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类型第三章-环境污染物在体内的生物转运和生物转化.课件.ppt

  • 上传人(卖家):三亚风情
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    关 键  词:
    第三 环境 污染物 体内 生物 转运 生物转化 课件
    资源描述:

    1、2022年5月31日1 2022年5月31日2第三章第三章 环境污染物在体内的生物转运环境污染物在体内的生物转运和生物转化和生物转化 N第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 N第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化 N第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学2022年5月31日3第三章第三章 环境污染物在体内的环境污染物在体内的生物转运和生物转化生物转运和生物转化吸收、分布和排泄使外来化合物在体吸收、分布和排泄使外来化合物在体内发生位移,均是反复通过生物膜的过程,内发生位移,均是反复通过生物膜的过程,统称为生物转运。统称为生物转运。 : 代谢可使外来化合

    2、物发生化学结构和代谢可使外来化合物发生化学结构和性质的改变,性质的改变,从而转变成新的衍生物的过从而转变成新的衍生物的过程,程,也称为代谢转化。也称为代谢转化。2022年5月31日4第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日5、简单扩散、简单扩散 2 2、滤过、滤过 3 3、主动转运、主动转运 4 4、载体扩散、载体扩散 5 5、胞饮和吞噬、胞饮和吞噬 第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日6 外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向,即由生物膜的分度差决定物质

    3、的扩散方向,即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散,子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散,当两侧达到动态平衡时,扩散即终止。当两侧达到动态平衡时,扩散即终止。简单简单扩散过程,不需要消耗能量,外来化合物与扩散过程,不需要消耗能量,外来化合物与膜不发生化学反应,生物膜不具有主动性,膜不发生化学反应,生物膜不具有主动性,只相当于物理过程,故称为简单扩散。只相当于物理过程,故称为简单扩散。 第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日71)生物膜两侧浓度梯度)生物膜两侧浓度梯度;2)外来化合物在脂质中的溶解度,可用)外来化合物在脂质中的溶解度,可用脂

    4、脂 水分配系数来表示水分配系数来表示;3)外来化合物的解离度和体液)外来化合物的解离度和体液pH高低,高低,对毒物通过细胞膜的难易有很大影响对毒物通过细胞膜的难易有很大影响; 4)膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结)膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结合的亲和力。合的亲和力。 第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日8第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 2、滤过、滤过 是外来化合物透过生物膜上亲水性孔是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入细胞

    5、,同时外液体静压作用通过孔道进入细胞,同时外来化合物可以水作为载体,随之而被动转来化合物可以水作为载体,随之而被动转运。运。 2022年5月31日9第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 是外来化合物透过生物膜由低浓是外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。度处向高浓度处移动的过程。 2022年5月31日10第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄可逆浓度梯度转运,故消耗一定的代谢能量;可逆浓度梯度转运,故消耗一定的代谢能量; 转运过程需要载体参加;转运过程需要载体参加;载体既然是生物膜的组成成分,所以有一定的容量载体既然是生物膜的组成

    6、成分,所以有一定的容量 ;主动转运有一定的选择性;主动转运有一定的选择性;如果两种化合物基本结构相似,在生物转运过程中又如果两种化合物基本结构相似,在生物转运过程中又需要同一转运系统,两种化合物之间可出现竞争,并需要同一转运系统,两种化合物之间可出现竞争,并产生竞争抑制产生竞争抑制 。2022年5月31日11第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 不易溶于脂质的外来化合物,利用载体不易溶于脂质的外来化合物,利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。由高浓度向低浓度处移动的过程。 是载体特异地与某种化学物结合后,其是载体特异地与某种化学物结合后,其分子内部发生构型变化而形成适

    7、合该物质分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而使该化学物进入细胞。透过的通道而使该化学物进入细胞。2022年5月31日12第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 液体或固体外来化合物被伸出的生物膜液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围,然后将被包围的液滴或较大颗粒并包围,然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内,达到转运的目的,前者称为胞入细胞内,达到转运的目的,前者称为胞饮,后者称为吞噬。饮,后者称为吞噬。 2022年5月31日13第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 吸收吸收是外来化合物在各种因素影响下,自接触部位是外来化合物在各种

    8、因素影响下,自接触部位经过各种途径透过机体的生物膜进入血液循环的过程。经过各种途径透过机体的生物膜进入血液循环的过程。 毒物主要通过消化道、呼吸道、皮肤三条途径吸毒物主要通过消化道、呼吸道、皮肤三条途径吸收。收。2022年5月31日14一般外来化合物在胃肠道中的吸收一般外来化合物在胃肠道中的吸收过程,主要是通过简单扩散,仅有极少种类外来化合物的过程,主要是通过简单扩散,仅有极少种类外来化合物的吸收是通过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系吸收是通过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系统。外来化合物在消化道的吸收可在任何部位进行,但主统。外来化合物在消化道的吸收可在任何部位进行,但主要在

    9、小肠。要在小肠。 小肠内的吸收主要是通过简单扩散。小肠内的吸收主要是通过简单扩散。小肠粘膜还可以小肠粘膜还可以通过通过滤过过程滤过过程吸收吸收分子量为分子量为100200以下以下的小分子,胃肠的小分子,胃肠道上皮细胞亦可通过道上皮细胞亦可通过胞饮或吞噬过程胞饮或吞噬过程吸收一些颗粒状物质。吸收一些颗粒状物质。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日15 肺脏的解剖生理特点决定了肺泡对气态物质的吸收是肺脏的解剖生理特点决定了肺泡对气态物质的吸收是主要器官。主要器官。 经肺吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同,前者经肺吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同,

    10、前者不随同门静脉血流进入肝脏,未经肝脏中的生物转化过不随同门静脉血流进入肝脏,未经肝脏中的生物转化过程,即直接进入体循环并分布全身。程,即直接进入体循环并分布全身。 肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散,并受许多肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散,并受许多因素影响。因素影响。 肺泡对颗粒物以被动扩散方式吸收肺泡对颗粒物以被动扩散方式吸收 ,吸收情况与颗,吸收情况与颗粒大小有明显差异。粒大小有明显差异。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日16 表皮吸收主要方式是简单扩散表皮吸收主要方式是简单扩散 毒物经皮吸收的两个途径:毒物经皮吸收的两个途径: 通

    11、过表皮脂质屏障是主要的吸收途径。通过表皮脂质屏障是主要的吸收途径。 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器,绕过表通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器,绕过表皮屏障直接进入真皮。皮屏障直接进入真皮。 第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日17毒物经皮肤吸收的两个阶段:毒物经皮肤吸收的两个阶段:第一阶段第一阶段穿透相穿透相 毒物透过表皮进入真皮。毒物透过表皮进入真皮。 几几乎所有毒物都是通过简单扩散透过表皮角质层。乎所有毒物都是通过简单扩散透过表皮角质层。毒物穿透的速度与脂溶性有关,脂溶性越大穿毒物穿透的速度与脂溶性有关,脂溶性越大穿透能力越强。透能力越强。第二阶段

    12、第二阶段吸收相吸收相 毒物由真皮进入乳头层毛细血毒物由真皮进入乳头层毛细血管。毒物在这一阶段的扩散速度取决于本身的管。毒物在这一阶段的扩散速度取决于本身的水溶性。水溶性。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日18 分布概念分布概念 分布是外来化合物通过吸收分布是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后,随着血液或淋巴液进入血液或其它体液后,随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。的流动分散到全身各组织细胞的过程。 吸收入血液的化学物仅少数成游离状态,吸收入血液的化学物仅少数成游离状态,大部分与血浆蛋白结合,随着血液到达所有大部分与血浆蛋白结合

    13、,随着血液到达所有器官和组织。器官和组织。 毒物在体内的分布是随时间变化的,有时毒物在体内的分布是随时间变化的,有时出现再分布现象。出现再分布现象。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日19第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 、外来化合物与血浆蛋白结合、外来化合物与血浆蛋白结合 、外来化合物与其它组织成分结合、外来化合物与其它组织成分结合 、外来化合物在脂肪组织和骨骼中贮存和沉、外来化合物在脂肪组织和骨骼中贮存和沉积积 、体内各种屏障的影响、体内各种屏障的影响 2022年5月31日20第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄

    14、污染物的吸收、分布与排泄 体内的各种屏障:体内的各种屏障: 血脑屏障血脑屏障 胎盘屏障胎盘屏障 体内重要贮存库有四种:体内重要贮存库有四种: 血浆蛋白作为贮存库;血浆蛋白作为贮存库;毒物在肝、肾中的累积;毒物在肝、肾中的累积;脂肪组织作为贮存库;脂肪组织作为贮存库;骨骼组织作为贮存库。骨骼组织作为贮存库。2022年5月31日21 排泄是外来化合物及其代谢产物向机排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程,是机体物质代谢全部过体外转运的过程,是机体物质代谢全部过程中的最后一个环节。程中的最后一个环节。 第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2022年5月31日22 第

    15、一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄经呼吸道排经呼吸道排出出其它排泄其它排泄途径途径经肾脏随同经肾脏随同尿液排泄尿液排泄经肝脏经肝脏随同胆随同胆汁排泄汁排泄2022年5月31日23第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 、经肾脏随同尿液排泄、经肾脏随同尿液排泄 肾脏排泄外来化肾脏排泄外来化合物的效率极高,也是最重要的排泄器官,其合物的效率极高,也是最重要的排泄器官,其主要排泄机理有三:即肾小球滤过、肾小球简主要排泄机理有三:即肾小球滤过、肾小球简单扩散和肾小管主动转运,其中简单扩散和主单扩散和肾小管主动转运,其中简单扩散和主动转运更为重要。动转运

    16、更为重要。2022年5月31日24第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 、经肝脏随同胆汁排泄、经肝脏随同胆汁排泄 经过肝脏随同胆汁经过肝脏随同胆汁排出体外是外来化合物在体内消除仅次于肾脏排出体外是外来化合物在体内消除仅次于肾脏的另一种排泄途径。来自胃肠的血液携带着所的另一种排泄途径。来自胃肠的血液携带着所吸收的外来化合物先通过门静脉进入肝脏,然吸收的外来化合物先通过门静脉进入肝脏,然后流经肝脏再进入全身循环。外来化合物在肝后流经肝脏再进入全身循环。外来化合物在肝脏中先经过生物转化,生物转化过程中形成的脏中先经过生物转化,生物转化过程中形成的一部分代谢产物,可被肝细胞直

    17、接排泄入胆汁,一部分代谢产物,可被肝细胞直接排泄入胆汁,再混入粪便排出体外。再混入粪便排出体外。毒物经肝脏进入胆汁主毒物经肝脏进入胆汁主要是通过主动转运要是通过主动转运 。2022年5月31日25第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 、经呼吸道排出、经呼吸道排出 许多气态外来化合物可经许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。如一氧化碳、某些醇类和挥呼吸道排出体外。如一氧化碳、某些醇类和挥发性有机化合物都可经肺排泄。其经肺排泄的发性有机化合物都可经肺排泄。其经肺排泄的主要机理是简单扩散,排泄的速度主要决定于主要机理是简单扩散,排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸

    18、速度和流经肺部气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度。的血液速度。 溶解于呼吸道分泌液的外来化合物和巨噬细溶解于呼吸道分泌液的外来化合物和巨噬细胞摄入的颗粒物质,将随同呼吸道表面的分泌胞摄入的颗粒物质,将随同呼吸道表面的分泌液排出。液排出。 2022年5月31日26第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 、其它排泄途径、其它排泄途径 外来化合物还可经其它途径外来化合物还可经其它途径排出体外。例如随同汗液和唾液排泄(排出体外。例如随同汗液和唾液排泄(I、Br、F及其化合物、及其化合物、Hg等),随同乳汁排泄(如有机等),随同乳汁排泄(如有机碱类和亲脂性毒物)。

    19、此种排泄途径虽然在整个碱类和亲脂性毒物)。此种排泄途径虽然在整个排泄过程中所占比例并不重要,但有些却具有特排泄过程中所占比例并不重要,但有些却具有特殊的毒理学意义。殊的毒理学意义。 另外,还有头发和指甲,虽不是身体的排泄物,另外,还有头发和指甲,虽不是身体的排泄物,但有些毒物(但有些毒物(As、Hg、pb、Mn等)可富集于此,等)可富集于此,重新返回血液循环的可能性很小,因此也可以看重新返回血液循环的可能性很小,因此也可以看作是毒物的排出途径。作是毒物的排出途径。2022年5月31日27 毒物的生物转化是指毒物在体内组织中,经酶毒物的生物转化是指毒物在体内组织中,经酶催化或非酶作用转化成一些代

    20、谢产物的过程。外来催化或非酶作用转化成一些代谢产物的过程。外来化合物经过生物转化,有的可以失活,达到解毒,化合物经过生物转化,有的可以失活,达到解毒,毒性减低。但有的可使其活化,毒性增强,甚至可毒性减低。但有的可使其活化,毒性增强,甚至可产生致畸、致癌效应。产生致畸、致癌效应。主要在肝脏,其它还有肺、胃、肠和皮肤。主要在肝脏,其它还有肺、胃、肠和皮肤。 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化 2022年5月31日28 Williams(1995)把生物转化分为两种主要类型:把生物转化分为两种主要类型: 相反应相反应 包括氧化反应、还原反应和水解反应包括氧化反应、还原反应和水解反应 相反

    21、应相反应 亦称结合反应,包括毒物或其代谢产物亦称结合反应,包括毒物或其代谢产物与内源性代谢产物结合的反应。与内源性代谢产物结合的反应。 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日29 氧化反应可分为两种:氧化反应可分为两种: 由微粒体混合功能氧化酶催化的反应由微粒体混合功能氧化酶催化的反应 非微粒体混合功能氧化酶催化的反应非微粒体混合功能氧化酶催化的反应 是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片,是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片,并非并非 独立的细胞器。独立的细胞器。 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日30第二节第二节 污染物的生物转化污染物

    22、的生物转化 微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO),又称为混合功能氧化酶或微粒体单加又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶,氧酶,MFO主要存在于肝细胞内质网中,其特异性很主要存在于肝细胞内质网中,其特异性很低,进入体内的各种环境化学物几乎都要经过这一氧低,进入体内的各种环境化学物几乎都要经过这一氧化反应而转化为氧化产物。在这一过程中还需要还原化反应而转化为氧化产物。在这一过程中还需要还原型辅酶型辅酶NADPH提供电子,使细胞色素提供电子,使细胞色素P-450还原,并还原,并与底物形成复合物,才能完成这一反应过程

    23、。与底物形成复合物,才能完成这一反应过程。 2022年5月31日31第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化 此反应的特点是需要一个氧分子,其中一个氧原子此反应的特点是需要一个氧分子,其中一个氧原子被还原为被还原为H2O,另一个与底物结合使被氧化的化合物分另一个与底物结合使被氧化的化合物分子增加一个氧原子,故称此酶为混合功能氧化酶或微粒子增加一个氧原子,故称此酶为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶,可简称为单氧酶。体单加氧酶,可简称为单氧酶。 2022年5月31日32第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化 (1) 脂肪族羟化脂肪族羟化 (2) 芳香族羟化芳香族羟化 (3) N羟化反应

    24、羟化反应 (4) 环氧化反应环氧化反应 (5) N氧化氧化 (6) P氧化氧化 (7) S氧化氧化 (8)氧化性脱烷基)氧化性脱烷基 (9) 氧化性脱氨氧化性脱氨 (10)氧化性脱卤氧化性脱卤2022年5月31日33第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化 肝组织胞液、血浆和线粒体中,有一些专一性不太肝组织胞液、血浆和线粒体中,有一些专一性不太强的酶,可催化某些外来化合物的氧化与还原,例如强的酶,可催化某些外来化合物的氧化与还原,例如醇脱氢酶,醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。醇脱氢酶,醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。v3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应前列腺素生物合成过程中

    25、共氧化反应 近年来又观察到一种氧化反应,是在前列腺素生物近年来又观察到一种氧化反应,是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化,称为共合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化,称为共氧化反应。氧化反应。 2022年5月31日34第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化v还原反应发生的条件还原反应发生的条件1)某些还原性化学物或代谢物在一定的组织细胞内积聚)某些还原性化学物或代谢物在一定的组织细胞内积聚形成局部还原环境,使还原反应能够进行;形成局部还原环境,使还原反应能够进行;2)在外源化学物的生物转化过程中,即使在细胞色素)在外源化学物的生物转化过程中,即使在细胞色素P450单

    26、加氧化酶催化的氧化反应中,也有电子的转移,单加氧化酶催化的氧化反应中,也有电子的转移,有些外源化学物存在接受电子的可能性,以至被还原;有些外源化学物存在接受电子的可能性,以至被还原;3)氧化还原反应中的可逆反应即还原方向的反应。)氧化还原反应中的可逆反应即还原方向的反应。2022年5月31日35第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化v 催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中,肠道菌丛中某些还和肺的微粒体和胞液中,肠道菌丛中某些还原菌也含有还原酶。原菌也含有还原酶。v 含有硝基、偶氮基和羰基的外来化合物含有硝基、偶氮基和羰基的外来化合物以

    27、及二硫化物、亚砜化合物,在体内可被以及二硫化物、亚砜化合物,在体内可被还原还原 。2022年5月31日36第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化 是化学物在水解酶的催化下,与水发生化是化学物在水解酶的催化下,与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。在水解过程学反应而引起化学物分解的反应。在水解过程中,中,H2O离解为离解为H+和和OH-,并分别与外源性化并分别与外源性化学物分解部分结合。许多外来化合物,例如酯学物分解部分结合。许多外来化合物,例如酯类、酰胺类和含有酯键的硫酸盐取代物极易水类、酰胺类和含有酯键的硫酸盐取代物极易水解。解。水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主水解反应是许多有

    28、机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式要代谢方式 。2022年5月31日37 结合反应:结合反应: 结合反应是外源化学物经过第一相反应,结合反应是外源化学物经过第一相反应,已经具有羟基、羧基、氨基、环氧基等极性已经具有羟基、羧基、氨基、环氧基等极性基团之后,与一些具有极性基团的基团之后,与一些具有极性基团的内源性化内源性化合物合物进一步发生生物结合的反应。进一步发生生物结合的反应。 结合反应主要发生在肝脏,其次在肾脏。结合反应主要发生在肝脏,其次在肾脏。在肺、肠道以及脾、脑组织中亦可进行。在肺、肠道以及脾、脑组织中亦可进行。 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日38 1.

    29、葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合 2.硫酸结合硫酸结合 3.谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合 4.氨基酸结合氨基酸结合 5.乙酰基结合乙酰基结合 6.甲基结合甲基结合 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日391.1.葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日40第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日41第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日42第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日43第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5

    30、月31日44第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日45第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日46表现在表现在 1、生物转化的多样性、生物转化的多样性 2、生物转化的连续性、生物转化的连续性 3、代谢转化的两重性、代谢转化的两重性 4、代谢饱和状态、代谢饱和状态 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日47第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日48毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢情况,毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢情况,开始接触毒物时,随毒物在体内浓度的增加,开始接触毒物时,随毒物在体

    31、内浓度的增加,单位时间内药物代谢酶对毒物催化代谢产生的单位时间内药物代谢酶对毒物催化代谢产生的产物量也随之增加;但当毒物量达到一定浓度产物量也随之增加;但当毒物量达到一定浓度时,其代谢过程所需的基质可能被耗尽或者参时,其代谢过程所需的基质可能被耗尽或者参与代谢酶的催化能力不能满足其需要,单位时与代谢酶的催化能力不能满足其需要,单位时间内的代谢产物量不再随之增加,正常代谢途间内的代谢产物量不再随之增加,正常代谢途径亦可能发生改变,这种代谢途径被饱和的现径亦可能发生改变,这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。象称为代谢饱和。第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化2022年5月31日4920

    32、22年5月31日502022年5月31日512022年5月31日522022年5月31日532022年5月31日54 是利用数学方法研究外来化合物进入机体是利用数学方法研究外来化合物进入机体的生物转化和生物转运随时间变化的规律和的生物转化和生物转运随时间变化的规律和过程,称为毒物动力学,它是毒理学的一个过程,称为毒物动力学,它是毒理学的一个新的分支。新的分支。 目的在于了解毒物在体内消长的规律,从目的在于了解毒物在体内消长的规律,从而对毒物安全性评价提供科学依据。而对毒物安全性评价提供科学依据。 2022年5月31日55 室又称房室,它就是毒物动力学的数室又称房室,它就是毒物动力学的数学模型,

    33、其含义是假设机体是由一个或学模型,其含义是假设机体是由一个或多个室组成,室为有界的空间,外来化多个室组成,室为有界的空间,外来化合物随时间变化在其中运动。室不代表合物随时间变化在其中运动。室不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单解剖学的部位或器官或生理学的功能单位,而是理论的机体容积。室的划分取位,而是理论的机体容积。室的划分取决于毒物运转速率是否近似。决于毒物运转速率是否近似。2022年5月31日56 一室模型或称单室模型,是将机体一室模型或称单室模型,是将机体视为单一的室。外来化合物进入机体视为单一的室。外来化合物进入机体后,能迅速均匀地分布于全室之中。后,能迅速均匀地分布于全室之中。

    34、甲基汞、氯乙烯、甲基汞、氯乙烯、2,4,5-T、6-氯氯吡啶酸、五氯苯酚等符合一室模型。吡啶酸、五氯苯酚等符合一室模型。2022年5月31日57 外来化合物进入机体后,并非迅速和均匀地分布外来化合物进入机体后,并非迅速和均匀地分布到全身,而是从血浆到全身,而是从血浆(包括体液包括体液)到组织脏器间有一个到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程。对化合物这种动力逐步分布与逐步达到平衡的过程。对化合物这种动力过程应用多室模型来表达,而其中以二室模型为多。过程应用多室模型来表达,而其中以二室模型为多。二室模型是以二室模型是以“室室”表示血浆表示血浆(或包括体液或包括体液),而以,而以“室室”表

    35、示组织脏器。表示组织脏器。“室室”也可称之为中心室,也可称之为中心室,“室室”也称为周边室。也称为周边室。 苯、对溴磷、苯、对溴磷、2、3、7、84氯氧笏等符合二室模氯氧笏等符合二室模型。型。2022年5月31日58 外来化合物在机体内随时间进程而发生的外来化合物在机体内随时间进程而发生的浓度浓度(量量)的变化,必然有其速率过程的变化,必然有其速率过程 。 有两种:有两种: 1.一级速率过程一级速率过程 表明化合物在机体内随时表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物的浓度成正比。间变化速率过程与化合物的浓度成正比。 2.零级速率过程零级速率过程 表明化合物在机体内随时表明化合物在机体内随时

    36、间变化速率过程与化合物浓度无关。间变化速率过程与化合物浓度无关。2022年5月31日59(一一) 表观分布容积(表观分布容积(Vd ) (二二) 生物半减期(生物半减期(T1/2) (三)消除速度常数三)消除速度常数(K) (四四) 消除率(消除率(CL ) (二) 生物半减期 (三)消除速度常数(K) (四) 消除率 2022年5月31日60 (一一) 表观分布容积表观分布容积 其意义为外来化合物在机体的分布相当其意义为外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。它不是机体于血浆浓度时所占体液的容积。它不是机体的生理真实容积,而是依据化合物在血浆水的生理真实容积,而是依据化合物在血

    37、浆水中的浓度推测而来。单位为中的浓度推测而来。单位为ml/kg或或L/kg。公式为:公式为: (3-1) 式式(3-1)中中D给予机体化合物剂量。给予机体化合物剂量。0CDVd2022年5月31日61 (二二) 生物半减期生物半减期 是表达与衡量一个外来化合物从体内清除是表达与衡量一个外来化合物从体内清除速度的尺度,即毒物在体内含量减少一半所速度的尺度,即毒物在体内含量减少一半所需的时间。单位需的时间。单位min或或h。公式为:公式为: (3-2)KT693. 0212022年5月31日62(三)消除速度常数(三)消除速度常数(K) 消除速度常数消除速度常数K表示单位时间内毒物由表示单位时间内

    38、毒物由体内消除的数量与体内数量的比例常数。体内消除的数量与体内数量的比例常数。 (3-3) K越大,反映消除愈快。越大,反映消除愈快。K的单位是时间的倒数的单位是时间的倒数。 DdtdDK/2022年5月31日63 消除率消除率(CL,clearance rate)是单位时间毒物是单位时间毒物消除量与血浆中毒物浓度之比消除量与血浆中毒物浓度之比 ,也可以是单,也可以是单位时间内从机体清除的表观分布容积。单位为位时间内从机体清除的表观分布容积。单位为L/h或或ml/min。即即 (3-4) (3-4) dKVCKDCdtdDCL/血浆浓度消除速度2022年5月31日64三、一室模型三、一室模型

    39、其消除速度可表示为其消除速度可表示为 K K为消除速率常数;负号表示毒物从体内消失。为消除速率常数;负号表示毒物从体内消失。 浓度时间曲线符合对数线性回归方程:浓度时间曲线符合对数线性回归方程: KCdtdC303. 2lglg0KtCC2022年5月31日65 将各时点采样测出的血浆毒物浓将各时点采样测出的血浆毒物浓度度LgC与与t进行拟合,即可得方程进行拟合,即可得方程 a为为t0时的血浆浓度时的血浆浓度C0, b为该直线的斜率。为该直线的斜率。 再由再由b=K/2.303; 可求出消除速率常数可求出消除速率常数K,并进而并进而求出表观分布容积,即求出表观分布容积,即 D0为静注剂量。为静

    40、注剂量。 进一步算出消除率进一步算出消除率CL和半减期和半减期 btaC lglg00CDVd2022年5月31日66例(例(P49) 磺溴酞(磺溴酞(BPS)静脉推注静脉推注0.01mg/g后,各后,各时点测定结果时点测定结果见表见表31,所作,所作半数散点图如半数散点图如图图35。2022年5月31日672022年5月31日68 时量曲线呈二项指数衰减曲线,初期下时量曲线呈二项指数衰减曲线,初期下降速度较快,反映毒物从中央室向周边室分布,降速度较快,反映毒物从中央室向周边室分布,称为分布相;之后,血浆毒物浓度缓慢下降,称为分布相;之后,血浆毒物浓度缓慢下降,反映毒物从体内的消除排泄过程,称

    41、为消除相。反映毒物从体内的消除排泄过程,称为消除相。 2022年5月31日69 若全部的转运速度均按一级动力学过程进若全部的转运速度均按一级动力学过程进行,则中央室中浓度变化速率方程为:行,则中央室中浓度变化速率方程为: C1,C2分别是中央室和周边室毒物浓度;分别是中央室和周边室毒物浓度;K12和和K21为两室间转运速率常数;为两室间转运速率常数;K10是中心室是中心室的清除速率常数。的清除速率常数。2211101211)(CKCKKdtdC2022年5月31日70 上式经运算后可简化为上式经运算后可简化为 C=Ae-t+Be-t 和和分别为分部相与清除相的速率常数,分别为分部相与清除相的速

    42、率常数,实际上是由实际上是由K12和和K21和和 K10组成的复合常组成的复合常 数,数,与毒物的分布、消除和室间运转有关。与毒物的分布、消除和室间运转有关。B是消是消除相线段外延到除相线段外延到t=0时,在血浆浓度轴上的截时,在血浆浓度轴上的截距,距,A是分布相理论曲线在血浆轴上的截距。是分布相理论曲线在血浆轴上的截距。 剩余法计算二室模型参数剩余法计算二室模型参数 2022年5月31日71 对于方程对于方程C=C=AeAe-t-t+Be+Be-t-t,因为因为,故故当当t t足够大时,足够大时,e e-t-t0,0,故有故有C=BeC=Be- -tt, ,为了区为了区别起见,写成别起见,写

    43、成C C* *= Be= Be- -tt 取对数得取对数得 由此回归方程,可估算出由此回归方程,可估算出B B和和。如果如果C C* *=B/2,=B/2,则则t=Tt=T1/21/2, , 即即303. 2lg*lgtBC693. 021T2022年5月31日72 对于未被拟合(即对于未被拟合(即相数据)数据,可以计相数据)数据,可以计算实测值与相应的算实测值与相应的相(或称消除相)直线外相(或称消除相)直线外推的差值即剩余浓度推的差值即剩余浓度Cr: Cr=C- C*= Ae-t 故又有,故又有, 据此可推算出据此可推算出和和A的估计值。的估计值。303. 2lglgtACr2022年5月

    44、31日73 综上所述,根据综上所述,根据和和A A,B B和和的估计的估计值,应用下列参数计算公式,值,应用下列参数计算公式,可求得可求得V1(中央室表观分布容积)、中央室表观分布容积)、K12、K21和和 K10。 K12=+- K21- K10 BADV1BABAK21BABAK102022年5月31日74例题见例题见P51-53P51-53例:某大鼠体重例:某大鼠体重300 克,静注某外来化合物克,静注某外来化合物6.0mg,即即20mg/kg体重。按照表体重。按照表32(1)栏)栏中所示时间取血,测定血液中该化合物浓度中所示时间取血,测定血液中该化合物浓度如如32(2)栏,试选择适当的

    45、室模型拟合之,)栏,试选择适当的室模型拟合之,并求计算血液中该外来化合物浓度的经验方并求计算血液中该外来化合物浓度的经验方程及常用的模型参数。程及常用的模型参数。 2022年5月31日752022年5月31日762022年5月31日77解:应先将解:应先将Ct数据描在半对数坐标纸上,见数据描在半对数坐标纸上,见图图3-7,可见后,可见后4点明显呈直线趋势分布,故首点明显呈直线趋势分布,故首先作一回归方程,拟合此先作一回归方程,拟合此4点:点: lgC*=0.4893-0.08407t故得故得B=lg-10.4893=3.0852(mg/l) =0.08407/0.4343=0.1936(h-1

    46、)2022年5月31日78 根据此回归方程,外推前根据此回归方程,外推前3点的值如表中(点的值如表中(3)栏,)栏,并从实测浓度值中减去此外推值,剩余浓度并从实测浓度值中减去此外推值,剩余浓度Cr见表中见表中(4)栏,将)栏,将lgCr与时间作直线回归,得回归方程:与时间作直线回归,得回归方程: lgCr=0.9680-4.5240t A=lg-10.9680=9.2907(mg/l) =4.5240/0.4343=10.4167(h-1)故描述此外来化合物在大鼠血液中浓度的方程为:故描述此外来化合物在大鼠血液中浓度的方程为: C=9.2907e-10.4167t + 3.0852e-0.19

    47、36t2022年5月31日79 外来化合物进入机体后,多为不均匀分布,且在血外来化合物进入机体后,多为不均匀分布,且在血浆与组织之间是缓慢分布,达到平衡。所以多属于二室浆与组织之间是缓慢分布,达到平衡。所以多属于二室模型,一室模型较少。模型,一室模型较少。 上述模型是研究毒物经静脉注入机体的动力学公式。上述模型是研究毒物经静脉注入机体的动力学公式。而在非静脉注射给予时,必然会有一个吸收过程,而且而在非静脉注射给予时,必然会有一个吸收过程,而且高峰浓度出现时间较晚。为此上述二室模型公式就相应高峰浓度出现时间较晚。为此上述二室模型公式就相应作修改,考虑吸收因素,公式修改为作修改,考虑吸收因素,公式

    48、修改为 C=Ae-t+Be-t -Ge-kt 计算方法、步骤与静脉注射二室模型相同,仍按剩余计算方法、步骤与静脉注射二室模型相同,仍按剩余法计算。法计算。 2022年5月31日80 毒物的吸收过程会出现两种速率过程,在吸收、毒物的吸收过程会出现两种速率过程,在吸收、转运的初期由于物质的量较少,为一级速率过程,而转运的初期由于物质的量较少,为一级速率过程,而在物质增多情况下出现零级速率过程(即吸收、转运在物质增多情况下出现零级速率过程(即吸收、转运速率恒定,与剂量或浓度无关)。这种有饱和现象的速率恒定,与剂量或浓度无关)。这种有饱和现象的速率过程就称为非线性动力学或受酶活力限制的速率速率过程就称为非线性动力学或受酶活力限制的速率过程。过程。 非线性动力学模型日益受到重视,但计算公式尚非线性动力学模型日益受到重视,但计算公式尚不够完善。不够完善。 2022年5月31日81

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