第十一章-药物微粒分散-体系的基础理论要点课件.ppt
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- 第十一 药物 微粒 分散 体系 基础理论 要点 课件
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1、 药药 剂剂 学学 pharmaceutics 分散体系分散体系(disperse system)是一种或几种物是一种或几种物质高度分散在某种介质中形成的体系。被分质高度分散在某种介质中形成的体系。被分散的物质称为散的物质称为分散相分散相(disperse phase),连续,连续的介质称为的介质称为分散介质分散介质(disperse medium)。 分散体系按分散相粒子大小分为分散体系按分散相粒子大小分为: 小分子真溶液小分子真溶液(10-7m) 微粒:微粒:直径在直径在10-910-4m的微粒,其构成的的微粒,其构成的分散体系统称为分散体系统称为微粒分散体系微粒分散体系。多相体系多相体系
2、:分散相与分散介质之间存在着:分散相与分散介质之间存在着相界面相界面,因而会出现,因而会出现大量的大量的表面现象表面现象;热力学不稳定体系:热力学不稳定体系:随分散相微粒的减小,随分散相微粒的减小,微粒比表面积显著增大,使微粒具有较高微粒比表面积显著增大,使微粒具有较高的表面自由能。因此,微粒分散系具有易的表面自由能。因此,微粒分散系具有易絮凝、聚结、沉降絮凝、聚结、沉降的趋势;的趋势;胶体分散体系胶体分散体系:还具有明显的:还具有明显的布朗运动、布朗运动、丁铎尔现象、电泳丁铎尔现象、电泳 等性质。等性质。生物利用度生物利用度:难溶性药物减小粒径,有助于:难溶性药物减小粒径,有助于提高药物的溶
3、解速度及溶解度,有利于提高提高药物的溶解速度及溶解度,有利于提高生物利用度;生物利用度;靶向性靶向性:大小不同的微粒在体内分布上具有:大小不同的微粒在体内分布上具有一定的选择性;一定的选择性;缓释性缓释性:微囊、微球等微粒具有明显的缓释:微囊、微球等微粒具有明显的缓释作用,可延长药物体内的作用时间,减少剂作用,可延长药物体内的作用时间,减少剂量,降低毒副作用;量,降低毒副作用;稳定性稳定性:有利于提高药物微粒在分散介质中:有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性;还可以改善药物在体内的分散性与稳定性;还可以改善药物在体内外的稳定性。外的稳定性。50nm的微粒能够穿透肝脏内皮,的微粒能够穿
4、透肝脏内皮,通过毛通过毛细血管末梢或淋巴传递进入细血管末梢或淋巴传递进入骨髓骨髓组织组织。静脉注射静脉注射、腹腔注射腹腔注射0.13.0 m的微粒能的微粒能很快被很快被单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统吞噬,浓集于巨噬吞噬,浓集于巨噬细胞丰富的细胞丰富的肝脏肝脏和和脾脏脾脏等部位。等部位。人肺毛细血管直径为人肺毛细血管直径为2 m,2 m的粒子被的粒子被肺肺毛细血管滞留下来,毛细血管滞留下来,2 m的微粒则通过的微粒则通过肺而到达肺而到达肝、脾肝、脾等部位。等部位。 。注射注射50 m的微粒,可使微粒分别被的微粒,可使微粒分别被截留截留在在肠、肾肠、肾等相应部位等相应部位。微粒大小与体内分布微粒
5、大小与体内分布水溶性药物水溶性药物脂质体靶向给药系统脂质体靶向给药系统亲水基团亲水基团亲油基团亲油基团类脂质双分子层类脂质双分子层脂溶性药物脂溶性药物 单分散体系:单分散体系:微粒微粒大小完全均一大小完全均一的体系;的体系;多分散体系多分散体系:微粒微粒大小不均一大小不均一的体系。的体系。 绝大多数微粒分散体系为多分散体系。常绝大多数微粒分散体系为多分散体系。常用用平均粒径平均粒径来描述粒子大小。来描述粒子大小。 常用的粒径表示方法常用的粒径表示方法:几何学粒径几何学粒径、比表比表面粒径面粒径、有效粒径有效粒径等。等。 微粒大小的微粒大小的测定方法:测定方法:光学显微镜法光学显微镜法、电电子显
6、微镜法子显微镜法、激光散射法激光散射法、库尔特计数法库尔特计数法、Stokes沉降法沉降法、吸附法吸附法等。等。 1电子显微镜法电子显微镜法 测定原理:电子束射到样品上,如果能量足够测定原理:电子束射到样品上,如果能量足够大就能穿过样品而无相互作用,形成透射电子,大就能穿过样品而无相互作用,形成透射电子,用于用于透射电镜(透射电镜(TEM)的成像和衍射;的成像和衍射; 当入射电子穿透到离核很近的地方被反射,而当入射电子穿透到离核很近的地方被反射,而没有能量损失,则在任何方向都有散射,即形没有能量损失,则在任何方向都有散射,即形成成背景散射背景散射; 如果入射电子撞击样品表面原子外层电子,把如果
7、入射电子撞击样品表面原子外层电子,把它激发出来,就形成低能量的它激发出来,就形成低能量的二次电子二次电子,在电,在电场作用下可呈曲线运动,翻越障碍进入检测器,场作用下可呈曲线运动,翻越障碍进入检测器,使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。 二次电子和背景散射电子共同用于二次电子和背景散射电子共同用于扫描电镜扫描电镜(SEM)的成像。的成像。 Scanning electron micrography of ADM-GMS v微球橙红色,形态圆整、均匀,微球表面可见孔微球橙红色,形态圆整、均匀,微球表面可见孔隙,部分微球表面有药物或载体材料结晶。隙,部分微球表面有药
8、物或载体材料结晶。2激光散射法激光散射法 对于溶液,散射光强度、散射角大小与溶液的性对于溶液,散射光强度、散射角大小与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关,对于直径很小的微粒,雷利散射的波长等有关,对于直径很小的微粒,雷利散射公式:公式: (11-111-1)I-I-散射光强度;散射光强度;I I0 0- -入射光的强度;入射光的强度;n n - -分散相折射率;分散相折射率;n n0 0- -分散介质折射率;分散介质折射率;-入射光波长;入射光波长;V-V-单个粒子体积;单个粒子体积;- -单位体积溶液中粒子数目。单位体积溶
9、液中粒子数目。 由上式,由上式,散射光强度与粒子体积散射光强度与粒子体积V V的平方成正比的平方成正比,利用这一特性可测定粒子大小及分布。利用这一特性可测定粒子大小及分布。22022024230224nnnnVII 微粒分散体系是典型的多相分散体系。随着微粒分散体系是典型的多相分散体系。随着微粒粒径的变小,表面积微粒粒径的变小,表面积A不断增加,表面自由不断增加,表面自由能的增加能的增加G为:为: G = A (11-2) 表面张力;表面张力; A表面积的增加。对于表面积的增加。对于常见的不溶性微粒的水分散体系,常见的不溶性微粒的水分散体系,为正值,而为正值,而且数值也比较大。且数值也比较大。
10、 一、微粒分散体系的一、微粒分散体系的热力学热力学性质性质微粒分散体系的动力学稳定性主要表现微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面。在两个方面。l当微粒较小时,主要是分子热运动产当微粒较小时,主要是分子热运动产生的生的布朗布朗运动;运动;提高提高微粒分散体系的微粒分散体系的物理稳定性物理稳定性l当微粒较大时,主要是重力作用产生当微粒较大时,主要是重力作用产生的的沉降沉降。降低降低微粒分散体系的物理稳微粒分散体系的物理稳定性定性布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。 布朗运动布朗运动是微粒扩散的微观基础,而扩散现象是微粒扩散的微观基础,而扩散现象又
11、是布朗运动的宏观表现。又是布朗运动的宏观表现。 布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性。 微粒运动的平均位移微粒运动的平均位移可用布朗运动方程表示可用布朗运动方程表示:(一)(一)Brown运动运动ArNRTt3r愈小,介质粘度愈小,温度愈高,粒子的平均位愈小,介质粘度愈小,温度愈高,粒子的平均位移愈大,布朗运动愈明显。移愈大,布朗运动愈明显。(11-3)t- -时间;时间;T- -热力学温度;热力学温度;- -介质粘度;介质粘度;r- -微粒半径;微粒半径;NA- -介质微粒数目介质微粒数目布朗运动:粒子永不停息的无规则的直线运动布朗运动:粒子永不停息
12、的无规则的直线运动布朗运动是粒子在每一瞬间受介质分子碰撞的布朗运动是粒子在每一瞬间受介质分子碰撞的合力方向不断改变的结果。由于胶粒不停运动,合力方向不断改变的结果。由于胶粒不停运动,从其周围分子不断获得动能,从而可抗衡重力从其周围分子不断获得动能,从而可抗衡重力作用而不发生聚沉。作用而不发生聚沉。 粒径较大的微粒受重力作用,静置时会自粒径较大的微粒受重力作用,静置时会自然沉降,其沉降速度服从然沉降,其沉降速度服从Stokes定律:定律: (11-4) V-微粒沉降速度微粒沉降速度;r-微粒半径微粒半径;1、2-分别为微粒和分分别为微粒和分散介质密度散介质密度; -分散介质粘度分散介质粘度;g-
13、重力加速度常数重力加速度常数。 (二)(二)Stokes定律定律9)(2212grVr r愈大,微粒和分散介质的密度差愈大,分散介质愈大,微粒和分散介质的密度差愈大,分散介质的粘度愈小,粒子的沉降速度愈大。的粘度愈小,粒子的沉降速度愈大。当一束光照射到微粒分散系时,可以出现当一束光照射到微粒分散系时,可以出现光的吸收、反射和散射等。光的吸收、反射和散射等。光的吸收光的吸收主要主要由微粒的化学组成与结构所决定;而光的由微粒的化学组成与结构所决定;而光的反射与散射反射与散射主要取决于微粒的大小。主要取决于微粒的大小。当一束光线在暗室通过胶粒分散系,在其当一束光线在暗室通过胶粒分散系,在其侧面可看到
14、明显的乳光,即侧面可看到明显的乳光,即Tyndall现象。现象。丁铎尔现象丁铎尔现象是微粒是微粒散射光散射光的宏观表现。的宏观表现。低分子溶液低分子溶液透射光;粗分散体系透射光;粗分散体系反射反射光;胶体分散系光;胶体分散系散射光散射光。三、三、微粒分散系的微粒分散系的光学光学性质性质 丁达尔现象(丁达尔现象(Tyndall phenomena) 在暗室中,将一束光通过溶胶时,在侧面在暗室中,将一束光通过溶胶时,在侧面可看到一个发亮的光柱,称为可看到一个发亮的光柱,称为乳光乳光,即丁,即丁达尔(达尔(Tyndall)现象。)现象。(一)电泳(一)电泳 在电场的作用下微粒发生定向移动在电场的作用
15、下微粒发生定向移动电泳电泳(electron phoresis). 微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反微粒在电场作用下移动速度与粒径大小成反比,微粒越小,移动越快。比,微粒越小,移动越快。(二)微粒的双电层结构(二)微粒的双电层结构 在微粒分散系溶液中,微粒表面的离子与近在微粒分散系溶液中,微粒表面的离子与近表面的反离子构成表面的反离子构成吸附层吸附层;同时由于扩散作;同时由于扩散作用,反离子在微粒周围呈现渐远渐稀的梯度用,反离子在微粒周围呈现渐远渐稀的梯度分布分布扩散层扩散层,吸附层与扩散层所带电荷相反,吸附层与扩散层所带电荷相反,共同构成共同构成双电层结构双电层结构。四、四、微粒分散系
16、的微粒分散系的电学电学性质性质u电离作用:电离作用:胶粒的基团解离;硅胶粒子表面的胶粒的基团解离;硅胶粒子表面的SiO2分子与水生成分子与水生成H2SiO3,若解离生成若解离生成SiO32-,使硅溶胶使硅溶胶带负电,介质含有带负电,介质含有H+离子而带正电。离子而带正电。u吸附作用:吸附作用:胶粒优先吸附与自身有相同成分的离子。胶粒优先吸附与自身有相同成分的离子。如如AgNO3与与KIAgI,可吸附,可吸附Ag+或或I-带电。带电。u摩擦带电:摩擦带电:非导体构成的体系中,介电常数较大的非导体构成的体系中,介电常数较大的一相易带正电,另一相带负电。如玻璃一相易带正电,另一相带负电。如玻璃(15
17、)在水中在水中(81)带负电,苯中带负电,苯中(2)带正电。带正电。吸附层:吸附层:微粒表微粒表面面切动面切动面 由由定位离子定位离子+ +反离子反离子+ +溶溶剂分子组成。剂分子组成。扩散层:扩散层:切动面切动面电势为零电势为零 由由反离子组成。反离子组成。电位:电位:切动面切动面电势为零电势为零处的电位差,也叫动电位。处的电位差,也叫动电位。电位电位是衡量胶粒带电荷多是衡量胶粒带电荷多少的指标。少的指标。微粒表微粒表面面 切动面切动面吸附层吸附层 扩散层扩散层 x 双电层分为吸附层和扩散双电层分为吸附层和扩散层。层。吸附层由定位离子和反离吸附层由定位离子和反离子组成子组成。定位离子决定表面
18、电。定位离子决定表面电荷符号和表面电势大小,荷符号和表面电势大小, 反离子排列在定位离子附反离子排列在定位离子附近。近。反离子中心称为斯特恩面,反离子中心称为斯特恩面,从斯特恩面到粒子表面之间为从斯特恩面到粒子表面之间为斯特恩层。该层斯特恩层。该层0直线下降到直线下降到d 。 斯特恩层外有一切动面,斯特恩层外有一切动面,该处电势该处电势即即电势电势,它是衡量胶,它是衡量胶粒带电荷多少的指标。当一些粒带电荷多少的指标。当一些大的反离子进入紧密层,则可大的反离子进入紧密层,则可能使能使d反号。反号。 Stern面面 切动面切动面斯特恩层斯特恩层o dxl微粒分散系的物理稳定性直接关系到微粒分散系的
19、物理稳定性直接关系到微粒给药系统的应用。微粒给药系统的应用。l其物理稳定性表现:其物理稳定性表现:微粒粒径变化微粒粒径变化,微粒絮凝微粒絮凝、聚结聚结、沉降沉降、乳析和分层乳析和分层等等。 微粒表面微粒表面电学特性电学特性会影响微粒分散系物理稳定性。会影响微粒分散系物理稳定性。扩散双电层扩散双电层:使微粒表面带有同种电荷,互相排:使微粒表面带有同种电荷,互相排斥而稳定。双电层厚度越大,微粒越稳定。斥而稳定。双电层厚度越大,微粒越稳定。加入一定量的加入一定量的电解质电解质,降低降低电位,电位,出现出现絮凝絮凝状态,状态,微粒形成疏松体,但微粒形成疏松体,但振摇可重新分散均匀振摇可重新分散均匀 。
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