氨试液与氨试液1 ml1 ml，即显翠绿色。，即显翠绿色。 （二）光谱特征（二）光谱特征 1.1.紫外吸收光谱特征紫外吸收光谱特征 中国药中国药典采用本法鉴别盐酸环丙沙星。典采用本法鉴别盐酸环丙沙星。 鉴别方法：取本品，

25、加鉴别方法：取本品，加0. 1 mol/L0. 1 mol/L盐酸溶液制成每盐酸溶液制成每1 ml1 ml中含中含8 8ugug的溶液，的溶液，照分光光度法测定，在照分光光度法测定，在277nm277nm与与315315mnmn的波长处有最大吸收。的波长处有最大吸收。 2.2.荧光光谱特征利用硫酸奎宁和硫酸荧光光谱特征利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧奎尼丁，在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光，而盐酸环丙沙星则无荧光的特性，光，而盐酸环丙沙星则无荧光的特性，可用于本类药物的鉴别或区别。可用于本类药物的鉴别或区别。 3.3.红外吸收光谱特征红外吸收光谱特征 硫酸奎宁和硫酸奎宁和盐酸环丙沙

26、星在中国药典均采用红外盐酸环丙沙星在中国药典均采用红外光谱的方法进行鉴别，而硫酸奎尼丁光谱的方法进行鉴别，而硫酸奎尼丁未采用此法。未采用此法。（三）无机酸盐（三）无机酸盐 利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中的利用硫酸奎宁和硫酸奎尼丁中的硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应硫酸根，在酸性条件下与氯化钡反应生成白色的沉淀，即显硫酸盐的鉴别生成白色的沉淀，即显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别；盐酸环丙沙星中具有反应进行鉴别；盐酸环丙沙星中具有盐酸根，在酸性条件下与硝酸银反应盐酸根，在酸性条件下与硝酸银反应生成白色的沉淀（即显氯化物的鉴别生成白色的沉淀（即显氯化物的鉴别反应）进行鉴别。反应）进行鉴别。3 3特殊杂质检查特

27、殊杂质检查（一）硫酸奎宁中特殊杂质（一）硫酸奎宁中特殊杂质 根据根据硫酸奎宁的合成工艺，产品中特硫酸奎宁的合成工艺，产品中特殊杂质主要是合成中产生的中间殊杂质主要是合成中产生的中间体以及副反应产物，通过检查酸体以及副反应产物，通过检查酸度、氯仿度、氯仿- -乙醇中不溶物和其他金乙醇中不溶物和其他金鸡纳碱等加以控制。鸡纳碱等加以控制。1.1.酸度酸度 本项检查主要控制药物中本项检查主要控制药物中的酸性杂质。的酸性杂质。 检查方法：取本品约检查方法：取本品约20mg20mg，加，加水水20m120m1溶解后，用酸度计进行测定，溶解后，用酸度计进行测定，pHpH值应为值应为5 57 7一一6.66.

28、6。2.2.氯仿一乙醇中不溶物氯仿一乙醇中不溶物 本项检查主要控制药物在制备过程本项检查主要控制药物在制备过程中引人的醇中不溶性杂质或无机盐类等。中引人的醇中不溶性杂质或无机盐类等。 检查方法：取本品，加氯仿检查方法：取本品，加氯仿- -无水无水乙醇乙醇(2:1)(2:1)的混合液的混合液15m115m1，在，在5050度加热度加热l0minl0min后，用已称定重量的垂熔坩锅（后，用已称定重量的垂熔坩锅（垂熔玻璃滤器）滤过，滤渣用上述混合垂熔玻璃滤器）滤过，滤渣用上述混合液分液分5 5次洗涤，每次次洗涤，每次10 ml10 ml，在，在105105度干度干燥至恒重，遗留残渣不得超过燥至恒重，

29、遗留残渣不得超过2 2mgmg。 垂熔玻璃滤器：系以硬质玻璃烧结垂熔玻璃滤器：系以硬质玻璃烧结成具有一定孔经的滤板，再粘连不规格成具有一定孔经的滤板，再粘连不规格的漏斗、滤球而成。按滤板孔径大小分的漏斗、滤球而成。按滤板孔径大小分为为1 16 6（C1C1C6C6）六种规格。一般）六种规格。一般1 12 2号滤除大颗粒的沉淀，号滤除大颗粒的沉淀，3 34 4号滤除细沉号滤除细沉淀物，淀物，5 56 6号可滤除细菌。应用时在号可滤除细菌。应用时在板上面盖板上面盖1 12 2层纸，以减压抽即可。层纸，以减压抽即可。3.3.其他金鸡纳碱其他金鸡纳碱 本项检查主要控制硫酸奎宁中其他本项检查主要控制硫酸

30、奎宁中其他生物碱，因其化学结构不十分明确、生物碱，因其化学结构不十分明确、没有合适的对照品，因此采用薄层色谱没有合适的对照品，因此采用薄层色谱中的高低浓度对比法进行检查。中的高低浓度对比法进行检查。 检查方法：取本品，加稀乙醇制成每检查方法：取本品，加稀乙醇制成每1ml1ml中含中含l0mgl0mg的溶液，作为供试品溶液；的溶液，作为供试品溶液；精密称取适量，加稀乙醇稀释制成每精密称取适量，加稀乙醇稀释制成每1 1 mlml中含中含50 50 ugug的溶液，作为对照溶液。的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各各5 5ulul，分别点于同一

31、硅胶，分别点于同一硅胶G G薄层板上，薄层板上，以氯仿以氯仿- -丙酮丙酮- -二乙胺（二乙胺（5 5：4:1.254:1.25）为）为展开剂，展开后，微热使展开剂挥散，展开剂，展开后，微热使展开剂挥散，喷以碘铂酸钾试液使显色。供试品溶液喷以碘铂酸钾试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。较，不得更深。（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查（二）盐酸环丙沙星中特殊杂质的检查 盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中引入的特殊杂质，通过酸度、溶液的澄引入的特殊杂质，通过酸度、溶液的澄清度与颜色、有关物质等项目的检查进

32、清度与颜色、有关物质等项目的检查进行控制。行控制。 1.1.酸度酸度 本项检查主要控制盐酸环丙本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入的沙星在生产和贮藏过程中可能引入的酸性杂质。酸性杂质。 检查方法：取本品，加水制成每检查方法：取本品，加水制成每lmllml中含中含25mg25mg的溶液，用酸度计进行的溶液，用酸度计进行测定，测定，pHpH值应为值应为3.03.0一一4.54.5。2.2.溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引入的水中不溶产和贮藏过程中可能引入的水中不溶性物质和有色杂质。性物质和有色

33、杂质。 检查方法：取本品检查方法：取本品0. 1 g0. 1 g，加水，加水l0mll0ml溶解后，溶液应澄清；如显色，溶解后，溶液应澄清；如显色，与黄色或黄绿色与黄色或黄绿色4 4号标准比色液比较；号标准比色液比较；不得更深。不得更深。3.3.有关物质有关物质 本项检查主要控制盐酸环丙本项检查主要控制盐酸环丙沙星在生产和贮藏过程中可能引沙星在生产和贮藏过程中可能引人结构不清的有关杂质，采用人结构不清的有关杂质，采用HPLCHPLC法中归一化法进行检查。法中归一化法进行检查。 色谱条件与系统适用性试验：用色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以

34、以0. 05mol/L0. 05mol/L枸橼酸溶液枸橼酸溶液- -乙睛乙睛（82:1882:18）用三乙胺调节）用三乙胺调节pHpH值值3.53.5为流动相；检测波长为为流动相；检测波长为277nm277nm理论理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低于低于20002000，盐酸环丙沙星峰与相，盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。邻杂质峰的分离度应符合规定。 测定方法：取本品适量，加水测定方法：取本品适量，加水制成每制成每1 ml1 ml中含中含0. 4mg0. 4mg的溶液，取的溶液，取2020ulul注入液相色谱仪，调节检测灵注入液相色谱仪，调节检测灵敏度

35、和记录仪衰减，使主成分的峰敏度和记录仪衰减，使主成分的峰高为记录仪满量程的高为记录仪满量程的2 2一一4 4倍，记录倍，记录时间应为主成分峰保留时间的时间应为主成分峰保留时间的2 2倍。倍。按面积归一化法计算，杂质总量不按面积归一化法计算，杂质总量不得超过得超过1.51.5。第三节第三节 托烷类药物托烷类药物 托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生托烷类药物大多数是由莨菪烷衍生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生的氨基醇与不同的有机酸缩合成酯的生物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物物碱，常见的有颠茄生物碱和古柯生物碱，根据其结构特征均属于杂环类药物。碱，根据其结构特征均属于杂环类药物。现仅以典型药物硫酸阿

36、托品和氢溴酸东现仅以典型药物硫酸阿托品和氢溴酸东莨菪碱为例进行讨论。莨菪碱为例进行讨论。 一一 基本结构与化学性质基本结构与化学性质（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构（二）主要化学性质（二）主要化学性质1.1.水解性水解性 阿托品和东莨菪碱分子结构中，具阿托品和东莨菪碱分子结构中，具有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生有酯的结构，易水解。以阿托品为例，水解生成莨菪醇（成莨菪醇（I I）和莨菪酸（）和莨菪酸（IIII）2.2.碱性碱性 阿托品和东莨菪碱的分阿托品和东莨菪碱的分子结构中，五元脂环上含有叔胺子结构中，五元脂环上含有叔胺氮原子，因此，具有较强的碱性，氮原子，因此，具有较强的碱

37、性，易与酸成盐。如阿托品的易与酸成盐。如阿托品的pKb1pKb1为为4.35. 4.35. 3.3.旋光性旋光性 氢溴酸东莨菪碱分子氢溴酸东莨菪碱分子结构中含有不对称碳原子，呈左旋结构中含有不对称碳原子，呈左旋体。比旋度为体。比旋度为-240-240至至-270-270，而阿，而阿托品结构中虽然也含有不对称碳原托品结构中虽然也含有不对称碳原子，但因外消旋化而为消旋体，无子，但因外消旋化而为消旋体，无旋光性。利用此性质可区别阿托品旋光性。利用此性质可区别阿托品与东莨菪碱。与东莨菪碱。二二 鉴别试验鉴别试验（一）托烷生物碱一般鉴别试验（一）托烷生物碱一般鉴别试验 本类药物为酯类生物碱，水解本类药物

38、为酯类生物碱，水解后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热后生成的莨菪酸，经发烟硝酸加热处理，转变为三硝基衍生物，处理，转变为三硝基衍生物，再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化再与氢氧化钾醇溶液和固体氢氧化钾作用，则转成有色的醌型产物，钾作用，则转成有色的醌型产物，开始呈深紫色。以阿托品为例，其开始呈深紫色。以阿托品为例，其反应式为：反应式为：鉴别方法：取供试品约鉴别方法：取供试品约10mg,10mg,加发烟硝酸加发烟硝酸5 5滴，置水滴，置水浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇浴上蒸干，得黄色的残渣，放冷，加乙醇2 2一一3 3滴湿滴湿润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫色。润，加固体氢氧化钾一小粒，即显深紫

39、色。 （二）氧化反应（二）氧化反应 本类药物水解后，生成的莨菪本类药物水解后，生成的莨菪酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的酸，可与硫酸和重铬酸钾在加热的条件下，发生氧化反应，生成苯甲条件下，发生氧化反应，生成苯甲醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。醛，而逸出类似苦杏仁的臭味。（三）沉淀反应（三）沉淀反应 本类药物具有碱性，可与生物本类药物具有碱性，可与生物碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化碱沉淀剂生成沉淀。如阿托品与氯化汞醇试液反应，则生成黄色沉淀，而汞醇试液反应，则生成黄色沉淀，而东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生东莨菪碱与氯化汞醇试液反应，则生成白色复盐沉淀。成白色复盐沉淀。 （四）硫酸盐与溴化物反应（四

40、）硫酸盐与溴化物反应 硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液，硫酸阿托品的水溶液，加氯化钡试液，即生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均即生成白色沉淀，沉淀在盐酸或硝酸中均不溶解；加醋酸铅试液，也生成白色沉淀，不溶解；加醋酸铅试液，也生成白色沉淀，但沉淀在醋酸胺或氢氧化钠试液中溶解。但沉淀在醋酸胺或氢氧化钠试液中溶解。氢溴酸东莨菪碱的水溶液，加硝酸银试液，氢溴酸东莨菪碱的水溶液，加硝酸银试液，即生成淡黄色凝乳沉淀，沉淀能在氨试液即生成淡黄色凝乳沉淀，沉淀能在氨试液中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试中微溶，但在硝酸中几乎不溶；滴加氯试液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显黄液，溴即游离，加氯仿振摇，氯仿层显

41、黄色或红棕色。色或红棕色。三三 氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查氢溴酸东莨菪中特殊杂质检查 氢溴酸东莨菪碱是从茄科植氢溴酸东莨菪碱是从茄科植物颠茄、白曼陀罗、莨菪等中提取得物颠茄、白曼陀罗、莨菪等中提取得到的莨菪碱的氢溴酸盐。我国是从茄到的莨菪碱的氢溴酸盐。我国是从茄科植物白曼陀罗的干燥品（洋金花）科植物白曼陀罗的干燥品（洋金花）中提取东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐。中提取东莨菪碱，然后制成氢溴酸盐。 根据其制备工艺，本品在生产和贮根据其制备工艺，本品在生产和贮藏过程中可能引人的特殊杂质，通过藏过程中可能引人的特殊杂质，通过酸度、其他生物碱和易氧化物检查进酸度、其他生物碱和易氧化物检查进行控制。行控制。

42、 1.1.酸度酸度 东莨菪碱碱性很弱，东莨菪碱碱性很弱，对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴对石蕊试纸几乎不显碱性反应。氢溴酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通酸东莨菪碱为强酸弱碱形成的盐，通过其过其5%5%水溶液的水溶液的pHpH值为值为4.0-5.54.0-5.5，来，来控制本品中的酸性杂质。控制本品中的酸性杂质。 检查方法：取本品检查方法：取本品0. l0g0. l0g，加，加水水2m12m1溶解后，分成两等份：一份中溶解后，分成两等份：一份中加氨试液加氨试液2 2一一3 3滴，不得发生浑浊；滴，不得发生浑浊；另一份中加氢氧化钾试液数滴，只另一份中加氢氧化钾试液数滴，只许发生瞬即消失的类白色浑浊

43、。许发生瞬即消失的类白色浑浊。 2.2.其他生物碱其他生物碱 本品的水溶液加入氨本品的水溶液加入氨试液不得发生混浊。当有其他生物碱，试液不得发生混浊。当有其他生物碱，如阿扑阿托品、颠茄碱存在时，则产生如阿扑阿托品、颠茄碱存在时，则产生混浊；本品水溶液加入氢氧化钾试液，混浊；本品水溶液加入氢氧化钾试液，则有东莨菪碱析出显浑浊。因东莨菪碱则有东莨菪碱析出显浑浊。因东莨菪碱在碱性条件下水解，生成异东莨菪碱醇在碱性条件下水解，生成异东莨菪碱醇和莨菪酸，前者在水中易溶；后者生成和莨菪酸，前者在水中易溶；后者生成碱式盐在水中也能溶解，故可使瞬即发碱式盐在水中也能溶解，故可使瞬即发生的浑浊消失。生的浑浊消失

44、。 3.3.易氧化物易氧化物 主要是检查本品在生产主要是检查本品在生产过程中可能引入的杂质阿扑阿托品及其过程中可能引入的杂质阿扑阿托品及其它含有不饱和双键的有机物质，可使高它含有不饱和双键的有机物质，可使高锰酸钾溶液褪色。锰酸钾溶液褪色。 检查方法：取本品检查方法：取本品0. 15g0. 15g，加水，加水5m15m1溶解后，在溶解后，在1515一一20 20 加高锰酸钾加高锰酸钾滴定液（滴定液（0. 02mo1/L )0. 05 ml0. 02mo1/L )0. 05 ml，l0minl0min内红色不得完全消失。内红色不得完全消失。第四节第四节 吩噻嗪类药物的分析吩噻嗪类药物的分析 一一

45、吩噻嗪类药物的基本结构吩噻嗪类药物的基本结构（一）结构特点与典型药物（一）结构特点与典型药物 NSRR12345678910NSCH2CHN(CH3)2CH3HCl盐酸异丙嗪NSCH2CH2CH2N(CH3)2ClHCl盐酸氯丙嗪NSClCH2CH2CH2NN CH2CH2OH奋乃静奋乃静NSCH2CH2CH2CF3NN(CH2)2OCO(CH2)8CH3癸氟奋乃静癸氟奋乃静HClNSCH2CH2CH2CF3NN CH2CH2OH2盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静NSCH2CH2CH2NN CH3CF3HCl2盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪盐酸二氧丙嗪盐酸二氧丙嗪HClNSOOCH2CH(CH3)N(CH3

46、)2硫氮杂蒽母核硫氮杂蒽母核 （1 1）含）含S S、N N的三环共轭的大的三环共轭的大 体系，体系，S S、N N与苯环形成与苯环形成p-p- 共轭共轭具有紫外具有紫外吸收光谱特征。吸收光谱特征。 10987654321NS （2 2）硫氮杂蒽环上硫原子为）硫氮杂蒽环上硫原子为-2-2价，具有还原性，易氧化呈色。价，具有还原性，易氧化呈色。 （3 3）硫氮杂蒽环上硫原子有两）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈对孤对电子，易与金属离子络合呈色。色。 2. 2. 取代基取代基 R R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 R R ：卤素：卤素 XXC一定方法破坏（

47、二）性质（二）性质 1. 1. 紫外与红外吸收光谱紫外与红外吸收光谱 本类药本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环物的紫外特征吸收，主要由母核三环的的系统所产生，一般具有三个峰值。系统所产生，一般具有三个峰值。即在即在 204204209nm209nm（205nm205nm附近）、附近）、250250265nm265nm（254nm254nm附近）和附近）和300300325nm325nm（300nm300nm附近）。最强峰多在附近）。最强峰多在250250265265nmnm。 2 2位上的取代基（位上的取代基（RR）不同，）不同，会引起吸收峰发生位移。会引起吸收峰发生位移。 其结构中其结构

48、中-2-2价的硫，易氧化，价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。 吩噻嗪类药物随取代基吩噻嗪类药物随取代基 R R 和和RR的不同，产生不同的红外吸收的不同，产生不同的红外吸收光谱。光谱。2 2 易被氧化呈色易被氧化呈色 硫氮杂蒽环上二价硫原子易氧硫氮杂蒽环上二价硫原子易氧化，遇不同氧化剂，硫酸，硝酸，化，遇不同氧化剂，硫酸，硝酸，三氯化铁，过氧化氢等，母核易被三氯化铁，过氧化氢等，母核易被氧化成亚砜和砜。随取代基不同，氧化成亚砜和砜。随取代基不同，有不同的颜色。有不同的颜色。 3 3 易与金属离子络合呈色易与金属离子络合呈色未被氧化的硫可与金属钯形成未被

49、氧化的硫可与金属钯形成配合物，配合物，氧化产物无此反应氧化产物无此反应。可进行含量测定，有专属性，可进行含量测定，有专属性，可消除氧化产物的干扰。可消除氧化产物的干扰。二、鉴别试验二、鉴别试验 （一）（一）UVUV和和IRIR最大吸收波长，最小吸收波长，吸最大吸收波长，最小吸收波长，吸光度，吸收系数等进行鉴别。光度，吸收系数等进行鉴别。奋乃静奋乃静 ChPChP（20002000） 鉴别鉴别 取本品，加无水乙醇制成取本品，加无水乙醇制成每每1ml 1ml 中含中含 7 7 g g 的的溶液，照分光溶液，照分光光度法（附录光度法（附录AA）测定，在）测定，在 258nm 258nm 的波长处有最

50、大吸收，吸收的波长处有最大吸收，吸收度约为度约为0.650.65。 本品的红外吸收图谱应与本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集对照的图谱（光谱集 243 243 图）图）一致。一致。（二）（二） 显色反应显色反应 1. 1. 氧化剂氧化显色氧化剂氧化显色氧化剂氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢，硫酸、硝酸、过氧化氢，过程及其复杂，很难用反应式表达过程及其复杂，很难用反应式表达（P182P182）。）。奋乃静奋乃静 ChPChP（20002000） 鉴别鉴别 （1 1）取本品）取本品 5mg5mg，加盐酸，加盐酸与水各与水各 1ml1ml，加热至，加热至 8080，加入过，加入过氧化氢溶液数滴，即