丁苯酞资料课件.ppt

1、幻灯思路、目的一、恩必普产品基本信息也是核心信息的传递；二、脑卒中后缺血区的病理变化，指出治疗目标-挽救半暗带进而引出恩必普的双重作用机理；三、恩必普双重作用机制：重构微循环、保护线粒体。基础试验证实了恩必普对于缺血性脑卒中有良好的效果，那么恩必普-期临床试验同样得出结论结论：恩必普治疗缺血性脑卒中有效、安全。四、恩必普软胶囊与注射液简明处方资料。重构微循环，保护线粒体重构微循环，保护线粒体 恩必普双重机制篇恩必普双重机制篇恩必普软胶囊的基本信息恩必普是中国脑血管病领域第一个第一个、也是目前唯一一目前唯一一个个拥有自主知识产权自主知识产权的化学类I类新药；荣获了2009年度国内制药类科技成果最

2、高荣誉最高荣誉国家国家科技进步二等奖；科技进步二等奖；2009年，恩必普软胶囊列入国家医保目录国家医保目录、军军队合理医疗药品目录队合理医疗药品目录；2010版中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010将恩必普列为一线一线治疗药物。44恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性及有效 项目编号：2006 BAI01A01-ESCAPE恩必普治疗缺血性脑血管病伴认知功能障恩必普治疗缺血性脑血管病伴认知功能障碍碍 牵头人：崔丽英牵头人：崔丽英 教授教授牵头人：牵头人： 贾建平贾建平 教授教授 项目编号：2006 BAI02B01精彩精彩“十一五十一五”55恩必普在

3、缺血性脑卒中二级预防中的安全性恩必普在缺血性脑卒中二级预防中的安全性 项目编号：2006 BAI01A01-ESCAPE丁苯酞氯化钠注射液丁苯酞氯化钠注射液期临床研究期临床研究 项目编号：2011ZX09304001牵头人：崔丽英牵头人：崔丽英 教授教授 牵头人：王拥军牵头人：王拥军 教授教授 辉煌辉煌“十二五十二五” 恩必普分子量小，且具有高度的脂溶性，易通过血脑屏障 【活性成分】 ：消旋-3-正丁基苯酞 【分 子 量】 ：190.24 【脂 溶 性】 ：高度的脂溶性恩必普软胶囊的基本信息n口服恩必普200mg缺血性脑卒中缺血性脑卒中 约75%不同程度地丧失劳动能力，其中重度致残者约占40%

4、 .人类三大致死病因之一，每年死于脑卒中的患者约150万人.全国每年新发脑卒中约200万人.缺血性脑卒中后缺血区的病缺血性脑卒中后缺血区的病理变化理变化脑梗死中心区()：细胞死亡，不可挽救半暗带()：细胞损伤，可以挽救半暗带CBF低于时，以上都会发展为梗死区半暗带CBF高于时，只有会发展为梗死区缺血半暗带(细胞坏死、凋亡和存活)缺血中心区(细胞坏死)大脑中动脉血栓是治疗缺血性脑卒中的最终目标Curr Vasc Pharmacol 2007;5(4):259-265 如何挽救半暗带 1、 增加缺血区灌注 “脑梗死是缺血所致，恢复或改善缺血组织的灌注成为治疗的核心，应贯彻于全过程，以保持良好的脑灌

5、注压。” 中国脑血管病防治指中国脑血管病防治指南南2006版版 2、减少神经细胞死亡 脑缺血区因ATP生成不足使脑细胞各功能障碍甚至死亡，维持线粒体能量代谢成为挽救脑细胞，恢复神经功能的最佳靶点。 如何挽救半暗带 独特的独特的双重作用机制双重作用机制：双重狙击双重狙击对抗脑卒中对抗脑卒中 机理一：重构微循环,增加缺血区灌注恢复血管管径恢复血管管径增加动脉血流速度增加动脉血流速度保护血管结构的完整保护血管结构的完整增加缺血区毛细增加缺血区毛细血管数量血管数量（一）保护血管结构的完整性Journal of the Neurological Sciences. 2007;260:106-113卒中大

6、鼠脑微血管H&E染色图片（100倍）血管内沉积的实质成份微血栓内皮细胞肿胀破裂，脱入管腔，细胞间连结松散，基膜拧曲裂开血管结构完整，无沉积ABCD在高血压大鼠模型中，随机分为恩必普治疗组、空白对照组，连续治疗7天后进行低温诱导卒中，图中显示的是显微镜下出现卒中大鼠的病变脑组织切片 （二）明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响药学学报 1999，34（3）：172175恩必普恩必普25mg/kg 观察管径观察管径40-70m（三）增加缺血区软脑膜微动脉血流速度p0.001源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响药学学报 1999，34（

7、3）：172175ischemia（四）增加缺血区周围微血管数量#*#P0.05 vs 假手术组*P0.05 vs 模型对照组和Asp组脑组织内脑组织内FITC标记微血管数量标记微血管数量HPF假手术组模型对照组NBP组Asp组RHRSP模型，诱发脑缺血前NBP口服80mg/kg或Asp 40mg/kg，bid连续7天Journal of the Neurological Sciences. 2007;260:106-113试验大鼠静脉注射FITC荧光标记的右旋糖酐，具有有效灌注的微血管可以被荧光标记，病理切片下能观察到的荧光标记区域即为有效灌注微血管 机理二：保护线粒体，减少神经细胞死亡提高

8、线粒体复合酶提高线粒体复合酶活性活性保护线粒体结构的完整保护线粒体结构的完整提高线粒体膜稳定性提高线粒体膜稳定性提高线粒体提高线粒体ATP酶的活性酶的活性线粒体：细胞的能量“加工厂” 细胞内产生ATP的主要场所 细胞80%-90%的ATP由线粒体提供 为细胞各种生物活动提供能量，在维持细胞正常生理功能和活性方面发挥着重要作用线粒体张均田等. 神经药理学2008 人民卫生出版社.线粒体损伤启动神经细胞死亡Clin Neurol Neurosurg 2009;111(6):483-495Biochem Soc Trans 2006;34(Pt 6):1271-1276（一）保护线粒体结构的完整 恩

9、必普减轻OGD后血管内皮细胞线粒体的裂解Brain Res 2009;1290:91-101正常正常对照组对照组低糖低氧低糖低氧对照组对照组低糖低氧低糖低氧NBP组组OGD后3小时，OGD处理同时加入NBP*P0.05 vs 正常对照组# P0. 01 vs 低糖低氧对照组01020304050*#*线粒体裂解细胞比例(%)正常对照组低糖低氧对照组低糖低氧NBP组（二）提高线粒体复合酶的活性中药药理与临床 2007;23(5):73-76.低糖低氧处理6小时，低糖低氧处理同时加入NBP*P0.01 vs 低氧低糖组*（三）提高线粒体ATP酶的活性中国医学科学院学报 2002;24(1):93-

10、97局灶性缺血2小时，再灌注24小时，缺血前10分钟腹腔注射NBPATPase活力(活力单位)Na+-K+-ATPaseCa2+-ATPase#*P0.05, *P0. 01 vs 对照组# P0. 01 vs 假手术组（四）维持线粒体膜的稳定性恩必普减轻线粒体膜电位的降低中药药理与临床 2007;23(5):73-76.低糖低氧处理同时加入NBP 独特的独特的双重作用机制双重作用机制 增加缺血区灌注增加缺血区灌注 有效治疗脑卒中有效治疗脑卒中恩必普期临床试验期临床期临床期临床纳入病例数201例443例2050例入组人群颈内动脉系统急性脑梗死，72h基础治疗复方丹参注射液16ml,1次/日，1

11、4天恩必普治疗方案200mg,4次/日200mg,3次/日疗程20天临床疗效评价总有效率(基本痊愈+显著进步)功能评分神经功能缺失评分生活能力状态分级NIHSS评分Barthel指数中华神经科杂志 2005;38(4):251-254中国脑血管病杂志 2005;2(3):112-115中华神经科杂志 2008;41(11):727-30 恩必普治疗缺血性脑卒中总有效率高达78.2%来源：崔丽英 协和医院 恩必普软胶囊IV期临床试验总结报告组长单位:北京协和医院 参加单位:全国11个地区,94家大型医院 病例收集：2047例统计单位: WHO临床试验数据管理中心（中国）（WHO/TDR Clin

12、ical Data Management Center of China）78.2%73.2%70.3%40.4%恩必普软胶囊简明处方资料【适 应 症】：用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中【剂 型】：软胶囊【规 格】：0.1g/粒【包 装】：聚酯塑料瓶，24粒/瓶【用 法 用 量】：2粒/次，3次/日，空腹口服【不 良 反 应】：本品不良反应较少，主要为转氨酶轻度一过性升高，停药后可恢复正常。偶见恶心、腹部不适等【药物相互作用】：恩必普与抗凝药、抗血小板药、降纤药联合应用安全 【禁 忌】：对本品过敏者、有严重出血倾向者禁用 恩必普注射液简明处方资料【适 应 症】急性缺血性脑卒中患者神经功能缺 损的改善；【性 状】本品为无色的澄明液体；【规 格】100ml:丁苯酞25mg与氯化钠0.9g；【用 法 用 量】静脉滴注，每日2次，每次100ml，每次滴注时间不少于50分钟，两次用药时间间隔不少于6小时，疗程14天。输注本品时仅允许使用PE输液器；【注 意 事 项】有严重出血倾向者慎用；肌酐清除率30ml/min的患者慎用本品；【不 良 反 应】本品不良反应发生率低，主要为谷丙转氨酶轻度升高；【禁 忌】对本品任何成份过敏者。Thank you for your time!做好药做好药, ,为中国为中国