酪氨酸蛋白激酶受体课件.ppt

1、 细胞通讯细胞通讯（cell communication）：指一个细胞指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反应的过程。反应的过程。 细胞通讯细胞通讯主要有三种主要有三种方式方式： 细胞间隙连接细胞间隙连接 膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯 化学通讯化学通讯细胞间隙连接细胞间隙连接膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯非直接接触型非直接接触型化学通讯化学通讯直接接触型直接接触型 释放出化学物质（信释放出化学物质（信号分子），信号分子通过号分子），信号分子通过血液、体液的帮助到达相血液、体液的帮助到达相应的靶细胞，传递各种各应的靶细胞，传

2、递各种各样的信息。样的信息。 旁分泌旁分泌 突触连接突触连接 内分泌内分泌 自分泌自分泌 基本概念基本概念 细胞信号转导细胞信号转导 指细胞通过胞膜或胞内受体，接受胞外信息刺激，通指细胞通过胞膜或胞内受体，接受胞外信息刺激，通过细胞内复杂的级联信号转导，进而影响细胞内蛋白质过细胞内复杂的级联信号转导，进而影响细胞内蛋白质的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。的活性或基因表达，使细胞发生相应生物学效应的过程。 细胞信号转导系统细胞信号转导系统 由细胞信号、能接受信号的受体或其他类似成分（如由细胞信号、能接受信号的受体或其他类似成分（如离子通道和细胞粘附分子、细胞内的信号转导通路以及离

3、子通道和细胞粘附分子、细胞内的信号转导通路以及细胞内效应器组成。细胞内效应器组成。上游成分（受体识别）：上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分受体或能接受信号的其他成分中游成分（信号传递）：中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路细胞内信号转导通路下游成分（细胞内效应）下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器通路作用的终端效应器细胞信号转导过程的组成细胞信号转导过程的组成 上游成分上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分 中游成分中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路（信号传递）：细胞内信号转导通路 下游成分下游成分（细胞内效应）

4、：通路作用的终端效应器（细胞内效应）：通路作用的终端效应器7细胞间的通讯与信号转导的作用：细胞间的通讯与信号转导的作用：调节细胞周期，使调节细胞周期，使DNADNA复制相关的基因表达，细胞进入复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；分裂和增殖阶段；控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；分化为有特定功能的成熟细胞；调节代谢调节代谢, ,通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；物质和能量代谢；实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释实现细胞功能，如肌

5、肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；放；影响细胞的存活。影响细胞的存活。 异常异常与肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病与肿瘤、心血管病、糖尿病、某些神经精神性疾病以及多种遗传病密切相关以及多种遗传病密切相关 细细胞信胞信号种类号种类： 1. 1. 物物理信理信号号 射线、紫外线、光、热、电流、机械信号射线、紫外线、光、热、电流、机械信号 2. 2. 化化学信学信号（号（配体配体） （1 1）可溶性化学分子：）可溶性化学分子：内内分泌激分泌激素、神经递质、生素、神经递质、生长因子、化学介质、细胞代谢产物、药物、毒物长因子、化学介质、细胞代谢产物、药物、毒物 （2 2）气味分子气味分子 （3

6、 3）细胞外基质成分和与质膜结合的分子细胞外基质成分和与质膜结合的分子（如细胞（如细胞 粘附分子）粘附分子）受受体体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白 核核受体受体 膜膜受体受体（一）细胞信号的种类（一）细胞信号的种类1.1. 按信号的性质分按信号的性质分（1 1）化学信号）化学信号：通过受体起作用，又称配体通过受体起作用，又称配体A A 可溶性体液因子（激素、神经递质和神经肽、细胞可溶性体液因子（激素、神经递质和神经肽、细胞生长因子、生长因子、 细胞因子、细胞代谢产物、药物和毒物）细胞因子、细胞代谢产物、药物和毒物） B B 气体分子气体分子C C 细胞

7、外基质成分和质膜结合的部分（如细胞粘附因细胞外基质成分和质膜结合的部分（如细胞粘附因子）子）作用方式包括内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等作用方式包括内分泌、旁分泌、自分泌及内在分泌等细胞信号转导的过程细胞信号转导的过程受体：受体：能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白能接受化学信号的细胞膜或细胞内蛋白 膜受体（绝大多数）、核受体、浆受体膜受体（绝大多数）、核受体、浆受体（一）细胞信号的种类（一）细胞信号的种类1.1. 按信号的性质分按信号的性质分（2 2）物理信号）物理信号：各种射线、光信号、电信号、机械信号各种射线、光信号、电信号、机械信号可激活细胞内的信号通路可激活细胞内的信号通路如：视网膜

8、细胞中的光受体，可以感受光信号并引起如：视网膜细胞中的光受体，可以感受光信号并引起相应的细胞信号系统激活。相应的细胞信号系统激活。11细胞信号转导的过程细胞信号转导的过程（一）细胞信号的种类（一）细胞信号的种类2.2.按信号引起的细胞生物效应分按信号引起的细胞生物效应分（1 1）调节细胞增殖的信号）调节细胞增殖的信号（2 2）促进细胞分化的信号）促进细胞分化的信号（3 3）促进细胞凋亡的信号）促进细胞凋亡的信号（4 4）调节细胞代谢、功能的信号）调节细胞代谢、功能的信号（5 5）诱发细胞应激反应的信号）诱发细胞应激反应的信号细胞信号转导的过程细胞信号转导的过程细胞信号转导的过程细胞信号转导的过

9、程（二）信号的接受和转导（二）信号的接受和转导 （一）信号的接受与转导：（一）信号的接受与转导： 1 1、受体：、受体： 细胞表面或细胞内的一种大分子物质（通常是蛋白质），细胞表面或细胞内的一种大分子物质（通常是蛋白质），能特异性与配体结合并导致细胞的生物反应。能特异性与配体结合并导致细胞的生物反应。 分为膜受体、浆受体和核受体三类分为膜受体、浆受体和核受体三类膜受体（占大多数）膜受体（占大多数） G G蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、细胞因子受体超蛋白偶联受体、酪氨酸蛋白激酶受体、细胞因子受体超家族、丝家族、丝/ /苏氨酸蛋白激酶受体、死亡受体家族、离子通苏氨酸蛋白激酶受体、死亡受体家族、

10、离子通道型受体以及粘附分子等。道型受体以及粘附分子等。G蛋白偶联受体蛋白偶联受体酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构细胞信号转导过程是由细胞内一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现。象、活性或功能变化来实现。控制信号转导蛋白活性的方式：控制信号转导蛋白活性的方式：1.1.通过配体调节通过配体调节细胞外信号（配体）与受体结合后，可直接激活受体细胞外信号（配体）与受体结合后，可直接激活受体核受体具有转录活性，使受体酪氨酸激酶的酶激活，核受体具有转录活性，使受体酪氨酸激酶的酶激活，使受体型离子通道开放使受体型离子通道开放IPIP3 3可激活平滑肌和心肌

11、内质网可激活平滑肌和心肌内质网/ /肌浆网上肌浆网上CaCa2+2+通道的通道的IPIP3 3受体，使受体，使CaCa2+2+通道开放通道开放cAMPcAMP和和DAGDAG能分别激活蛋白激酶能分别激活蛋白激酶A A和蛋白激酶和蛋白激酶C C信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式。信号转导蛋白通常具有活性和非活性两种形式。2 2、膜受体介导的信号转导通路举例、膜受体介导的信号转导通路举例以以GPCRGPCR介导的信号转导通路为例介导的信号转导通路为例其其配体配体包括多种激素（包括多种激素（如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状如去甲肾上腺素、抗利尿激素、促甲状腺激素释放素等腺激素释放素等）、神经

12、递质、趋化因子以及光、气味等。）、神经递质、趋化因子以及光、气味等。功能：功能：调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并调控细胞生长、分化、代谢和组织器官的功能，并可介导多种药物（可介导多种药物（肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱肾上腺素受体阻断剂、组胺拮抗剂、抗胆碱能药物、阿片制剂等能药物、阿片制剂等）的作用。）的作用。(1)G(1)G蛋白耦联受体蛋白耦联受体七次跨膜受体七次跨膜受体Gs Gs 激活激活ACACGi Gi 抑制抑制ACACGq Gq 激活激活PLCPLCG12 G12 激活小激活小G G蛋白蛋白 激素（第一信使）激素（第一信使）G G蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（

13、第二信使）（第二信使）依赖于依赖于cAMPcAMP的蛋白激酶的蛋白激酶蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化效应效应L L型型CaCa2+2+通道磷酸化通道磷酸化促进心肌钙转运促进心肌钙转运心肌收缩性增强心肌收缩性增强磷酸化酶激酶磷酸化磷酸化酶激酶磷酸化增加肝脏糖原分解增加肝脏糖原分解cAMPcAMP反应元件结合蛋白反应元件结合蛋白（CREBCREB）磷酸化）磷酸化激活靶基因转录激活靶基因转录1)1)通过通过Gs,Gs,激活激活腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶(AC),(AC),引引发发cAMP-cAMP-PKAPKA途径途径核内核内2)2)通过通过GiGi，抑制抑制ACAC活活性，导致性，导致cAMPcAMP水平

14、水平降低，导降低，导致与致与GsGs相相反的效应反的效应3)3)通过通过GqGq蛋白，激活磷脂酶蛋白，激活磷脂酶CC，产生双信使，产生双信使DAGDAG和和IPIP3 3DAGDAG激活蛋白激酶激活蛋白激酶C C（PKCPKC）6)6)离子通道途径离子通道途径直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能直接或间接调节离子通道的活性，调节神经和心血管组织的功能5)PI-3K-PKB5)PI-3K-PKB通路通路调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动调节胰岛素介导的糖代谢、促进细胞存活、抗凋亡、细胞变形运动4)G4)G蛋白蛋白- -其他磷脂酶途径其他磷脂酶途径磷脂酶

15、磷脂酶A A2 2：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和：产生花生四烯酸、前列腺素、白三烯酸和TXATXA2 2磷脂酶磷脂酶D D：产生磷脂酸和胆碱：产生磷脂酸和胆碱（2 2）酪氨酸蛋白激型受体）酪氨酸蛋白激型受体（3 3）与）与PTNPTN连接的受体连接的受体（4 4）丝）丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体（5 5）肿瘤坏死因子（）肿瘤坏死因子（TNFTNF）受体家族）受体家族（6 6）离子通道型受体）离子通道型受体 包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。 存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发生构象变存在于细胞浆和核内。当其与

16、配体结合后发生构象变化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。免疫与炎症反应。 2 2、膜受体介导的信号转导通路、膜受体介导的信号转导通路3 3、核受体介导的信号转导通道、核受体介导的信号转导通道（二）信号对靶蛋白的调节（二）信号对靶蛋白的调节 1.1.信号调节：信号调节：（1 1）配体与信号蛋白结合改变信号蛋白活性）配体与信号蛋白结合改变信号蛋白活性（2 2）配体通过激活受体型蛋白激酶控制信号转导）配体通过激活受体型蛋白激酶控制

17、信号转导2.2.受体的调节：受体的调节：（1 1）受体数量的调节：上调和下调）受体数量的调节：上调和下调（2 2）受体亲和力的调节：）受体亲和力的调节： I I、磷酸化和非磷酸化是最重要方式、磷酸化和非磷酸化是最重要方式 II II、增敏与减敏、增敏与减敏3.3.受体后调节受体后调节（1 1）通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性）通过可逆磷酸化快速调节靶蛋白的活性（2 2）通过调控基因产生较为缓慢的生物效应）通过调控基因产生较为缓慢的生物效应丝裂原激活的蛋白激丝裂原激活的蛋白激酶家族（酶家族（MAPKMAPK）的激）的激活机制都通过磷酸化活机制都通过磷酸化的三级酶促级联反应的三级酶促级联反应1.

18、1.通过可逆磷酸化快通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白活性速调节效应蛋白活性2.2.通过调控基因表达通过调控基因表达产生缓慢生物效应产生缓慢生物效应二、信号转导异常的发生环节二、信号转导异常的发生环节 无论是无论是配体配体、受体受体或或受体后信号转导通路受体后信号转导通路的的任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，任何一个环节出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功能失常，并导致疾病。致疾病。 以尿崩症为例以尿崩症为例 ADHVADHV2 2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当当

19、ADHADH与受体结合时与受体结合时 激活激活Gs ACGs AC活性活性 PKA PKA 使微丝微管磷酸化使微丝微管磷酸化 促进位于胞浆内的水促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜 管腔内水进管腔内水进入细胞入细胞 肾小管腔内的尿液浓缩肾小管腔内的尿液浓缩 按逆流倍增机按逆流倍增机制制 尿量减少尿量减少 ADHADH分泌减少分泌减少 中枢性尿崩症中枢性尿崩症 ADH-VADH-V2 2受体变异受体变异 肾小管上皮细胞水通道蛋白（肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQPAQP2 2）异常）异常集合管上皮细胞对集合管上皮细胞对ADHADH的反应性降低的反应

20、性降低家族性尿崩症家族性尿崩症不同受体介导的信号转导通路存在不同受体介导的信号转导通路存在交互通话交互通话， 并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病并非所有的信号转导蛋白异常都能导致疾病尿崩症的发生至少可由尿崩症的发生至少可由ADHADH作用的三个环节异常导致：作用的三个环节异常导致：一、信号转导异常的原因一、信号转导异常的原因（一）细胞外信号发放异常（一）细胞外信号发放异常配体过少配体过少 胰岛素不足胰岛素不足糖尿病糖尿病 生长激素不足生长激素不足侏儒症侏儒症配体过多配体过多 甲状腺激素过多甲状腺激素过多甲亢甲亢 兴奋性神经递质过多兴奋性神经递质过多神经兴奋性毒性作用神经兴奋性毒性作用病理性

21、或损伤性刺激病理性或损伤性刺激受体数量减少受体数量减少受体亲和力降低受体亲和力降低受体阻断型抗体的作用受体阻断型抗体的作用受体功能所需的协同或辅助因子缺陷受体功能所需的协同或辅助因子缺陷受体功能缺陷受体功能缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷特定信号转导过程减弱或中断特定信号转导过程减弱或中断激素抵抗征激素抵抗征（二）受体异常（二）受体异常1 1、遗传性受体病、遗传性受体病（1 1）受体缺陷导致的疾病）受体缺陷导致的疾病雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征原因和机制：原因和机制：ARAR减少和失活性突变减少和失活性突变AISAIS可分为：可分为：男性假两性畸

22、形男性假两性畸形性分化发育障碍（睾丸女性化性分化发育障碍（睾丸女性化综合征，尿道下裂，阴茎短小）综合征，尿道下裂，阴茎短小）特发性无精症和少精症特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩延髓脊髓性肌萎缩运动神经元变性疾病，表现为运动神经元变性疾病，表现为进行性的延髓和脊髓性的肌无进行性的延髓和脊髓性的肌无力及肌萎缩力及肌萎缩（2 2）受体转导过度激活导致的疾病）受体转导过度激活导致的疾病 某些信号转导蛋白过度表达某些信号转导蛋白过度表达 某些信号转导蛋白组成型激活突变某些信号转导蛋白组成型激活突变 刺激型抗受体抗体刺激型抗受体抗体信号转导通信号转导通路过度激活路过度激活如肢端肥大症和巨人症如肢端肥大

23、症和巨人症生长激素（生长激素（GHGH）是腺垂体分泌）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机的多肽激素，其功能是促进机体的生长。体的生长。垂体腺瘤垂体腺瘤GsGs基因突变基因突变GTPGTP酶活性酶活性GsGs持续激活持续激活v肢端肥大（成人）肢端肥大（成人）v身材高大（儿童）身材高大（儿童）分泌生长激素（分泌生长激素（GHGH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有3040%3040%是由于是由于所致，其特征是所致，其特征是GsGs的精氨酸的精氨酸201201被半胱氨被半胱氨酸或组氨酸取代酸或组氨酸取代; ;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227227被精氨酸或亮氨酸取代，这些被精氨酸或亮氨酸取代，

24、这些突变抑制了突变抑制了GTPGTP酶活性，使酶活性，使，cAMPcAMP含量增含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。2 2、自身免疫性受体病、自身免疫性受体病受体抗体产生的原因和机制受体抗体产生的原因和机制自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起自身免疫性疾病：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。的疾病。抗受体抗体的类型：抗受体抗体的类型：刺激型抗体刺激型抗体可模拟信号分子或配体的作用，激活特可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。定的信号转导通路，使靶细胞功能亢进。 如如GravesGraves病（毒性甲状腺肿）病（

25、毒性甲状腺肿）该抗体与受体结合后，可阻断受体与配该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，体的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导致靶细胞功能低下。导致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。如桥本病、重症肌无力。3 3、继发性受体异常、继发性受体异常受体数量的调节受体数量的调节（配体浓度发生明显而持续性变化）（配体浓度发生明显而持续性变化） 向下调节：向下调节：受体数量减少受体数量减少 向上调节：向上调节：受体数量增多受体数量增多 机制：机制： 受体合成速度和受体合成速度和/ /或分解速度变化或分解速度变化 膜受体介导的内吞与受体的再循环膜受

26、体介导的内吞与受体的再循环 受体的位移或活性部位的暴露受体的位移或活性部位的暴露 当体内某种激素当体内某种激素/ /配体剧烈变化时，受体的改变可缓配体剧烈变化时，受体的改变可缓冲激素冲激素/ /配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和配体的变动，以减少有可能导致的代谢紊乱和对细胞的损害。对细胞的损害。 但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，但过度或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应可导致疾病的发生或促进疾病的发展；亦可造成长期应用某一药物时出现药效减退。用某一药物时出现药效减退。 脱敏：脱敏：受体接触激素受体接触激素/ /配体一定时间

27、后其功能减退，配体一定时间后其功能减退， 对特定配体的反应性减弱。对特定配体的反应性减弱。 高敏：高敏：受体接触激素受体接触激素/ /配体一定时间后其功能增强，配体一定时间后其功能增强， 对特定配体的反应性增强。对特定配体的反应性增强。 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化的催化GsGs亚基上的精氨酸亚基上的精氨酸201201核糖化，使核糖化，使GTPGTP酶活性丧酶活性丧失失，不能将不能将GTPGTP水解成水解成GDPGDP，从而使，从而使GsGs处于不可逆激活处于不可逆激活状态状态, ,不断刺激不断刺激ACAC生成生成cAMP,

28、cAMP,胞浆中的胞浆中的cAMPcAMP含量可增加至含量可增加至正常的正常的100100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻，引起严重腹泻和脱水。和脱水。（三）受体后信号转导异常（三）受体后信号转导异常三、与信号转导异常有关的疾病举例三、与信号转导异常有关的疾病举例（一）肿瘤（一）肿瘤早期：早期：细胞呈现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。细胞呈现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变调控细胞生长、分化和凋亡

29、信号转导异常调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常晚期：晚期：肿瘤细胞获得转移性肿瘤细胞获得转移性 控制细胞粘附和运动性的基因发生变化控制细胞粘附和运动性的基因发生变化肿瘤过度增殖的信号转导肿瘤过度增殖的信号转导1 1、促细胞增殖的信号转导过强、促细胞增殖的信号转导过强2 2、抑制细胞增殖的信号转导过弱、抑制细胞增殖的信号转导过弱 （一）肿瘤（一）肿瘤1.1.促细胞增殖的信号转导过强促细胞增殖的信号转导过强（1 1）生长因子产生增多（自分泌机制）生长因子产生增多（自分泌机制）多种肿瘤组织能分泌生长因子（转化生长因子多种肿瘤组织能分泌生长因子（转化生长因子, ,血小板衍生性生长血小板衍生性生长因子

30、，成纤维细胞生长因子等），且细胞上具有相关受体。因子，成纤维细胞生长因子等），且细胞上具有相关受体。（2 2）受体的改变受体的改变某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多（表达量与生长速度相关）（表达量与生长速度相关） 如如酪氨酸蛋白激酶受体酪氨酸蛋白激酶受体, ,表皮、神经及血管生长因子受体等表皮、神经及血管生长因子受体等突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有如多种肿瘤组织中证实有RTKRTK及及EGFREGFR的组成型激活突变的组成型激活突变细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变如小如小G

31、G蛋白蛋白RasRas的基因突变的基因突变 使使RasRas自身自身GTPGTP酶活性下降酶活性下降 造成造成Ras-Raf-MEK-ERKRas-Raf-MEK-ERK通路的过度激活通路的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。的发生。生长抑制因子受体减少、丧失生长抑制因子受体减少、丧失受体后信号转导通路异常受体后信号转导通路异常细胞的生长负调控机制减弱或丧失细胞的生长负调控机制减弱或丧失2.2.抑制细胞增殖的信号转导过弱抑制细胞增殖的信号转导过弱Smad2 SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4 Smad2Fast2-

32、P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜细胞膜胞浆胞浆核膜核膜GSBetalycnEndoglin（TGF-）2TGF-途径途径（）具有抑制增殖及激活凋亡的作用具有抑制增殖及激活凋亡的作用细胞周期素依赖性激酶（细胞周期素依赖性激酶（CDK4CDK4）,CDK,CDK抑制因子抑制因子, ,细胞阻于细胞阻于G G1 1期期（二）高血压心肌肥厚（二）高血压心肌肥厚说明信号转导在疾病发展中的作用说明信号转导在疾病发展中的作用高血压血管的改变：高血压血管的改变：血管收缩血管收缩血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞肥大血管平滑肌细胞肥大结缔组织含量增加结缔组织含量增加血管阻力增加血管阻力

33、增加左心负荷增加左心负荷增加细胞外基质成细胞外基质成分变化分变化心肌细胞肥大心肌细胞肥大血管结构改变血管结构改变心心 肌肌 重重 塑塑 （二）高血压心肌肥厚机制（二）高血压心肌肥厚机制 牵拉刺激牵拉刺激 直接导致信号转导、基因表达改变直接导致信号转导、基因表达改变 促进分泌血管活性物质、生长因子、细胞因子促进分泌血管活性物质、生长因子、细胞因子 激素信号激素信号 CACA、AngAng、ET-1 GPCR ET-1 GPCR 细胞增殖细胞增殖局部体液因子局部体液因子 TGF-TGF-，FGFFGF2.2.激活的信号转导通路激活的信号转导通路1.1.促心肌肥厚的信号：促心肌肥厚的信号：细胞膜细胞

34、膜NaNa+ +/H/H+ +交交换蛋白磷酸化换蛋白磷酸化H+H+外流增加、外流增加、Na+Na+内流增加内流增加心肌细胞被拉长、心肌细胞被拉长、膜变形膜变形Na+Na+内流内流PI-3KPI-3KJAK-STATJAK-STAT激活激活PLC-PKCPLC-PKC通路通路自发性高血压大鼠、牵拉心肌细胞自发性高血压大鼠、牵拉心肌细胞刺激细胞增殖刺激细胞增殖改变基因表达模式改变基因表达模式, ,呈现胚胎期特点呈现胚胎期特点 - -肌球蛋白基因表达增加肌球蛋白基因表达增加8 8倍倍(2)(2)激活激活MAPKMAPK家族信号通路家族信号通路(3)(3)细胞内钠、钙增加细胞内钠、钙增加RNARNA、

35、蛋白质合成增加、蛋白质合成增加刺激性抗体刺激性抗体v刺激性抗体模拟刺激性抗体模拟TSH TSH 的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性 男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼桥本病桥本病 ( (Hashimotos thyroditis) )v 阻断性抗体与阻断性抗体与TSHTSH受体结合受体结合v 减弱或消除了减弱或消除了TSHTSH的作用的作用v 抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v 甲状腺功能减退、黏液性水肿甲状腺功能减退、黏液性水肿 因存在抗因存在抗n-Achn-Ach受体的抗受体的抗体而引起的自身免疫性疾病。体而引起的自身免疫性疾病。重症肌无力重症肌无力AchAch运动神经末梢运动神经末梢 NaNa+ +内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩AchAch受体受体抗抗 n-Achn-Ach受体抗体受体抗体受累横纹肌稍行活动后即受累横纹肌稍行活动后即疲乏无力，休息后恢复。疲乏无力，休息后恢复。